Hiperplasia benigna da próstata

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1 1 de 15 24/05/ :58 Hiperplasia benigna da próstata Benign prostatic hyperplasia Alexandre Crippa Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Marcos Francisco Dall Oglio Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Alberto Azoubel Antunes Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Miguel Srougi Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Correspondência: Dr. Alexandre Crippa Santanna Rua Rosa e Silva, apto. 31 CEP São Paulo - SP Recebido para publicação em 10/2009. Aceito em 10/2009. Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados. Indexado na Lilacs Virtual sob nº LLXP: S Unitermos: hiperplasia prostática benigna, adenocarcinoma de próstata, doenças prostáticas Unterms: benign prostatic hyperplasia, prostate adenocarcinoma, prostatic diseases. Sumário A hiperplasia benigna da próstata (HPB) e o adenocarcinoma da próstata (CaP) possuem elevada prevalência em homens acima dos 50 anos. As duas patologias possuem forte caráter hereditário, sendo que na HPB a intensidade dos sinais clínicos determina, na maioria das vezes, a necessidade e o tipo de tratamento a ser instituído. Já no CaP a detecção precoce é fundamental para a cura do paciente e a doença localizada, normalmente, não produza sintomas. Há várias opções de tratamento para ambas as patologias, dependendo do quadro clínico do paciente, a simples observação vigilante, o tratamento medicamentoso e os procedimentos cirúrgicos. O prognóstico da doença depende da fase em que é detectada, sendo necessária orientação para realização de exames periódicos. Sumary The benign prostatic hyperplasia (BHP) and the prostate adenocarcinoma (CaP) present high prevalence in men the age above of 50 years. The both diseases present strong hereditary influence, being that, in the BHP the intensity of the clinical signals determine, most of the time, the necessity and the type of treatment should be choosen. In the CaP the early diagnosis is fundamental for cure of the patient. The localized prostatic adenocarcinoma, normally, does not present symptoms. It has some options of treatment for both the diseases, depending on the clinical presentation, the simple observation, the drug therapy and surgery. The prognostic depends on the phase where the diseases are detected, being necessary orientation for accomplishment of periodic examinations. Numeração de páginas na revista impressa: 5 à 13 Resumo

2 2 de 15 24/05/ :58 A hiperplasia benigna da próstata (HPB) e o adenocarcinoma da próstata (CaP) possuem elevada prevalência em homens acima dos 50 anos. As duas patologias possuem forte caráter hereditário, sendo que na HPB a intensidade dos sinais clínicos determina, na maioria das vezes, a necessidade e o tipo de tratamento a ser instituído. Já no CaP a detecção precoce é fundamental para a cura do paciente e a doença localizada, normalmente, não produza sintomas. Há várias opções de tratamento para ambas as patologias, dependendo do quadro clínico do paciente, a simples observação vigilante, o tratamento medicamentoso e os procedimentos cirúrgicos. O prognóstico da doença depende da fase em que é detectada, sendo necessária orientação para realização de exames periódicos. Introdução A hiperplasia benigna da próstata (HBP) é uma das patologias mais frequentes do homem maduro e pode causar sintomas urinários que comprometem severamente a qualidade de vida desses indivíduos. A prevalência de hiperplasia prostática histológica se situa em torno de 10% na década dos 30 anos e se aproxima de 90% nos indivíduos com mais de 90 anos de idade. Em função desse quadro, entre 5% e 20% dos homens acabam sofrendo intervenções cirúrgicas para aliviar as manifestações clínicas da doença(1). Epidemiologia O aumento da idade e a presença dos testículos representam as determinantes mais importantes para o desenvolvimento da HBP. Ademais, outros fatores, como raça, obesidade, tipo de atividade profissional e ritmo de atividade sexual, têm sido implicados com o processo, mas, de acordo com os dados mais recentes, não se correlacionam claramente com o desenvolvimento da HBP. Por outro lado, o papel da hereditariedade parece ser real e filhos de indivíduos com hiperplasia da próstata têm de três a quatro vezes mais chances de serem submetidos à cirurgia prostática por crescimento benigno local. Finalmente, atividades físicas regulares e ingestão moderada de álcool parecem atenuar as manifestações clínicas indesejáveis da HBP(2). A história natural dos quadros de HBP é bem conhecida e apresenta algumas implicações práticas relevantes. Os pacientes atingidos pelo processo apresentam sintomas urinários flutuantes, com períodos de exacerbação do quadro e períodos espontâneos de acalmia. Esse comportamento faz com que algumas medidas terapêuticas usadas em pacientes com HBP produzam uma falsa impressão de eficiência, por se acompanharem de melhora das manifestações que ocorrem pela história natural oscilante da doença(3). Etiopatogenia Sob o ponto de vista anatômico, o processo de hiperplasia se inicia por volta dos 30 anos, quando a próstata tem cerca de 15 g. A partir desse momento até os 70 anos a glândula pode até dobrar de peso a cada dez anos. Depois dos 70 anos, o processo de crescimento tende a cessar ou se fazer mais lentamente, o que não impede o paciente de continuar com distúrbios urinários devido ao aparecimento de instabilidade vesical(4). O desenvolvimento da HBP resulta, provavelmente, de vários mecanismos interativos, entre os quais se destacam a di-hidrotestosterona (DHT) e alguns fatores de crescimento, como o epidermal growth factor o fibroblast growth factor e o transforming growth factor(5). Fisiopatologia O processo de HBP se instala na chamada zona transicional da próstata, situada em torno da uretra. Nesse local surge uma proliferação de nódulos formada por tecido glandular ou por estroma fibromuscular, que variam em quantidade relativa e constituem os dois padrões histológicos dos quadros de HBP. O processo de hiperplasia prostática condiciona o aparecimento de sintomas miccionais que, na verdade, resultam de três mecanismos fisiopatológicos distintos: 1) obstrução uretral propriamente dita 2) reação do detrusor à obstrução 3) estímulos neuronais anormais gerados pela próstata. O processo de obstrução uretral decorre do efeito mecânico causado pelo crescimento prostático e de um efeito funcional, relacionado com a contração das fibras musculares existentes no colo vesical, cápsula e estroma prostático(4). Essas fibras, ricas em receptores a-adrenérgicos, tendem a se contrair por estimulação simpática, ocluindo a luz uretral. Esse mecanismo explica os quadros de prostatismo em

3 3 de 15 24/05/ :58 pacientes com glândulas sem crescimento exagerado(3). O detrusor, por sua vez, sofre um processo de hipertrofia que preserva o fluxo urinário nas fases iniciais da obstrução, mas reduz a complacência e a capacidade vesical, levando ao aparecimento de urgência, polaciúria e redução do volume miccional. Nessa mesma fase, surgem alterações em receptores nervosos da mucosa vesical, que condicionam o aparecimento de instabilidade vesical e agravam os sintomas de prostatismo (6). Manifestações clínicas Os pacientes com HBP apresentam manifestações referidas como prostatismo, que podem ser divididas em obstrutivas (esforço miccional, hesitância, jato fraco e interrompido, esvaziamento incompleto da bexiga) e irritativas (urgência, polaciúria, nictúria, capacidade vesical reduzida, incontinência de urgência). Essa classificação (Tabela 1) tem várias implicações práticas. Em primeiro lugar, as intervenções cirúrgicas tendem a se acompanhar de melhores resultados quando predominam as manifestações obstrutivas. Em segundo lugar, quando o quadro irritativo é muito exuberante, deve-se estar atento para a presença de outras doenças causando as manifestações. Incluem-se aqui a bexiga instável do idoso ou relacionada com disfunções neurológicas, infecções locais, litíase vesical e neoplasias de bexiga. Finalmente, quando existem sintomas obstrutivos e próstata sem aumento significativo, deve-se cogitar da presença de flacidez vesical neurogênica, como ocorre em alguns pacientes com diabetes mellitus ou de estreitamento uretral. As manifestações clínicas de HBP são oscilantes, notando-se que 30% a 70% dos pacientes referem melhora do desconforto quando reavaliados entre três e sete anos e, nesses casos, os períodos de acalmia podem durar meses ou anos(7). Outro aspecto clínico importante é que a intensidade e o grau de desconforto gerado pelos sintomas não são proporcionais ao volume da próstata ou à magnitude de nível de rebaixamento do fluxo urinário. Isso se deve ao fato de que as manifestações resultam não apenas do fator mecânico (aumento da glândula), mas também de alterações do tônus da próstata e de distorções funcionais da bexiga(8).

4 4 de 15 24/05/ :58 Figura 1 - Diretrizes modificadas da AUA (American Urological Association Practice Guidelines Committee ). Diagnóstico Os pacientes com manifestações clínicas da HBP devem ser submetidos a um estudo mínimo que inclui toque digital da próstata, exame neurológico perineal, análise do sedimento urinário e avaliação da função renal por meio de dosagens da creatinina sérica. Medidas do resíduo urinário vesical pós-miccional permitem avaliar a magnitude de falência do músculo detrusor e passam a ter significado quando superam 150 ml. Os níveis de PSA sérico se elevam discretamente nos pacientes com HBP e o exame serve para explorar a presença concomitante de câncer da próstata. Níveis de PSA superiores a 1/15 do peso ou do volume da próstata, calculados pelo estudo de ultrassom, e elevações dos valores séricos maiores do que 25% ao ano podem indicar a presença de neoplasia maligna local. O exame de ultrassom abdominal permite avaliar as dimensões da próstata e a presença de anormalidades do trato urinário superior e bexiga, devendo-se ter em mente que esse exame costuma superestimar em até 30% o volume prostático real. O ultrassom transretal define com maior precisão o tamanho da próstata, mas o seu caráter invasivo limita sua utilização rotineira. Medidas do fluxo urinário, por meio de fluxômetros, servem para caracterizar grosseiramente o grau de obstrução uretral, devendo-se ressaltar que um fluxo baixo nem sempre se relaciona com crescimento prostático, podendo resultar de hipotonia do detrusor ou de outros processos obstrutivos, como estreitamentos uretrais. Sob o ponto de vista prático, fluxo urinário máximo maior do que 15 ml/s é considerado normal e fluxo inferior a 10 ml/s sugere a existência de processo obstrutivo uretral.

5 5 de 15 24/05/ :58 Tratamento O tratamento da HBP é feito com o objetivo de aliviar as manifestações clínicas e corrigir as complicações relacionadas com o crescimento prostático. De modo a orientar os especialistas e levando em conta as relações de custo e benefício, a Associação Americana de Urologia apresentou, em 2003, diretrizes que se aplicam ao estudo e tratamento dos pacientes com HBP (Figura 1). De acordo com essa publicação, os pacientes devem ser inicialmente avaliados com história, exame físico, toque prostático, análises de urina e medida do PSA sérico. De forma opcional, pode-se recorrer ao estudo de ultrassom abdominal para explorar a presença de complicações da HBP, embora a presença delas (hidronefrose, infecção urinária ou litíase) é quase sempre sugerida pelos testes obrigatórios. Nos pacientes com obstrução prostática não bem delineada e cujas manifestações urinárias podem estar associadas a outras doenças, pode-se também recorrer, opcionalmente, a medidas de fluxo urinário, à avaliação do resíduo urinário pós-miccional e ao estudo urodinâmico. Vale lembrar que alterações vesicais ou oclusão da uretra prostática pelo aumento da glândula, visualizados no exame de cistoscopia, não têm maior significado no sentido de caracterizar a magnitude clínica dos quadros de HBP e, por isso, não devem ser levados em conta na indicação de tratamento da doença(9). Sob o ponto de vista prático, pacientes com quadros de prostatismo incipiente devem ser apenas acompanhados periodicamente, os casos com sintomas e desconforto moderados devem receber terapêutica medicamentosa e os pacientes com manifestações clínicas exuberantes devem ser tratados cirurgicamente. Ademais, as intervenções cirúrgicas devem ser realizadas mandatoriamente nos casos de HBP associados à retenção urinária rebelde, hidronefrose e uremia, infecção urinária recorrente, hematúria macroscópica refratária, incontinência urinária paradoxal e litíase vesical (Quadro 1). Constituem indicações inconsistentes para se indicar qualquer forma de tratamento a presença de aumento prostático sem sintomatologia clínica significativa, o achado de resíduo urinário vesical pós-miccional menor do que 200 ml no exame de ultrassonografia (que pode ser um artefato causado pela grande ingestão líquida no momento do exame) e a existência de fluxo urinário rebaixado, mas que não incomoda o paciente. Tratamento farmacológico A finasterida e a dutasterida constituem os agentes antiandrogênicos mais utilizados em HBP, produzindo uma diminuição de 15% a 30% do volume de glândula após seis meses de tratamento. Isso promove um alívio dos sintomas em 30% a 35% dos pacientes e esta melhora, em geral, torna-se aparente após três ou quatro meses de tratamento. Tanto a finasterida (5 mg ao dia) como a dutasterida (0,5 mg ao dia) inibem a 5-a-redutase e, com isso, reduzem em 70% a 90% os níveis prostáticos de DHT(10). Ambas as medicações apresentam um perfil elevado de segurança clínica, sem interação com outras medicações. O maior inconveniente desses agentes se relaciona com o

6 6 de 15 24/05/ :58 aparecimento de disfunção sexual (queda da libido, da qualidade da ereção e do volume de esperma), que se manifesta em 10% a 15% dos casos(11). Os bloqueadores a-adrenérgicos (alfuzocina 10 mg uma vez ao dia terazocina 2 a 5 mg uma vez ao dia doxazocina 4 a 8 mg uma vez ao dia e tansulocina 0,4 mg uma vez ao dia) se acompanham de resposta clínica imediata em 60% dos pacientes, mas não são tão inócuos como os bloqueadores da 5-a-redutase. Quadros de hipotensão arterial, tontura, congestão nasal e ejaculações secas são observados em 10% a 30% dos pacientes e, às vezes, têm implicações clínicas mais sérias (Tabela 2). De modo a reduzir o risco de intercorrências graves, os bloqueadores a-adrenérgicos devem ser evitados em pacientes com coronariopatia, acidentes vasculares cerebrais ou insuficiência vascular periférica. Ademais, doses fornecidas ao deitar reduzem os riscos de hipotensão postural no período imediato à ingestão dos mesmos(12). Os agentes fitoterápicos têm sido utilizados há muitas décadas no tratamento da HBP, exercendo grande atração sobre os pacientes por serem naturais e desprovidos de efeitos colaterais. Muito embora existam trabalhos na literatura referindo até 60% de melhora clínica com o emprego dos extratos de plantas, a maioria desses estudos carece de grande precisão e confiabilidade científica. Além disso, quando se realizam aferições objetivas dos parâmetros miccionais (por exemplo, fluxo urinário), quase nenhuma melhora é observada com o emprego desses agentes. Sob o ponto de vista científico, inexistem, até o momento, elementos que possam justificar a utilização rotineira dos preparados fitoterápicos em HBP(13). Tratamento cirúrgico A ressecção transuretral da próstata e a cirurgia abdominal aberta constituem as formas mais eficientes para se tratar pacientes com HBP (Figura 2). Cerca de 90% dos casos apresentam melhora clínica significativa após essas intervenções, mas em 10% dos pacientes podem persistir algumas manifestações urinárias, pela existência concomitante de doença vesical, por remoção incompleta da massa prostática obstrutiva ou por sequelas da cirurgia, como o aparecimento de estreitamentos uretrais(14). A ausência de benefício terapêutico em 10% dos casos e o caráter mais agressivo das intervenções cirúrgicas estimularam o desenvolvimento de técnicas minimamente invasivas para tratamento da HBP, incluindo-se a termoterapia, a ablação por laser, a ablação por radiofrequência com agulhas, o ultrassom focal e o emprego de endopróteses uretrais. Destes métodos, apenas a ablação por laser e a aplicação de endopróteses têm se acompanhado de resultados mais consistentes e, por isso, têm sido utilizados na prática. Essas duas técnicas representam modalidades secundárias de tratamento, sendo úteis em algumas situações específicas. O emprego de laser na próstata, por não produzir sangramento, torna-se atraente em pacientes portadores de coagulopatias ou quando se deseja aumentar a proteção do pessoal ou do ambiente cirúrgico, em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida. Por outro lado, as endopróteses, que são aplicadas em três ou quatro minutos e não exigem anestesia mais profunda, permitem aliviar ou resolver quadros de dificuldade urinária em pacientes portadores de comorbidades severas que criam riscos para intervenções de maior porte(15,16).

7 7 de 15 24/05/ :58 Figura 2 - Algoritmo para escolha do método de tratamento cirúrgico da HBP (ITUP - incisão transuretral da próstata RTUP - ressecção transuretral da próstata). Câncer de próstata Introdução O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia mais comum no homem. Nos últimos anos a incidência do CaP tem aumentado dramaticamente, com estimativa de 90% no diagnóstico de novos casos. Este aumento se deve, em parte, ao uso do antígeno prostático específico (PSA), que permite o diagnóstico precoce da doença localizada em 86% dos homens. Essencialmente, todo homem com andrógeno circulante irá desenvolver CaP microscópico ao longo da vida, com prevalência de 80% em autópsia aos 80 anos. Epidemiologia Segundo dados do Ministério da Saúde, no Brasil, houve um aumento de 141% na mortalidade por CaP nos últimos 20 anos, transformando a doença em segunda causa de óbito por tumor entre homens, perdendo apenas para o câncer de pulmão. A presença de CaP microscópico é idade-dependente, em revisão de estudos de autópsias a prevalência aumenta a cada década de vida (Tabela 3). Um homem com um parente próximo com câncer de próstata apresenta um risco duas vezes maior de adquirir a doença. Se dois parentes forem acometidos, este risco sobe para cinco vezes e, se três parentes forem acometidos, este risco é de 97%. Quadro clínico Atualmente, em decorrência dos programas de detecção precoce e orientação preventiva, dois terços do CaP se apresentam com doença localizada no estágio T1c, ou seja, detectada após elevação do PSA

8 8 de 15 24/05/ :58 e com toque digital da próstata normal. Não existem sinais clínicos evidentes para identificar CaP órgão confinado. Queixas de prostatismo ocorrem em 50% dos homens a partir dos 50 anos de idade, entretanto, desconforto perineal relacionado a prostatodinia e orquialgia são muito vagos e pouco específicos. A alta incidência de sintomas inespecíficos dificulta a detecção precoce do CaP. Nos pacientes com tumor confinado à próstata a doença é assintomática. Por outro lado, mais de 90% dos pacientes com adenocarcinoma da próstata, localmente avançado, apresentam-se com manifestações de obstrução infravesical e cerca de 15% evidenciam hematúria macroscópica. Diagnóstico O diagnóstico do CaP avançado está mais frequentemente associado a sintomas urinários obstrutivos, hematúria, dor óssea, uremia, anemia, perda de peso, adenopatia cervical ou inguinal, linfedema ou trombose venosa de membros inferiores e hemospermia, como primeira manifestação da doença. O desafio em CaP é identificar aqueles casos em que a neoplasia terá evidência clínica e, para tanto, dispomos de algumas estratégias para o diagnóstico precoce e cura da doença. Detecção do tumor primário A detecção do câncer da próstata é feita pelo toque digital da glândula, medidas do PSA sérico, ultrassonografia transretal e ressonância magnética. O toque digital tem sensibilidade diagnóstica que varia de 40% a 80%, dependendo do tipo de paciente que está sendo avaliado. As dosagens do PSA têm sensibilidade um pouco maior que o toque digital e varia entre 70% e 90%. Muitos pesquisadores mostraram que os níveis séricos de PSA entre 2,5 e 4 ng/ml, em pacientes com toque prostático normal, apresentaram probabilidade de 22% a 27% de manifestar câncer na próstata (Tabela 4). Quando os valores de PSA superam 10 ng/ml, a chance de existir neoplasia prostática é de cerca de 55%, estando indicada biópsia local, independente dos achados do toque digital. Quando os níveis de PSA se situam entre 4 e 10ng/ml, o risco de se identificar um câncer na próstata é de 25%. Biópsia rotineira nestes pacientes apresentam resultados negativos em 75% dos casos. Para restringir o emprego da biópsia aos casos de maior risco, evitar o desconforto e as eventuais complicações da biópsia, têm-se recorrido a avaliações adicionais neste subgrupo de pacientes. 1. Medidas da relação entre PSA livre e PSA total sérico Nos casos de crescimento benigno esta relação costuma ser maior que 25%, nos pacientes com adenocarcinoma a relação tende a ficar abaixo de 10% e quando o valor medido se situa entre estes dois limites nada se pode concluir objetivamente. 2. Valor máximo tolerável de PSA Quadros de hiperplasia benigna podem elevar os níveis do PSA sérico, sendo que o valor máximo compatível com crescimento benigno equivale ao peso (ou volume) da próstata dividido por 10. Um homem com PSA sérico igual a 7 provavelmente não tem câncer da próstata se sua glândula pesar 80 gramas (valor máximo tolerável igual a 8) e talvez seja portador de neoplasia local se a próstata

9 9 de 15 24/05/ :58 pesar 30 gramas. 3. PSA e idade Existe um PSA tolerável, conforme a faixa etária dos homens (Tabela 5). 4. Biópsia da próstata O diagnóstico definitivo do CaP é confirmado pelo laudo anatomopatológico após a biópsia da glândula prostática (Figura 3). A biópsia da próstata deve ser indicada em todos os pacientes com áreas de maior consistência na glândula e/ou com elevação dos níveis séricos de PSA, existindo atualmente nomogramas para aumentar sua acurácia. Estas alterações traduzem a presença de adenocarcinoma em 50% a 95% dos casos, sendo que afecções benignas como nódulos de hiperplasia benigna, infecção prostática, cálculos e infarto prostático são responsáveis nos demais pacientes pelas alterações encontradas no toque retal ou medidas de PSA. A biópsia prostática realizada por via transretal se associa a uma maior incidência de complicações sépticas, que surgem em 8% a 25% dos pacientes. Quando a biópsia é realizada por essa via, cerca de 70% dos pacientes evidenciam hemoculturas positivas e, em alguns destes casos, há manifestações clínicas de bacteremia. Outras complicações como hemospermia, hematúria grave e retenção urinária são observadas, respectivamente, em 85%, 20% e 10% dos pacientes, e têm sempre evolução benigna. A fim de reduzir os riscos de complicações sépticas, os pacientes devem receber, antes do procedimento, pequeno clister retal e antibioticoterapia profilática contra bactérias gram-negativas e anaeróbias. As fluoroquinolonas têm sido mais utilizadas para profilaxia. Estadiamento O estadiamento clínico (Tabela 5) dos pacientes com câncer da próstata é fundamental para o planejamento terapêutico desses casos. Um problema prático, neste sentido, relaciona-se ao fato de que os métodos de estadiamento são relativamente imprecisos 22% e 60% dos pacientes com câncer de próstata são subestagiados clinicamente. É recomendada a realização de tomografia computadorizada de pelve, cintilografia óssea e radiografia do tórax para avaliação da extensão local e envolvimento de linfonodos, metástases ósseas ou pulmonares, respectivamente. A melhor maneira de prever o estágio patológico é através de nomogramas, utilizando parâmetros pré-operatórios como o valor do PSA, a porcentagem de fragmentos acometidos por neoplasia na biópsia e o escore de Gleason da biópsia (Tabela 6), podendo ser utilizado também o estágio clínico.

10 10 de 15 24/05/ :58 Figura 3 - Biópsia prostática guiada por ultrassonografia transretal. Tratamento recomendado Ao se planejar o tratamento do câncer da próstata, deve-se, principalmente, levar em consideração a extensão, o grau histológico do tumor e as condições gerais do paciente. O tratamento conservador (por exemplo: tratamento hormonal) está justificado nos casos com perspectiva de sobrevida menor que dez anos, quer pela idade avançada do paciente, quer pela existência de doenças complexas associadas. Quando as condições gerais e a idade prenunciam chances razoáveis de sobrevida de mais de dez anos, o tratamento curativo radical deve ser adotado. Cabe enfatizar que a opção do não tratamento (watchful-waiting) deve ser adotada com cautela em pacientes motivados e acompanhados cuidadosamente. Somente deve ser empregada nos casos que não tiverem componente grau 4 e/ou 5 de Gleason na biópsia, PSA inicial < 10, menos de três fragmentos comprometidos na biópsia e densidade do PSA menor que 15. A adoção desta estratégia em paciente com neoplasia mais agressiva pode transformar uma doença curável em outra não curável.

11 11 de 15 24/05/ :58 Tratamento do câncer localizado Estudos atuais mostram algumas evidências de que o valor terapêutico da radioterapia externa é inferior ao da cirurgia (Figura 4). Novas formas de radioterapia têm sido exploradas clinicamente, incluindo-se a radioterapia conformada, a braquiterapia (aplicação de sementes radioativas de iodo na próstata) e a associação de radioterapia com tratamento hormonal neoadjuvante. Os resultados precoces com estes métodos, após três ou quatro anos, têm sido favoráveis, de modo que é impossível afirmar, no momento, se estas técnicas são superiores à radioterapia convencional. Embora seu valor curativo seja inquestionável, a prostatectomia radical pode provocar impotência sexual e incontinência urinária, comprometendo a qualidade de vida do paciente. A impotência surge em 95% dos casos operados com mais de 70 anos de idade, em 50% a 60% dos indivíduos com 55 a 65 anos e em 15% a 20% dos pacientes com menos de 55 anos. Incontinência urinária moderada ou grave surge em 20% a 40% dos pacientes submetidos à cirurgia em centros não especializados, mas acomete apenas 2% a 4% dos casos quando a intervenção é realizada por equipes habilitadas. A radioterapia externa, apesar da sua característica não invasiva também se acompanha de efeitos indesejáveis. Entre 30% e 40% dos pacientes desenvolvem impotência sexual, que surge um ou dois anos após o tratamento e, por isso, nem sempre é atribuída à radioterapia. Além disso, 20% a 40% apresentam reação actínica em reto, ânus e bexiga durante o tratamento, que tendem a melhorar após um ou dois meses, mas poder perpetuar-se em cerca de 10% a 15% dos pacientes. A possibilidade de um segundo tratamento do CaP localizado, após terapia inicial com a radioterapia é de 34%, após a crioterapia é de 88% e após a prostatectomia radical é de 22%, após os primeiros três anos do tratamento inicial. Dados comparando a eficácia da prostatectomia radical com a radioterapia externa no CaP localizado em um único centro com grande experiência é demonstrado pela Figura 4.

12 12 de 15 24/05/ :58 Tratamento do câncer de próstata disseminado Nas neoplasias da próstata existem dois contingentes diferentes de células, um com o aparato de metabolização da testosterona preservado (células andrógeno-sensíveis) e outro sem este aparato (células andrógeno-resistentes). A proporção destes dois contingentes celulares varia em cada tumor e isso torna imprevisível a resposta das neoplasias da próstata à ação da testosterona. Nos tumores com grande número de células andrógeno-sensíveis pode-se obter um bloqueio da atividade celular por meio de medidas que suprimem os níveis plasmáticos de testosterona, ao passo que este efeito não é atingido quando a população de células andrógeno-sensíveis é escassa. Sob o ponto de vista clínico, a supressão da atividade androgênica pode ser realizada de diferentes formas (Figura 5): a) Orquiectomia bilateral b) Supressão da liberação hipofisária de LH e FSH c) Bloqueio da ação periférica da testosterona d) Bloqueio da síntese de testosterona e) Bloqueio androgênico completo f) Hipofisectomia e adrenalectomia. Embora se atribua a estas modalidades a mesma eficiência terapêutica, a vivência clínica tem indicado que a orquiectomia e a estrogenoterapia representam as alternativas mais eficazes nestes casos. Os análogos do LHRH apresentam uma eficiência um pouco menor e os antiandrogênicos periféricos são os menos atuantes sob o ponto de vista clínico. Como estes métodos apresentam efeitos colaterais e inconvenientes de maior significado, o tratamento dos pacientes com CaP metastático deve ser personalizado. Dessa forma, pacientes institucionalizados, com recursos financeiros limitados e com dificuldade de acesso a cuidados médicos, são mais bem tratados com a orquiectomia, que os protege de forma definitiva. Nos pacientes sem afecções cardiovasculares e que não aceitam a castração, pode-se recorrer aos estrogênios, como, por exemplo, o dietilestilbestrol, 2 mg ao dia. Estes pacientes devem receber irradiação (3x 350 rad), no sentido de se prevenir a ginecomastia, e o efeito da radioterapia só se manifesta se o tratamento for realizado antes do início do estrogênio. Ademais, com o objetivo de reduzir a incidência de fenômenos tromboembólicos se deve administrar AAS, 100 mg ao dia, continuamente.

13 13 de 15 24/05/ :58 Figura 4 - Sobrevida livre de recorrência bioquímica após PR e radioterapia(22). Figura 5 - Formas de ablação da atividade androgênica do plasma. Nos pacientes com maior disponibilidade econômica, a terapêutica antiandrogênica pode ser realizada com os análogos do LHRH que, além de não provocarem ginecomastia ou complicações cardiovasculares, são de fácil administração, feita por meio de injeções repetidas a cada um, dois ou três meses. Cerca de 60% dos pacientes tratados apresentam ondas de calor (hot flashes) que, quando intensas, podem ser suprimidas pelo fornecimento de estrogênio oral (0,3 mg ao dia de dietilestilbestrol) ou de progesterona parenteral (medroxiprogesterona depot, 1 ampola, IM, a cada 15 dias).

14 14 de 15 24/05/ :58 A primeira injeção do análogo produz, de imediato, aumento dos níveis de testosterona, que pode exacerbar quadros dolorosos e precipitar retenção urinária ou paraplegia em pacientes com tumores primários volumosos ou com compressão metastática incipiente de medula espinhal. Estas intercorrências e a elevação precoce dos níveis de testosterona são abolidas com o emprego de antiandrogênicos (flutamida, nilutamida, ciproterona ou bicalutamida) iniciados dez dias antes e mantidos até dez dias após a primeira injeção do análogo. A utilização isolada dos antiandrogênicos periféricos representa a modalidade menos atuante em casos de CaP metastático, mas, sob o ponto de vista clínico, o emprego destes agentes está indicado em pacientes que desejam preservar a atividade sexual. Realmente, a flutamida (3 cp ao dia), a nilutamida (3 cp ao dia) e a bicalutamida (1 cp ao dia) permitem que cerca de 50% dos pacientes tratados se mantenham sexualmente ativos, já que os níveis séricos de testosterona permanecem elevados durante a administração destas medicações. Os antiandrogênicos periféricos causam ginecomastia e, ocasionalmente, diarreia ou hepatite tóxica. Esta última complicação pode instalar-se de forma silenciosa, evoluindo para quadros significativos de lesão hepática. Por isso, todos os pacientes tratados com estes agentes devem submeter-se a aferições frequentes da função hepática. A terapêutica intermitente representa outra estratégia que vem sendo testada nos casos de CaP metastático e consiste em fornecer a medicação antiandrogênica por oito a dez meses, interromper o tratamento e reiniciá-lo quando o PSA se elevar em níveis mais significativos. A utilização desta abordagem se apoia na ideia, comprovada experimentalmente, de que a interrupção da terapêutica permite a reprodução do tumor por células hormônio-sensíveis e estas, por competição, dificultariam a proliferação das células hormônio-resistentes, que quando ocorre torna a doença hormôniorefratária. Sob o ponto de vista clínico, a terapêutica intermitente teria a vantagem adicional de abolir temporariamente os inconvenientes do tratamento hormonal, permitindo, por exemplo, o reinício da vida sexual. Apesar das novas medicações e das novas estratégias, a orquiectomia e a estrogenoterapia, introduzidas há cerca de 60 anos para tratamento do câncer da próstata, continuam representando as opções mais eficientes de tratamento conservador da doença. Bibliografia 1. Srougi M. Hiperplasia Prostática. Rio de Janeiro: Ed. Record Marks LS, Roehrborn CG, Andriole GL. Prevention of benign prostatic hyperplasia disease. J Urol : Fitzpatrick JM. The natural history of benign prostatic hyperplasia. BJU Int (Suppl 2): Eaton CL. Aetiology and pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Curr Opin Urol : Andriole G, Bruchovsky N, Chung LW, Matsumoto AM, Rittmaster R, Roehrborn C, et al. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5alpha-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol : McNaughton-Collins M, Barry MJ. Managing patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Am J Med : Jacobsen SJ, Girman CJ, Lieber MM. Natural history of benign prostatic hyperplasia. Urology (Suppl 1): Barry MJ. Evaluation of symptoms and quality of life in men with benign prostatic hyperplasia. Urology (Suppl 1): Puppo P. Long-term effects on BPH of medical and instrumental therapies. Eur Urol (Suppl 6): Ramsey EW. Benign prostatic hyperplasia: a review. Can J Urol : Bhargava S, Canda AE, Chapple CR. A rational approach to benign prostatic hyperplasia evaluation: recent advances. Curr Opin Urol 2004,14: Garg G, Singh D, Saraf S, Saraf S. Management of benign prostate hyperplasia: an overview of alpha-adrenergic antagonist. Biol Pharm Bull : Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol :S Larson TR. Rationale and assessment of minimally invasive approaches to benign prostatic

15 15 de 15 24/05/ :58 hyperplasia therapy. Urology (Suppl 1): Reich O, Gratzke C, Stief CG. Techniques and long-term results of surgical procedures for BPH. Eur Urol : Varkarakis I, Kyriakakis Z, Delis A, Protogerou V, Deliveliotis C. Long-term results of open transvesical prostatectomy from a contemporary series of patients. Urology : Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP, Heilbrun LK, Pontes JE, Crissman JD. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol : Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/ml and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA : Djavan B, Zlotta A, Kratzik C, Remzi M, Seitz C, Schulman CC, et al. PSA, PSA density, PSA density of transition zone, free/total PSA ratio, and PSA velocity for early detection of prostate cancer in men with serum PSA 2.5 to 4.0 ng/ml. Urology : Babaian RJ, Johnston DA, Naccarato W, Ayala A, Bhadkamkar VA, Fritsche HA Jr. The incidence of prostate cancer in a screening population with a serum prostate specific antigen between 2.5 and 4.0 ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol : Crippa A, Srougi M, Dall Oglio MF, Antunes AA, Leite KR, Nesrallah LJ, Ortiz V. A new nomogram to predict pathologic outcome following radical prostatectomy. Int Braz J Urol : Labrie F, Belanger A, Cusan L, Candas B. Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites: intracrinology. J Clin Endocrinol Metab :