Doença Inflamatória Intestinal: Cuidados Farmacêuticos. Joana Jéssica Baptista Quintal

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1 Joana Jéssica Baptista Quintal Doença Inflamatória Intestinal: Cuidados Farmacêuticos Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientada pela Professora Doutora Maria Dulce Ferreira Cotrim e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra Setembro 2016

2 Joana Jéssica Baptista Quintal Doença Inflamatória Intestinal: Cuidados Farmacêuticos Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientada pela Professora Doutora Maria Dulce Ferreira Cotrim e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra Setembro 2016

3 Eu, Joana Jéssica Baptista Quintal, estudante do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, com o nº , declaro assumir toda a responsabilidade pelo conteúdo da Monografia apresentado à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, no âmbito da unidade de Estágio Curricular. Mais declaro que este é um trabalho original e que toda e qualquer informação ou expressão, por mim utilizada, está referenciada na Bibliografia desta Monografia, segundo critérios bibliográficos legalmente estabelecidos, salvaguardando sempre os Direitos de Autor, à exceção das minhas opiniões pessoais. Coimbra, 9 de setembro de A aluna (Joana Jéssica Baptista Quintal)

4 Índice I. Introdução..... II. Epidemiologia... III. Etiologia e Patogénese... IV. Fisiopatologia 1. Colite Ulcerosa Doença de Crohn. 3. Complicações na DII..... V. Tratamento Abordagem geral à terapêutica Terapêutica não farmacológica. 3. Terapêutica farmacológica Grupos farmacológicos utilizados Aminossalicilatos Corticosteróides Imunossupressores Terapêutica biológica Antibióticos e outros fármacos Estratégias terapêuticas Colite Ulcerosa Doença de Crohn Terapêutica nos idosos Terapêutica nas grávidas e aleitamento. 4. Novas estratégias terapêuticas. VI. Cuidados Farmacêuticos Papel do farmacêutico e a sua intervenção.. 2. Educação e aconselhamento ao doente Crianças e adolescentes Mulher Tabagismo Viagens.. 3. Serviços farmacêuticos clínicos centrados no doente. 4. Acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII Análise global ao acompanhamento farmacoterapêutico

5 VII. Considerações Finais Referências Bibliográficas. Anexos.. Anexo 1 - Medicamentos para a DII que podem ser utilizados na gravidez e as respetivas recomendações para a gravidez e aleitamento, segundo a categorização da FDA... Anexo 2 - Ficha de acompanhamento farmacoterapêutico de um doente com DII... Anexo 3 - Acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII

6 Agradecimentos Todos os percursos constroem-se de altos e baixos e estes últimos cinco anos não foram exceção. Longe de casa e de todos aqueles que sempre chamei família, tracei metas em prol de um sonho, ser farmacêutica. Por todos os passos dados, por todos os objetivos alcançados, por todas as conquitas, por todo apoio que recebi, quero agradecer: Aos meus pais pela compreensão, pelo apoio incondicional em todos os momentos, pelos valores que me incutiram e por terem sempre acreditado em mim. À minha orientadora, Professora Doutora Dulce Cotrim, pela afabilidade, disponibilidade e apoio na escolha do tema e na realização desta monografia. Aos meus amigos e colegas por toda a entreajuda e companheirismo, por estarem sempre presentes e por partilharem comigo sorrisos e momentos inesquecíveis. À Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, aos seus docentes e funcionários pelo excelente trabalho que têm realizado na formação dos futuros farmacêuticos. À cidade dos estudantes, Coimbra, por me ter acolhido e por se ter tornado numa segunda casa. A todos os que contribuíram para que este sonho se tornasse realidade, O meu muito obrigada! 4

7 Resumo A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma denominação genérica utilizada para descrever um conjunto de patologias que afetam o trato gastrointestinal através do desencadeamento de uma cascata de reações inflamatórias que culminam numa resposta imunitária exacerbada. Esta é uma doença crónica de grande prevalência e que atinge preferencialmente adolescentes e jovens adultos. A DII conjuga, essencialmente, duas formas: a Colite Ulcerosa (CU) e a Doença de Crohn (DC), que apesar de serem significativamente diferentes possuem uma fisiopatologia semelhante e utilizam os mesmos fármacos. Os objetivos da terapêutica são a indução e a manutenção da remissão, minimização das complicações e manifestações da doença e melhoramento da qualidade de vida dos doentes. A terapêutica da DII pode tornar-se complexa, principalmente com o surgimento das novas estratégias terapêuticas, por isso é imprescindível um maior acompanhamento destes doentes de modo a garantir a eficácia e segurança do tratamento e uma otimização da adesão à terapêutica. Deste modo, o farmacêutico adquire um papel fulcral no desempenho destas funções, tornando-se no profissional de saúde com mais capacidades para acompanhar, gerir e responsabilizar-se pela terapêutica dos doentes com DII. Esta monografia centra-se na demonstração de que a prestação de cuidados farmacêuticos através da implementação de serviços prestados por farmacêuticos a doentes com DII é possível e que são uma mais-valia na adesão à terapêutica, na diminuição dos resultados farmacoterapêuticos negativos, no aumento da segurança e eficácia e no aumento da qualidade de vida de doentes com DII. Estes serviços não são fáceis de implementar e exigem competências clínicas por parte do farmacêutico, porém estes motivos não deverão de ser um impeditivo para o seu desenvolvimento. Defendendo esta filosofia, no final da monografia poderá ser encontrado um pequeno trabalho de acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII, demonstrando que é exequível e fundamental o desenvolvimento destes trabalhos, em prol do doente e da sua saúde. Palavras-chave: Doença inflamatória intestinal; cuidados farmacêuticos; serviços centrados no doente; acompanhamento farmacoterapêutico; farmacêutico. 5

8 Abstract Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a generic term used to describe a group of pathologies that affect the gastrointestinal tract by triggering a cascade of inflammatory reactions that culminate in an exacerbated immune response. This is a chronic disease with high prevalence and that primarily affects adolescents and young adults. IBD combines, essentially, two forms: Ulcerative Colitis (UC) and Crohn s Disease (CD) that despite being significantly different have a similar pathophysiology and use the same drugs. The therapeutic goals are the induction and maintenance of remission, the minimization of complications and manifestation of disease, and improvement of the quality of life of patients. The treatment of IBD can become complex, especially with the emergence of new therapeutic strategies, so it is essential further monitoring of these patients in order to ensure the efficacy and safety of the treatment and optimizing the adherence to therapy. Thus, the pharmacist acquires a central role in performing these functions, becoming the health professional with more capabilities to monitor, manage and take responsibility for the treatment of patients with IBD. This monograph focuses on the demonstration that the provision of pharmaceutical care through the implementation of services provided by pharmacists to patients with IBD is possible and that it s an asset in adherence to therapy, in the reduction of negative pharmacotherapeutic results, in the increase of safety and efficacy and increasing the quality of life of patients with IBD. These services are not easy to implement and require clinical skills of the pharmacist but these reasons should not be an impediment to their development. Defending this philosophy, at the end of the monograph, there can be found a small work on pharmacotherapeutic monitoring of patients with IBD, demonstrating that it is feasible and essential the development of this work, for the benefit of the patient and their health. Keywords: Inflammatory bowel disease; pharmaceutical care; patient-focused care; pharmacotherapeutic monitoring; pharmacist. 6

9 Lista de Abreviaturas 5-ASA ácido 5-aminossalicílico AINEs Anti-inflamatórios não esteroides CD Doença de Crohn DII Doença Inflamatória Intestinal FDA United States Food and Drug Administration IV Intravenosa MTX Metotrexato PD Farmacodinâmica PK Farmacocinética TNF-alfa Fator de Necrose Tumoral alfa TVP Trombose Venosa Profunda UC Colite ulcerosa 7

10 Índice I. Introdução. 10 II. Epidemiologia 11 III. Etiologia e Patogénese IV. Fisiopatologia Colite Ulcerosa Doença de Crohn Complicações na DII V. Tratamento Abordagem geral à terapêutica Terapêutica não farmacológica Terapêutica farmacológica Grupos farmacológicos utilizados Aminossalicilatos Corticosteróides Imunossupressores Terapêutica biológica Antibióticos e outros fármacos Estratégias terapêuticas Colite Ulcerosa Doença de Crohn Terapêuticas nos idosos Terapêuticas nas grávidas e aleitamento Novas estratégias terapêuticas. 23 VI. Cuidados Farmacêuticos Papel do farmacêutico e a sua intervenção Educação e aconselhamento ao doente Crianças e adolescentes Mulher Tabagismo Viagens Serviços farmacêuticos clínicos centrados no doente Acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII Análise global ao acompanhamento farmacoterapêutico 30 8

11 VII. Considerações Finais 31 Referências Bibliográficas Anexos.. 35 Anexo 1 Medicamentos para a DII que podem ser utilizados na gravidez e as respetivas recomendações para a gravidez e aleitamento, segundo a categorização da FDA.. 35 Anexo 2 Ficha de acompanhamento farmacoterapêutico de um doente com DII Anexo 3 Acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII

12 I. Introdução A atual conjuntura económica, que exige a implementação de medidas para reduzir os gastos em saúde, e o aumento das necessidades dos doentes crónicos em relação à sua terapêutica, de modo a combater os resultados farmacoterapêuticos negativos, conduziram ao aumento da necessidade de implementação e harmonização de um conjunto de serviços, prestados por farmacêuticos, centrados no doente que integram os cuidados farmacêuticos. O doente precisa de um profissional de saúde que seja capaz de detetar, resolver e prevenir problemas relacionados com a farmacoterapia, no sentido de otimizar a terapêutica e racionalizar o uso dos medicamentos. É crucial que o farmacêutico, como especialista do medicamento, adquira este papel, assuma as suas responsabilidades perante a medicação, se promova e demonstre, com evidências claras, as suas capacidades e o seu valor ao sistema de saúde e ao doente. Só assim o farmacêutico será reconhecido como prestador de cuidados em saúde. A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma denominação genérica para classificar um grupo de doenças inflamatórias idiopáticas, crónicas e recidivantes que afetam o trato gastrointestinal. 1 A DII integra duas formas, a Colite Ulcerosa (CU) e a Doença de Crohn (DC). A CU e DC possuem características patológicas e clínicas diferentes, na qual diferem essencialmente na extensão e distribuição da inflamação no trato gastrointestinal e na profundidade do envolvimento da parede intestinal. 2 Estas diferenças entre as duas patologias são importantes para a sua gestão, mas os princípios gerais do tratamento e os fármacos que utilizam são semelhantes. 3 Com esta monografia pretendo demonstrar que é possível promover, implementar e prestar cuidados farmacêuticos a doentes com DII, pois a terapêutica farmacológica para estes doentes é para o resto da vida e atinge uma importância fulcral na qualidade de vida dos mesmos. Viver com uma doença crónica como a DII pode afetar fisicamente como emocionalmente, visto que uma grande parte dos doentes considera a DII uma patologia incómoda, embaraçosa e humilhante, o que por vezes conduz a uma perda de confiança e de autoestima, e em situações mais extremas, dificuldade em encontrar ou manter o emprego. Por isso o farmacêutico tem de adquirir novas competências clínicas e de comunicação, quer para com o doente, quer com os outros profissionais de saúde e tem de assumir responsabilidade pela farmacoterapia de modo que seja capaz de incrementar novos serviços centrados no doente. As características da DII e a sua farmacoterapia também serão referenciadas, uma vez que determinam o modo como os serviços deverão ser 10

13 desenvolvidos. No final, pode ser encontrado os resultados e a análise de um pequeno trabalho de acompanhamento farmacoterapêutico de doentes com DII. II. Epidemiologia A DII é mais prevalente nos países nórdicos e ocidentais, nomeadamente na América do Norte e no norte da Europa, sendo mais comum em países desenvolvidos. A incidência da CU varia entre casos anuais por 100 mil pessoas com uma prevalência de por 100 mil pessoas por ano. A DC tem uma incidência de casos anuais por 100 mil pessoas, correspondentes a uma prevalência de por 100 mil pessoas por ano. 2 Estes resultados poderão variar de acordo com o estudo realizado, pois a avaliação epidemiológica da DII é limitada devido à dificuldade em efetuar estudos populacionais, à não utilização de critérios de diagnóstico universalmente aceites e à escassez de registos na maioria dos países. 4 Contudo é notória que a incidência da DII tem aumentado em todo o mundo. 2 A DII pode atingir todas as idades, apesar do diagnóstico ser mais frequente em adolescentes e jovens adultos. Alguns estudos sugerem uma distribuição etária bimodal para ambas as patologias, com um primeiro pico de incidência entre os 15 e 40 anos e um segundo pico entre os 50 a 80 anos, aproximadamente. Não é claro se este segundo pico estará relacionado com o aumento da suscetibilidade à doença devido à idade, se à expressão tardia de uma exposição ambiental ou a erros no diagnóstico. 5 Ambos os sexos são afetados de igual modo pela DII, apesar de existir uma pequena predominância da DC no sexo feminino, especialmente na adolescência e no início da idade adulta, o que sugere que os fatores hormonais podem influenciar a expressão da patologia. Em contrapartida existe um ligeiro predomínio da CU no sexo masculino. 2,5 A DII é mais comum na população judaica e apresenta uma menor incidência na população negra e asiática em comparação com a caucasiana. 1,2,5 As diferenças étnicas e raciais podem estar relacionadas com os fatores ambientais e com o estilo de vida. 1,5 Em Portugal os dados epidemiológicos são escassos, o que não permite avaliar corretamente a incidência e prevalência da DII no nosso país ao longo do tempo. Contudo, o número de doentes com DII estará, aproximadamente, entre 7000 e os Um estudo, realizado entre 2003 e 2007, que avaliou a prevalência da DII em Portugal afirma que houve um aumento de 86 para 146 por 100,000 pessoas e que este aumento foi homogéneo em todos os distritos do país. A prevalência da CU e da DC são semelhantes, bem como o 11

14 padrão de distribuição por idades e por sexos, apesar do sexo feminino apresentar uma prevalência ligeiramente maior do que o sexo masculino. Estes valores demonstram que apesar de Portugal ser um país localizado no sul da Europa apresenta uma tendência para valores mais elevados quando comparado com os restantes países. 7 III. Etiologia e Patogénese A etiologia exata da DII é desconhecida, porém foram identificados fatores de risco semelhantes para a CU e a DC. As causas da DII envolvem a combinação de fatores imunológicos, infeciosos, genéticos e ambientais. 1,2 Independentemente do mecanismo, os sintomas da DII têm origem na desregulação do sistema imunitário. 1 Os microrganismos foram propostos como o principal fator da iniciação da inflamação na DII. 2 Exposições repetidas do trato gastrointestinal a um microrganismo específico podem desencadear uma desregulação imunitária evidente nesta patologia. 1 Contudo, vários agentes infeciosos específicos foram estudados mas nenhum foi aprovado como causa patogénica para a DII. 1,2,5 Por outro lado, alguns investigadores acreditam que a microflora do trato gastrointestinal normal pode proporcionar um ambiente que desencadeie a ativação de uma resposta inflamatória que conduza ao desenvolvimento da DII, principalmente em doentes geneticamente suscetíveis. 1,5 O sistema imunitário possui um papel crucial na patogénese da DII. 2 O potencial mecanismo imunológico inclui um perpetuar da resposta imune devido à sua anormal regulação e o desencadear de uma cascata autoimune. Assim as citocinas pró-inflamatórias desencadeiam um ataque à mucosa por leucócitos e outros fatores que conduzem ao edema, ulceração e destruição dos tecidos. Os reguladores imunológicos não conseguem deter este processo e a doença progride. 1 Os fatores genéticos também têm um papel significante na predisposição para a DII. 2 Por um lado aumentam a suscetibilidade para a DII mas também influenciam o grau de severidade e de extensão da patologia. Diversas mutações no gene CARD15/NOD2 localizado no cromossoma 16 tem um papel importante na resposta imune inata, apoptose e reconhecimento bacteriano, conferindo maior suscetibilidade para DC. 6 Outros genes envolvidos no sistema imunitário inato autofágico, como ATG16L1, IRGM e LRRK, e os genes envolvidos na imunidade adaptativa, como IL23R, IL12B e STAT3, estão fortemente 12

15 associados à DC e possivelmente à CU. 2,8 Alguns estudos também avaliaram a potencial associação entre a DII com o complexo major de histocompatibilidade (MHC). 8 Os fatores ambientais apontados como possível causa foram a dieta ocidentalizada, o tabaco e a poluição. 6 IV. Fisiopatologia 1. Colite Ulcerosa A CU é caracterizada por uma inflamação difusa limitada à camada mucosa e submucosa do cólon e do reto. 9 Ocasionalmente encontra-se apenas confinada ao reto, designando-se de proctite. O principal sintoma é a diarreia, resultante da perda de capacidade do colón em absorver a água, encontrando-se frequentemente associado a uma hemorragia rectal devido à ulceração. 2,9 Deste modo, a CU deve ser suspeitada em doentes que possuem diarreia crónica há mais de quatro semanas. A diarreia está geralmente associada a uma dor abdominal tipo cólica e tenesmo. Dependendo da gravidade, os doentes também podem apresentar febre, fadiga e perda de peso. 9 Nos períodos em que a CU se encontra ativa surgem outras complicações tais como hemorroidas, fissuras anais e abcessos perirectais. 2 O seguimento típico da CU consiste em períodos de exacerbações alternados com períodos de remissão sintomática. 2,9 A determinação do quadro clínico e posterior individualização da terapêutica dependem de dois fatores: extensão e gravidade da inflamação. A extensão pode dividir-se em proctite quando apenas o reto está inflamado; distal quando a extensão afetada é até ao ângulo esplénico, englobando a proctite; extensa quando se prolonga além do ângulo esplénico não atingindo o cego; pancolite quando atinge toda a extensão até ao cego. 6 A gravidade da inflamação classifica-se em leve, moderada, severa e fulminante. A distinção arbitrária entre as diferentes classificações é determinada pelos sinais e sintomas clínicos e são, geralmente, aplicadas nas recomendações clínicas para decisão da terapêutica. 2 Desde modo, considerase CU leve até quatro dejeções por dia, com ou sem sangue, sem manifestações extraintestinais e uma velocidade de sedimentação (VS) normal; moderada quando ocorram mais de quatro dejeções por dia e com pouca evidência de toxicidade sistémica; severa quando ocorram mais de seis dejeções por dia, com sinais evidentes de toxicidade sistémica, acompanhado por manifestações extra-intestinais como febre, taquicardia, anemia e VS superior a 30mm/h; fulminante quando há mais de 10 dejeções por dia com hematoquezia 13

16 contínua, toxicidade sistémica, dor e distensão abdominal, dilatação do colón e com necessidade transfusional. 2,6 Cólon ascendente Cego Reto Cólon transverso Cólon descendente Cólon sigmóide Ângulo esplénico Pancolite Colite distal Proctite Figura 1 Diferentes localizações da Colite Ulcerosa. 2. Doença de Crohn A DC é caracterizada por um processo inflamatório crónico, heterogéneo e granulomatoso que afeta todas as camadas do trato gastrointestinal, podendo envolver qualquer porção, desde a boca até à zona perianal. 1,2,10 A área mais vulgarmente afetada é a parte terminal do íleo, designando-se por ileíte. 1,2,5,8 Muito frequentemente os doentes possuem segmentos de intestino normal intercalados por segmentos de intestino afetados, resultando numa patologia descontínua. 2 As manifestações clínicas da DC são variáveis e os doentes podem ter sintomas muitos anos antes do diagnostico. 10 O sintoma mais precoce e frequente é a diarreia, com ou sem sangue, acompanhada de dor abdominal. A maioria dos sintomas dependem do local da inflamação e podem incluir fadiga, febre e perda de peso. 8,10 Os doentes também podem apresentar sintomas secundários, tais como ulceras profundas, fístulas, obstrução e granulomas que ocorrem com maior frequência do que na CU. 2,8 O seguimento típico da DC é variável, caracterizando-se pela alternância entre períodos de remissão e de exacerbação. 1,2,6 As recomendações clínicas para o tratamento utilizam os sinais e os sintomas como marcadores da atividade e severidade da patologia. 2 A severidade não está diretamente relacionada com a extensão do envolvimento do intestino, ou seja, se atinge o íleo, íleocólon ou apensas o cólon, mas é determinada pela história clínica, examinação física e estudos endoscópicos e radiológicos. 1 Uma vez que existe uma subjetividade inerente aos sintomas que podem condicionar a avaliação da atividade da DC, existem diversos índices que são utilizados como auxílio na identificação da fase da patologia em que o doente se encontra, de acordo com o CDAI (Crohn's Disease Activity Index) e o HBI (Harvey Bradshaw 14

17 Index). Deste modo, a atividade da DC pode ser classificada em leve a moderada, moderada a severa e severa a fulminante. Os doentes com DC leve a moderada não apresentam evidências de desidratação, toxicidade sistémica e perda de peso; moderada a severa é considerada em doentes nos quais a terapêutica não apresenta efetividades ou que apresentam febre, perda de peso, dor abdominal, vómitos, obstrução intestinal e anemia significante; severa a fulminante apresenta sintomas persistentes ou evidências de toxicidade sistémica independentemente da terapêutica que estão a realizar. 2 O comportamento da DC está relacionado com a ocorrência de alterações patológicas e com o desenvolvimento de complicações que puderam necessitar de cirurgia. A DC pode ser: inflamatória; estenosante quando apresenta estenose; penetrante quando apresenta perfurações, fistulas e abcessos. O comportamento da DC pode variar ao longo da vida do doente. 6 Cólon ascendente Intestino delgado Cólon transverso Cólon descendente Estenosante Reto Cólon Inflamatória sigmóide Íleo terminal Íleo-cólon Cólon Figura 2 Diferentes localizações da Doença de Crohn. 3. Complicações na DII As complicações da DII podem ser determinadas como acontecimentos que agravam o quadro clínico e retardam a melhoria do doente. Geralmente são classificadas em locais ou extra-intestinais, de acordo com a zona ou órgão que afetam. 11 O megacólon tóxico é uma complicação rara mas potencialmente letal da DII, caracterizada pela dilatação cólica não obstrutiva, segmentar ou total, associada a toxicidade sistémica. 2 As manifestações extra-intestinais encontram-se presentes em ambas as formas de DII e estão associadas ao desenvolvimento de sintomas e ao envolvimento de órgãos fora do trato gastrointestinal causadas por perturbações no sistema imunológico. As complicações hepáticas incluem pericolangite, fígado gordo, hepatites autoimunes e cirrose. As complicações biliares são colangite esclerosante, colelitíase e, por vezes, cancro do canal biliar. As complicações oculares englobam irites, uveítes, episclerites e conjuntivites. As lesões da pele e das mucosas associadas à DII incluem eritema nodoso, pyoderma 15

18 gangrenosum e estomatite aftosa. A artrite, a osteoporose e a anemia também são manifestações frequentes. Os doentes com DII desenvolvem recorrentemente anemia devido à deficiência de ferro relacionado com a perda crónica de sangue, inflamação, malnutrição ou supressão da medula óssea devido à terapêutica. 2 Os doentes com DII possuem um maior risco de cancro colo-retal. O aumento do risco está relacionado com a duração e extensão anatómica da patologia, ou seja, quando a patologia afeta o reto e todos os segmentos do cólon a probabilidade de desenvolvimento de um cancro é maior em comparação com a população normal. 2,11 V. Tratamento 1. Abordagem geral à terapêutica Os profissionais de saúde têm de ter bem claro os objetivos terapêuticos para cada doente com DII, que consistem na redução da inflamação, resolução das complicações, alívio das manifestações clínicas e indução da remissão e a sua manutenção. Neste momento não existe conhecimento de uma cura, por isso o tratamento da DII centra-se na utilização de fármacos que diminuem o processo inflamatório e que induzem a remissão da patologia. Os grupos farmacológicos utilizados são os aminossalicilatos, corticosteróides, imunomoduladores, agentes biológicos e antibióticos. Para selecionar o regime terapêutico e determinar os objetivos da terapêutica é importante compreender a natureza clínica da DII. A severidade e a extensão da patologia devem ser tidas em consideração, pois determinam a dose, a posologia e a formulação do fármaco de modo a que este seja efetivo. As preferências do doente em relação à formulação do fármaco e aos custos da terapêutica também devem ser ponderadas Terapêutica não farmacológica A DII afeta todos os aspetos da vida de um doente. Como tal é fundamental que o doente saiba gerir o stress e os fatores emocionais adjacentes a uma doença crónica e as implicações que possa trazer ao seu dia-a-dia. Apesar do stress desempenhar um papel crucial na exacerbação dos sintomas da DII, devido à ativação do sistema nervoso entérico e produção de citocinas pró-inflamatórias 2, as evidências objetivas que suportam este facto permanecem pouco claras. 1 Contudo, os doentes com DII devem sentir-se emocionalmente apoiados pela sua família e pelos profissionais de saúde de modo que o estado emocional 16

19 não interfira negativamente na patologia. A prática regular de exercício físico não agrava os sintomas da DII e pode melhorar o estado geral de saúde do doente, aliviando a fadiga e o stress. 12 Os doentes com DII, em particular os doentes com DC, apresentam um maior risco de malnutrição e deficiência nutricional, pois as características da DII conduzem à falta de apetite, diminuição da ingestão de nutrientes e alteração do seu metabolismo, nomeadamente a absorção. A malnutrição pode conduzir a insuficiência no crescimento, perda de peso, redução da massa muscular e doenças dos ossos. 13 Nos adultos é muito frequente a deficiência de micronutrientes incluindo vitaminas e minerais como cálcio e ferro. 14 Esta deficiência pode ser justificada não só pela extensão da doença, com envolvimento dos locais de absorção, mas também pelo facto dos doentes frequentemente excluírem da sua dieta habitual alimentos como o leite, cereais, frutos e legumes. 6 Em contrapartida, a deficiência de macronutrientes é um problema clinicamente mais relevante nas crianças e adolescentes com DII. 14 Não existe uma dieta ou plano alimentar específico para a DII, as recomendações alimentares têm de ser adaptadas a cada doente de acordo com a zona específica do trato gastrointestinal que está afetada, com os sintomas do doente e as suas necessidades nutricionais. Ainda assim, é preferível manter uma alimentação diversificada. 15 Contudo, é importante identificar os doentes que se encontram desnutridos com o objetivo de estabelecer uma intervenção nutricional. A intervenção foca-se na maximização do estado nutricional, manutenção da ingestão adequada e eliminação ou evitação dos alimentos que possam causar exacerbação dos sintomas. 13 Existem algumas dietas que podem ser recomendadas, particularmente uma dieta com baixo teor de sal em doentes com corticoterapia ou com baixo teor em fibras para evitar a estimulação dos movimentos peristálticos. 15,16 As dietas de exclusão podem ser aconselhadas desde que justificadas, pois podem levar a um agravamento da deficiência de micronutrientes, 6 por exemplo a eliminação da lactose pode ser particularmente benéfica, contudo nesses casos a suplementação com cálcio deve ser aconselhada de modo a minimizar os riscos de perda de densidade óssea. 13 Os doentes que apresentam anemia podem tomar suplementos de ferro por via oral ou, em situações mais graves, por via intravenosa. 14 É de salientar que, quando tomado oralmente, o ferro escurece as fezes, parecendo por vezes hemorragia intestinal. 15 A ingestão de líquidos para compensar a perda de água, provocada pela diarreia, e a utilização de suplementos multivitamínicos e minerais também pode ser aconselhada nestes doentes, desde que não interajam com a terapêutica

20 A suplementação nutricional pode ser sugerida a doentes malnutridos com o intuito de aumentar as calorias, a ingestão de proteínas e a indução ou manutenção da remissão, de modo a prevenir as consequências da malnutrição a longo prazo. 13 A nutrição entérica é útil na redução da inflamação e produção de citocinas intestinais, em especial nos doentes com DC. A nutrição parentérica é geralmente reservada para doentes com malnutrição severa. 2,13 Apesar da disponibilidade de tratamento farmacológico, muitos doentes com DII necessitam de ser submetidos a cirurgias para controlar os sintomas ou tratar uma complicação. Os procedimentos cirúrgicos podem envolver a remoção de uma porção ou segmento de intestino afetado, bem como a correção de uma complicação. 2 Para os doentes com CU, a proctocolectomia, ou seja, a remoção total do colón e reto, é uma cirurgia curativa, apesar dos sintomas extra-intestinais poderem reaparecer. Nos doentes com DC a cirurgia não é curativa, apenas tem como objetivo preservar o intestino e melhorar a qualidade de vida do doente Terapêutica farmacológica 3.1. Grupos farmacológicos utilizados Aminossalicilatos Os aminossalicilatos englobam a sulfassalazina e os derivados do 5-aminossalicilatos. A sulfassalazina possui propriedades anti-bacterianas e anti-inflamatórias e é constituída por uma molécula de sulfapiridina, que funciona como transportador, unida por uma ligação azotada a uma molécula de ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) responsável pela atividade do fármaco. No colón, a sulfassalazina é clivada pela ação das enzimas azo-redutases e posteriormente é absorvida e metabolizada hepaticamemte por N-acetilação. A sulfassalazina tem sido responsável por um número significativo de efeitos adversos relacionados com o fenótipo do doente para acetiladores lentos e rápidos, por este motivo surgiram novas formulações de 5-ASA sem sulfapiridina, ou seja, a messalazina. Atualmente existem diversas formulações, mas nem todas se encontram comercializadas em Portugal. Estas novas formulações podem ser subdivididas em três grupos: pró-fármacos que utilizam moléculas transportadoras inertes, como é o exemplo da olsalazina e balsalazina; preparações ph dependentes com revestimentos de resina acrílica que permitem a libertação controlada de 5-ASA no cólon como o Asacol e no iléon e cólon como o Salofalk ; formulações com microgrânulos ph independente que possibilita a libertação no jejuno, iléon e cólon como o Pentasa. A messalazina existe em diversas formulações, as formulações orais são mais 18

21 indicadas para situações extensas e as formulações tópicas sob a forma de supositório, enemas e espumas quando apenas o reto encontra-se afetado. O mecanismo de ação da messalazina é idêntico ao da sulfassalazina Corticosteróides Ao longo de décadas, os corticosteróides foram a principal forma terapêutica utilizada na DII. Os corticosteróides atuam na resposta inflamatória independentemente do mecanismo desencadeante, pois a sua ação advém da redução da expressão e da semi-vida de RNAs mensageiros específicos com diminuição da produção ou supressão dos mediadores celulares da inflamação, nomeadamente as citocinas. Os corticosteróides podem ser administrados sob a forma sistémica ou tópica. Os corticosteróides tópicos foram desenvolvidos devido aos efeitos adversos associados à ação sistémica. A budesonida é um glucocorticóide com ação tópica e com atividade anti-inflamatória local potente, mas com um efeito sistémico menor do que os corticosteróides convencionais porque atinge altas concentrações luminais devido à sua baixa absorção e/ou elevado efeito de primeira passagem pelo fígado. Este fármaco está disponível em cápsulas de libertação ph dependente, como é o Budenofalk e em cápsulas de libertação ileal, como é o Entocort. 6 Além das formulações orais que são utilizadas, normalmente, em situações mais severas e extensas, 3 também existem formulações para administração retal, tal como supositório, espumas e enemas que são mais indicados para doentes com CU distal e proctite Imunossupressores As tiopurinas são uma classe terapêutica de imunossupressores, constituída pela 6- mercaptopurina (6-MP) e a azatioprina (AZA), pró-fármaco da 6-MP, que demonstraram ser eficazes na DII, pois suprimem as reações do sistema imunitário de modo a impedir o desencadeamento da inflamação. A 6-MP, ao nível intracelular, atua como antagonista da purina, contribuindo para o efeito imunossupressor do fármaco. 6 Este efeito terapêutico é alcançado através da inibição da síntese de ácidos nucleicos e proteínas, da inibição da proliferação celular e da ação bloqueadora da estimulação de linfócitos T. 17 Devido a este mecanismo de ação, o início do efeito terapêutico é lento, podendo demorar três a seis meses, o que condiciona a sua utilização principalmente na DII ativa. Em Portugal este fármaco encontra-se comercializado com a denominação comercial de Azafalk e Imuran. O metotrexato (MTX) é uma alternativa terapêutica às tiopurinas e apresenta um início de ação mais rápido. O mecanismo de ação do MTX na DII não está esclarecido, uma vez que não se sabe se é devido ao seu efeito anti-inflamatório ou imunossupressor. 6 A grande 19

22 desvantagem da sua utilização são os efeitos secundários que provoca, pois é um antagonista do ácido fólico. Nestes casos pode ser necessário a suplementação com ácido fólico. 17 Por fim, os inibidores da calcineurina, apesar do seu uso limitado, têm demonstrado eficácia na DII. Estes incluem a ciclosporina que é um potente agente imunossupressor, apesar dos seus benefícios terapêuticos não excederem os efeitos adversos. O tacrolímus é outro fármaco com ação imunossupressora que pode ser utilizado como alternativa terapêutica à ciclosporina, pois apesar de apresentarem o mesmo mecanismo de ação e perfis toxicológicos semelhantes, o tacrolímus é mais potente Terapêutica biológica A utilização de fármacos biológicos conduziu a uma mudança na terapêutica farmacológica da DII. Os anticorpos anti-fatores Necrose Tumoral (anti-tnf) mais utilizados são infliximab e adalimumab. Ambos são anticorpos monoclonais antagonistas da ação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). O TNF-alfa encontra-se em elevados níveis em doentes com DII, um vez que se encontra envolvido no processo de inflamação. Os fármacos ligam e bloqueiam o TNF-alfa reduzindo a inflamação e os sintomas associados. Em Portugal, a denominação comercial destes fármacos são Flixabi, Inflectra, Remicade, Remsima e Humira. 6 Tabela 1 Fármacos biológicos com indicação terapêutica na DII. 7 Indicação FDA Fármacos biológicos UC CD Infliximab Adalimumab Certolizumab pegol Não Natalizumab Não Golimumab Não Vedolizumab Antibióticos e outros fármacos Os doentes com DII têm uma maior aderência de bactérias anaeróbias e Enterobacteriaceae à mucosa, bem como uma perda de tolerância imunológica às bactérias comensais. Devido a este facto tem sido estudado o uso de antibióticos como terapêutica convencional ou como adjuvante desta terapêutica, mas a sua utilização nesta indicação é 20

23 discutível. Os antibióticos mais estudados foram o metronidazol e a ciprofloxacina que atuam a nível da síntese de ácidos nucleicos dos microrganismos. 6 Para a gestão dos sintomas associados à DII, tal como a febre e as dores abdominias, a melhor opção terapêutica é o paracetamol. Nestes casos os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ibuprofeno, o naproxeno e o ácido acetilsalicílico, estão contraindicados pois interferem com a mucosa do trato gastrointestinal Estratégias terapêuticas Colite Ulcerosa A terapêutica de primeira linha na CU ativa com atividade ligeira a moderada é a messalazina. Algumas evidências demonstram que os benefícios da messalazina são dose dependentes mas ainda existem controvérsias sobre a dose ideal. Em certas situações pode ser efetiva a combinação de messalazina oral e tópica, em vez do tratamento com uma única formulação. Quando o doente não responde à terapêutica com aminossalicilatos opta-se por corticosteróides orais. 3 Nesta situação é necessário ter em consideração que o desmame dos corticosteróides só deve ser iniciado após remissão clínica. 6 Se após um longo período de tratamento com corticosteróides o doente permanecer com a CU ativa, os corticosteróides devem ser retirados e iniciada a terapêutica com tiopurinas que também são efetivas na indução da remissão. Os doentes com CU mais extensa e severa têm como opção o infliximab. Porém, como alternativa, em situações de CU severa ou quando o doente não responde a nenhum dos tratamentos anteriores, opta-se pela hospitalização do doente para administração intravenosa (IV) de corticosteróides e suporte nutricional. Caso o doente seja corticoresistente, corticodependente ou intolerante aos corticosteróides, o tratamento com infliximab ou com ciclosporinas IV deve ser considerado como terapêutica de segunda linha, de modo a evitar a cirurgia. 3,6 A terapêutica de manutenção da remissão é imprescindível. Os aminossalicilatos, principalmente a messalazina, são os fármacos de primeira linha. Como terapêutica de segunda linha é recomendado a combinação de aminossalicilatos orais e tópicos. Os corticosteróides são inefetivos na manutenção da remissão e o seu uso prolongado encontra-se associado a efeitos adversos graves. A azatioprina normalmente é reservada para doentes que têm frequentemente recaídas mesmo utilizando os aminossalicilatos. Os doentes intolerantes a azatioprina devem utilizar cuidadosamente a 6-MP. Em última instância, o infliximab pode ser efetivo na manutenção da remissão. 3,6 21

24 Doença de Crohn A terapêutica de primeira linha para a DC leve a moderada não se encontra bem estabelecida. A messalazina possui um benefício e ação limitada na zona ileocecal, por isso alguns investigadores consideram que este fármaco não deve ser utilizado, porém outros recomendam elevadas doses como terapêutica inicial. A administração oral de budesonida como primeira linha também pode ser ponderada, principalmente quando a inflamação é na zona ileocecal. O suporte nutricional deve ser encarado como uma alternativa à terapêutica farmacológica em alguns doentes. Nos doentes com DC moderada a severa que não responderam à terapêutica com aminossalicilatos nem com budesonida, devem receber corticoterapia oral. Se o doente responder de forma adequada opta-se pelo desmame dos corticosteróides, mas se o doente não responder adequadamente à corticoterapia ou tiver uma recaída após o desmame opta-se pela azatioprina ou 6-MP. Nos doentes com DC fulminante deve ser administrado corticosteróides IV, podendo ser administrados conjuntamente com o metronidazol IV. Os doentes corticoresistentes podem receber, como alternativa terapêutica, imunossupressores associados ou não ao infliximab. Nos doentes com DC cronicamente ativa ou corticodependentes o fármaco de eleição é a azatioprina ou o 6-MP. Nestas situações o infliximab é reservado para segunda linha como alternativa à cirurgia. Para o tratamento das fístulas perianais o metronidazol ou a ciprofloxacina são os fármacos mais indicados, contudo a azatioprina ou o 6-MP também são efetivos. Nestes casos o infliximab só é utilizado em doentes que não respondem a nenhum dos tratamentos anteriores. 3 A terapêutica utilizada para manutenção da remissão da DC é a messalazina, apesar dos seus benefícios serem limitados. Os corticosteróides também não são efetivos na manutenção da remissão. Os doentes que necessitaram de utilizar os corticosteróides para indução da remissão, normalmente utilizam as tiopurinas para a sua manutenção. Os doentes que alcançaram a remissão com MTX ou com infliximab, continuam a utilizar o fármaco na manutenção da remissão da DC Terapêutica nos idosos A abordagem e estratégia terapêutica nos idosos não são muito diferentes dos doentes mais jovens, mas o tempo de resposta à terapêutica não é tão rápido. 4,18 Contudo, é necessário ter em atenção os efeitos secundários da terapêutica utilizada e as interações medicamentosas, já que a maioria destes doentes são polimedicados. Os doentes corticoresistentes, corticodependentes ou intolerantes aos corticosteróides, no qual estão 22

25 incluídos os doentes com diabetes, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e osteoporose, podem utilizar a terapêutica imunossupressora como alternativa aos corticosteróides. Apesar de nos idosos os riscos serem acrescidos, estes podem esperar resultados e benefícios terapêuticos idênticos aos dos doentes mais jovens. 4 Os idosos que utilizam ácido acetilsalicílico e varfarina como prevenção após um ataque cardíaco, devem estar consciencializados para o possível agravamento dos sintomas da DII. Neste sentido, é importante ter conhecimento de todos os medicamentos que o doente idoso utiliza de modo a estabelecer a melhor estratégica terapêutica Terapêutica nas grávidas e aleitamento A DII afeta, normalmente, mulheres em idade reprodutiva, por isso a gravidez e aleitamento são situações comuns. No seguimento de uma mulher grávida com DII é fundamental o tratamento atempado e eficaz de qualquer agudização que possa surgir, uma vez que, as consequências da doença ativa são mais prejudiciais para o feto do que qualquer possível efeito adverso da terapêutica. 4,19 A DII ativa aumenta o risco de aborto espontâneo, complicações na gravidez e perinatais e malformações congénitas. Por este motivo, a manutenção da remissão clínica é a prioridade no tratamento da DII em grávidas. 4 A maioria dos medicamentos utilizados podem e devem ser mantidos durante a gravidez, sem risco para a mulher ou para o bebé. 2,4 O único fármaco absolutamente contraindicado é o MTX. 4 No caso das mulheres que se encontram a amamentar é necessário ter em consideração que o aleitamento materno deve ser promovido desde que não existam contraindicações. 4,19 O aleitamento materno encontra-se muitas vezes associado ao agravamento da atividade da doença, todavia este efeito parece decorrer devido à descontinuação da terapêutica de manutenção da remissão e não à amamentação. A categorização do risco do uso de medicamentos da United States Food and Drug Administration (FDA) na gravidez é um guia para o uso destes medicamentos. 4 Este pode ser encontrado no Anexo Novas estratégias terapêuticas Nos últimos anos têm surgido algumas interrogações sobre a estratégia terapêutica ideal na DII, pois a manutenção da remissão sintomática já não é suficiente e os objetivos terapêuticos têm sofrido alterações. Em discussão encontra-se a determinação da abordagem terapêutica mais eficaz e rigorosa. Por um lado, a estratégia step-up que defende uma terapêutica sequencial em pirâmide de acordo com a atividade da doença e a resposta aos diversos fármacos, na qual se inicia com a indução e posterior manutenção da 23

26 remissão. Nesta bordagem o tratamento convencional, com aminossalicilatos deve ser a primeira opção terapêutica seguida dos fármacos corticosteróides, imunossupressores e biológicos reservados apenas para os doentes que não respondem, recaem ou desenvolvem dependência a uma das terapêuticas anteriores. Por outro lado, a estratégia top-down que refere que os novos agentes terapêuticos deverão ser utilizados como primeira escolha em doentes que manifestam um quadro clínico inicial severo. Esta nova estratégia em pirâmide invertida resulta em maiores benefícios a longo prazo, pois permite diminuir o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento, diminuindo assim a probabilidade de irreversibilidade das lesões intestinais, no entanto é necessário ter em consideração o risco de toxicidade que os doentes estão expostos sem garantias suficientes de que o tratamento inicial mais agressivo irá atingir, a longo prazo, os objetivos terapêuticos mais eficazmente. Contudo, ainda não existem evidências científicas suficientes que permitam uma conclusão acerca desta problemática. Severa Cirurgia Terapêutica biológica Terapêutica biológica Moderada Imunossupressores Corticoesteroides Imunossupresores Corticosteróides Leve Aminossalicilatos Aminossalicilatos Figura 3 Estratégia terapêutica step-up e top-down. VI. Cuidados Farmacêuticos 1. Papel do farmacêutico e a sua intervenção O farmacêutico tem um papel fundamental na prestação de cuidados de saúde. No âmbito comunitário, este pode prevenir, detetar e direcionar problemas de saúde importantes que devem de ser encaminhados para o médico, com o objetivo de realizar um diagnóstico e tratamento mais detalhado. No caso concreto da DII, o farmacêutico ao identificar um doente com os principais sintomas desta patologia deve aconselha-lo a consultar um médico e a seguir rigorosamente o tratamento e todas as restantes indicações recebidas. A nível hospitalar, o farmacêutico deve participar decisivamente na otimização dos 24

27 resultados da terapêutica de cada doente, bem como na deteção e tipificação de erros de medicação e de problemas relacionados com a medicação, permitindo identificar pontos a melhorar nos cuidados prestados ao doente. 17 A adesão à terapêutica adquire grande importância clínica, principalmente em doenças crónicas, como a DII, em que o tratamento implica uma toma contínua dos medicamentos para maior eficácia da terapêutica mesmo quando o doente sente-se melhor e, por vezes, tentado a parar de tomar. Os doentes com DII apresentam hábitos de uso de medicamentos indicativos de baixa adesão à terapêutica, podendo afetar negativamente a evolução clínica e a qualidade de vida do doente. A baixa adesão encontra-se relacionada com as condições demográficas e sociais do doente, com a atividade da doença, com a maior durabilidade desta e com a complexidade da terapêutica, nomeadamente a grande frequência e quantidade de medicamentos que o doente toma. 20 Os resultados do tratamento e a adesão à terapêutica melhoram à medida que o doente aceita e compreende a patologia e o modo como os fármacos atuam no processo patológico, 17,21 por isso o farmacêutico torna-se uma mais-valia quando esclarece e apoia o doente, contribuindo para a prevenção da falta de adesão e utilização indevida de certos fármacos. 17 Existem algumas estratégias para colmatar a não adesão involuntária que podem ser sugeridas ao doente, nomeadamente a elaboração de um horário semanal com toda a medicação; a aquisição de uma caixa doseadora organizada por divisórias; utilização de lembretes ou alarme no telemóvel com a hora da toma. 12 Contudo, a avaliação dos fatores preditivos à adesão e a intervenção individualizada demonstram ser a estratégia mais benéfica, uma vez que, não existe uma única intervenção que possa ser recomendada a todos os doentes, pois os fatores de risco diferem e as necessidades e crenças de cada doente são variáveis. 21 Neste sentido a educação estruturada dos doentes é um ponto fulcral para a obtenção de resultados clínicos benéficos Educação e aconselhamento ao doente 2.1. Crianças e adolescentes A DII nas crianças e adolescentes tende a ser mais extensa em comparação com os adultos e encontra-se mais frequentemente associada a fatores de predisposição genética. 4 Quando o diagnóstico é realizado antes da puberdade pode surgir sintomas específicos, como o atraso no crescimento e no desenvolvimento pubertário. O tratamento de crianças e adolescentes representa um desafio acrescido pela dificuldade da transição de idade, relações sociais e progressiva independência. Assim, a utilização de instrumentos, como o inquérito IMPACT III validado para a população pediátrica portuguesa, que permitem avaliar 25

28 a qualidade de vida representam um benéfico auxílio nos cuidados ao doente para determinar o impacto da doença e a necessidade de apoio. 22 Os pais, professores e profissionais de saúde representam um pilar fundamental no acompanhamento das crianças e adolescentes. Estas devem ser informadas utilizando linguagem simples e clara e de acordo com o seu desejo de conhecer a patologia, sendo encorajados a colocar as suas dúvidas e preocupações. O farmacêutico pode aconselhar e desmistificar alguns dos problemas que surgem com a terapêutica, como por exemplo a dificuldade de toma dos medicamentos através da sugestão de diversas estratégias que facilitam a deglutição e alertando que os medicamentos não devem ser divididos ou triturados pois pode alterar a sua efetividade. 23 A transição da consulta pediátrica para a consulta do adulto deve ser deixada ao critério do adolescente. Quando o adolescente assumir com segurança e maturidade a sua doença pode ser preferível incentivar a transição para a consulta de adultos, em que o doente passa a ser o único responsável pelo seguimento do seu tratamento Mulher As mulheres com DII devem estar consciencializadas de que o ciclo menstrual, a gravidez e a menopausa podem interferir com a patologia. Estas doentes geralmente possuem um agravamento dos sintomas da DII na semana antes ou na semana da menstruação e ciclos menstruais irregulares devido aos níveis hormonais, nutrição desadequada e stress. A contraceção oral demonstrou ser segura na CU, mas as evidências não são tão claras na DC, por isso deve ser ponderado o tipo de contraceção a utilizar. A dispareunia pode ser sinal de doença ativa na região perianal ou de fístula na zona vaginal. 24 As mulheres com DII normalmente iniciam a menopausa mais cedo do que as restantes mulher, mas este facto não parece ter nenhum efeito negativo na progressão da doença. 18 As mulheres com DII possuem uma taxa de fertilidade idêntica à das restantes mulheres, desde que se encontrem em remissão clínica. A fertilidade masculina pode ser afetada com a utilização de sulfassalazina, pois um dos efeitos secundários reversíveis deste fármaco é a redução da produção de esperma. 19,24 Por isso, quando o casal planear uma gravidez a terapêutica deve ser alterada para messalazina. 24 A gravidez deve ser planeada cuidadosamente, sendo fundamental que esta ocorra numa fase de remissão clínica, pois a atividade da doença durante a conceção está associado ao prognóstico durante a gravidez. 4,24 Por este motivo, normalmente recomenda-se, sempre que possível, um período de pelo menos três meses de remissão clínica antes da doente tentar engravidar. 2,5 26