; 8.0 mg/h continuous IV infusion 72 h

Transcrição

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2 ; 8.0 mg/h continuous IV infusion 72 h

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4 Características Colite Ulcerosa Doença de Crohn Localização do processo cólon e recto Todo o intestino inflamatório Distribuição do processo inflamatório Contínua, mucosa Segmentada, transmural Hemorragia rectal Comum Não frequente Massa abdominal Ausente Não frequente

5 Agentes infecciosos Viroses Micobacteria Mecanismos imunológicos Alteração da susceptibilidade do hospedeiro Alterações da mucosa mediada sistema imunitário Factores genéticos Defeitos metabólicos Alterações do tecido conectivo Factores ambientais Dieta

6 Aliviar os sintomas Melhorar a qualidade de vida do doente Manter o estado nutricional Reduzir o processo inflamatório intestinal Reduzir recorrência

7 Aminosalicilatos Sulfassalazina Messalazina Corticosteroides Hidrocortisona Prednisolona Betametasona Budesonido

8 Antibióticos Metronidazol Ciprofloxacina Imunossupressores Azatioprina 6-mercaptopurina Metotrexato Ciclosporina Anticorpo monoclonal anti TNF Infliximab Adalimumab Cirurgia

9 Doença ligeira Aminosalicilatos Terapêutica tópica (Doença distal) Terapêutica Oral (Doença extensa)

10 1. Indução da remissão Tratamento da doença aguda 2. Terapêutica de manutenção Manter o doente estabilizado Reduzir esteroides

11 Terapêutica Colite ulcerosa Activa Grave Cirurgia Ciclosporina Infliximab Moderada Corticosteroides Sistémicos Esteroides orais AZA/6-MP Ligeira Aminosalicilatos

12 Ligeira Colite - sulfassalazina ou messalazina (po) Proctite - messalazina ou corticoesteroide enema Moderada Sulfassalazina ou messalazina (po) + prednisona se não resposta - Azatioprina ou 6-mercaptopurina Grave Hidrocortisona, IV se não resposta - ciclosporina IV; Infliximab

13 Estrutura química do 5-Aminosalicilato (Messalazina) e dos seus pró-fármacos: Sulfassalazina, Balsalazida e Olsalazina 5-aminosalicylic acid Sulfasalazine Balsalazide Olsalazine

14 O fármaco é clivado no intestino em sulfapiridina e ácido 5-aminosalícilico A sulfassalazina suprime citoquinas próinflamatórias comotnf-alfa, IL-1; reduz a inflamação, diminuindo a migração de neutrófilos e a quimiotaxia; aumenta a libertação de adenosina

15 Toxicidade Dermatológica: rash, fotosensibilidade, eritema multiforme Hematológica: Leucopénia Trombocitopénia Agranulocitose Anemia hemolítica autoimune GI: Naúsea, vómito, Hepatotoxicidade, Pancreatite Outra Cianose Infertilidade Taquicardia Cefaleias Febre Artralgias

16 O mecanismo de acção da messalazina não é ainda bem conhecido mas parece estar relacionado com a modulação de mediadores da resposta inflamatória, em particular dos metabolitos do ácido araquidónico através da via da ciclooxigenase e da lipooxigenase (leucotrienos) A messalazina suprime citoquinas pró-inflamatórias como TNF-alfa e IL-1, reduz a inflamação diminuindo a migração de neutrófilos

17 Toxicidade Cardiovascular: Percardite, vasodilatação Dermatológica: Urticária, rash, acne, psoriase, alopécia Gastrointestinal: Naúsea, vómito, obstipação, dispepsia, gastrite, diarreia Hematológica: Neutropénia, leucopénia, trombocitopénia, pancitopénia, anemia Neurológica: insónia, ansiedade, vertigens, cefaleias Renal: nefrite intersticial, Insuf. renal aguda, urgência urinária, hematúria

18 Fármaco Nome comercial (apresentação) Local de acção Sulfassalazina Salazopiridina EN (Comp.) Cólon Messalazina Claversal, Pentasa, Salofalk (Enema) Recto, cólon descendente Claversal, Pentasa, Salofalk (Suposit.) Recto Claversal, Pentasa, Salofalk (Comp.) Intest delgado, cólon

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20 Pentasa Asacol COMPOSTOS -AZO Estômago Intestino Delgado Intestino grosso Messalazina microgrânulos Messalazina w/ eudragit-s Ligações azo

21 Dose terapêutica recomendada Dose 5-ASA equivalente Sulfassalazina 3-4 g g Messalazina 2.4 g 2.4 g Balsalazida 6.75 g 2.4 g

22 % resposta sem 2 sem 3 sem 6 sem Oral Rectal Associação

23 Aminosalicilatos Azatioprina/6-MP

24 Sulfassalazina A relação dose-resposta é limitada pela intolerância A redução da dose convencional baseia-se na relação eficácia/toxicidade

25 São os fármacos indicados nas situações moderadas e graves Devem ser evitados na terapêutica de manutenção Os esteroides tópicos (enemas e supositórios) são úteis na colite distal quando não há resposta aos compostos 5- ASA Reacções adversas mais frequentes: são naúseas, vómitos, dispepsia, anorexia, cefaleias, rash Reacções adversas raras: leucopénia, dispneia, disfunção hepática

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27 Análogo estrutural do ácido fólico que inibe competitivamente a ligação do ácido dihidrofólico à dihidrofolato redutase, inibindo a sintese de purinas e pirimidinas Aumenta a adenosina celular reduzindo a acomulação de leucócitos, a sintese de TNF- alfa e a actividade das células T Excreção renal 80 90% (inalterado na urina ) Monitorizar Leucócitos, enzimas hepáticas Reacções adversas Hepatotoxicidade, estomatite, naúseas, diarrea, alopécia A administração concomitante de acido fólico reduz incidência de reacções adversas

28 Precauções Hepatotoxicidade aguda ou crónica (elevação das transaminases, fibrose, cirrose) Desenvolvimento de linfomas malignos Toxicidade GI (vómitos diarreia, estomatite) Neurotoxicidade (Leucoencefalopatia, convulsões) Risco de infecções potencialmente fatais (risco de pneumonia por Pneumocistis carinii) Toxicidade pulmonar (tosse seca) Reacções cutâneas graves e por vezes fatais Insuf hepática e renal graves

29 Reduzem a actividade da doença Reduzem os marcadores sanguíneos de inflamação Melhoram a qualidade de vida do doente Podem induzir remissão completa da doença Evitam a progressão da doença

30 Infliximab: Anticorpo monoclonal quimérico contra TNF Indicados na indução e manutenção da remissão em doentes com doença Inflamatória activa moderada a grave, que não respondem à terapêutica convencional Adm 5 mg/kg i.v., 2 horas, cada 8 semanas após o regime de indução

31 Reacções adversas Reacções no local de administração/ reacções alérgicas (urticária) Infecções por organismos pouco frequentes - tuberculose, fungos, listeria Alterações hematológicas: leucopénia, trombocitopénia Toxicidade hepática Outras doenças autoimunes Linfomas

32 Adalimumab: Anticorpo monoclonal contra o TNF Uma adm i.v. cada 1 vez cada 2 semanas O Adalimumab inibe a ligação do TNF-alfa humano aos receptores p55 and p75 das células humanas e inibindo/neutralizando o efeito do TNF alfa Toxicidade Cardiovascular: Hipertensão, vasculite Hematológica: anemia, leucopénia, pancitopénia Neurológica: Cefaleias, parestesias, tremor

33 Colite Ulcerosa : Ligeira a moderada Episódio agudo Excluir patogeno endógeno localizada Extensa Doente não candidato a terapêutica rectal 5-ASA Oral Resposta adequada manter Doente candidato a terapêutica rectal Considerar terapêutica rectal (5-ASA e/ou esteroide) Resposta inadequada Resposta inadequada Resposta adequada Manter 5-ASA oral 5-ASA Oral Resposta adequada Resposta inadequada Considerar aumentar a dose Resposta inadequada Esteroide Oral

34 Colite Ulcerosa : Moderada a grave Moderada Grave Esteroide Oral Sem resposta resposta Esteroide IV Sem resposta Considerar Ciclosporina Avaliação Resposta Sem resposta 6MP/AZA Resposta Resposta Sem resposta Infliximab Sem resposta Sem resposta Manter 5-ASA Manter 6-MP/AZA Resposta Manter infliximab Colectomia

35 Ligeira sulfassalazina (íleo e cólon) ou messalazina (Intest. delgado e cólon (po) Perianal - sulfassalazina ou messalazina e/ou metronidazol Moderada Sulfassalazina ou messalazina (po) + prednisona se não resposta - Azatioprina ou 6- mercaptopurina Grave Hidrocortisona, IV se não resposta - Ciclosporina IV

36 Doença de Crohn : Distribuição Anatómica Intestino delgado (33%) Ileo colon (45%) Frequência do envolvimento Colon (20%)

37 Aminosalicilatos Antibióticos Corticosteroides Infliximab

38 Grave Cirurgia Moderada Imunomoduladores (Prednisona) Corticosteroides Infliximab? Ligeira (Budesonido) Aminosalicilatos/Antibióticos

39 Induzem a remissão Promovem rápido alivio sintomático Dependência da corticoterapia devido ao seu uso prolongado Não mantém a remissão As reacções adversas relacionam-se com a s doses e a duração do tratamento na terapêutica aguda e crónica

40 Doença ligeira-moderada Aminosalicilato Resposta 40-50% Antibiótico Resposta 40-50% Budesonido (Ileo-colon Colon dto) Resposta 50-65% Placebo Resposta 30-40%

41 Messalamine/Sulfassalazina Resposta Não resposta Manter Ileo- Colon Colon Doença moderada Budesonido Antibiótico Prednisona/ Dieta Elementar Infliximab

42 % Remissão Metro + Cipro vs. Me-Pred Cipro vs. Messalazina

43 Terapêutica com antimetabolitos Citoquinas anti-inflamatórias Inibição TNF

44 Comum Intolerância Gastrointestinal Mialgia Pouco frequente Supressão da medula óssea Pancreatite Reacções alérgicas Toxicidade hepática

45 Estudo Cohort (n = 125): Média de 3.9 perfusões / 10 meses 61% de doentes desenvolveram anticorpos O desenvolvimento de anticorpos está inversamente associado à concentração sérica de infliximab A formação de anticorpos > 8 ug é preditiva de menor duração de resposta (35 vs. 71 dias) presente em 37%

46 Evitar terapêuticas intermitentes Administrar terapêutica preventiva: 200 mg prednisolona IV

47 Activos sintomas Considerar 5-ASA Ileo / colon Não confinado ao Ileo / colon Budesonido Resposta Não resposta Prednisona Resposta Observar Não recidiva Avaliar Avaliar Não recidiva Observar recidiva recidiva Considerar budesonido ou 6-MP/AZA oumtx 6-MP/AZA ou MTX

48 Indicação para Infliximab Excluir abscesso, Excluir TB activa ou inactiva (iniciar 6-MP/AZA ou MTX) Infliximab 5 mg/kg sem 0, 2, 6 Considerar pré-tratamento com esteroides Considerar pré-tratamento com paracetamol Resposta Observar até 8 sem Recorrente 4 sem Recorrente > 4 - < 8 sem Recurrente 8 sem Resposta Inadequada Infliximab 10 mg/kg Manter infliximab 5 mg/kg cada 4-8 sem Resposta Inadequada Cirurgia Resposta Inadequada Escalar dose ou reduzir intervalo Perda de resposta Manter infliximab 5 mg/kg cada 8 sem

49 Fístula Fistula Avaliação Tipo de Fístula Não superficial Superficial Tacrolimus Ausência de resposta Antibióticos 6-MP/AZA ± infliximab Ausência de resposta Antibióticos Considerar cirurgia Ausência de resposta Cirurgia Definitiva Ausência de resposta Manter 6-MP/AZA e/ou infliximab Observar