SARCOMA ASSOCIADO AO LOCAL DE APLICAÇÃO DE INJETÁVEIS EM GATOS

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1 CENTRO REGIONAL UNIVERSITÁRIO DE ESPÍRITO SANTO DO PINHAL UNIPINHAL CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA ESPECIALIZAÇÃO lato sensu EM CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA EM PEQUENOS ANIMAIS HELENA LEONARDOS SARCOMA ASSOCIADO AO LOCAL DE APLICAÇÃO DE INJETÁVEIS EM GATOS Monografia apresentada para a conclusão do Curso de Especialização latu sensu em Clínica Médica e Cirúrgica em Pequenos Animais- UNIPINHAL Orientadora: Profa. Christine S. Martins GOIÂNIA 2006

2 Resumo O presente trabalho relata como as aplicações injetáveis podem constituir um fator de risco para o desenvolvimento de sarcoma em gatos domésticos. A intensidade dessas aplicações ou a soma delas elevam consideravelmente a incidência de um sarcoma pós-aplicação. Sendo assim, medidas preventivas podem ser tomadas para tentar evitar o aparecimento dos sarcomas no local de aplicação. Palavra-chave: sarcoma, vacina, gatos doméstico

3 Sumário 1. Introdução Sarcoma pós-aplicação de injetáveis Etiologia Sinais Clínicos Diagnóstico Patologia Epidemiologia Tratamento Cirúrgico Radioterapia Quimioterapia Tratamento de suporte Prognóstico Prevenção Conclusão Bibliografia... 17

4 1. Introdução No início dos anos 90, os Estados Unidos da América presenciaram um aumento na incidência de sarcomas de tecido mole em gatos. Esse aumento foi relacionado à Lei de 1987, que instituía a vacinação anti-rábica para gatos. Na mesma época, as empresas produtoras de vacinas introduziram novas vacinas, podendo-se citar: a mudança da anti-rábica, que era de vírus vivo modificado (pode causar raiva em animais imunossuprimidos) e aplicação intramuscular, para vírus morto com aplicação subcutânea; e a vacina contra a leucemia felina com vírus morto, contendo adjuvantes de hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio. Estudos epidemiológicos relacionaram o desenvolvimento desses tumores com as vacinas e mostraram que o risco não se restringia às vacinas que continham adjuvantes com sais de alumínio ou a qualquer marca de vacina específica. Embora as vacinas se associem ao desenvolvimento de tumores, deve-se destacar que esse risco é considerado muito menor que o decorrente do gato não vacinado contrair doenças infecciosas. A vacina é ainda o melhor método de prevenção, tanto para a imunização do gato, quanto para a diminuição da incidência de doenças endêmicas como a raiva. Entretanto, o mecanismo responsável pelo desenvolvimento do sarcoma ainda permanece desconhecido. Suspeita-se que a reação inflamatória e imunológica causada pela vacina possa predispor ao erro da resposta reparadora do tecido conectivo fibroso, junto ou não com o papel do oncogenes e fatores de crescimento endotelial de origem plaquetária e semelhantes à insulina. Além das vacinas, outros medicamentos injetáveis também foram associados aos sarcomas, mas a incidência menor do uso desses faz com que a vacina seja vista como o principal fator etiológico.

5 2. Sarcoma pós-aplicação de injetáveis Os sarcomas pós-aplicação são sarcomas de tecido mole (podem se desenvolver de uma variedade de tecidos, como o adiposo, muscular, fibroso, vascular e nervoso), que apresentam uma alta atividade mitótica com uma grande probabilidade de recorrência, diminuindo a sobrevida do animal. A maioria dos sarcomas pós-aplicação possui características locais de alta penetração tecidual, apresentando metástase em aproximadamente 10 a 25% dos casos (NOVOSAD, 2003). Apesar das vacinas serem indispensáveis para prevenir e amenizar as doenças potencialmente fatais, também podem induzir outros fatores hematológicos e imunológicos, estas são consideradas as maiores responsáveis pelo desenvolvimento de sarcoma nos gatos. Os efeitos adversos fazem parte da reação pós-vacinal, incluindo, entre outras, febre, espirros, sensibilidade articular, reações neurológicas como encefalites, aumento de enzimas hepáticas, insuficiência renal, supressão de medula óssea, anemia hemolítica imunomediada, trombocitopenia e anafilaxia (OGILVIE,2002). Toda vacina e medicamento possui reações adversas, precauções, advertências e indicações, sendo necessário calcular a dose, a freqüência, o local e modo de aplicação. Por isso devem ser utilizados sob supervisão de um Médico Veterinário, que nem sempre ocorre. 2.1 Etiologia Para muitos, a administração de vacinas, como a vírus da leucemia felina (FeLV) e a antirábica ainda permanece como o fator etiológico primário responsável pela indução do sarcoma. Porém, a probabilidade de desenvolvimento de uma neoplasia aparentemente aumenta com o uso de vacinas contendo adjuvantes. Existe uma teoria que as de vacinas com adjuvantes, utilizadas atualmente são inerentemente mutagenicas para células de mamíferos, resultando em um dano oxidativo do DNA. Há também a hipótese de que gatos que desenvolvem sarcoma associado à vacina são mais susceptíveis ao dano oxidativo do que outros gatos. Alguns relatos relacionam o sarcoma pós-aplicação a outros tipos de injeções, mas a avaliação é difícil porque deve-se confirmar que não houve vacinação nesses locais (HENDRICK, 2003). Para Hendrick (2003), a teoria mais aceita para a patogenia seria de que a inflamação local persistente ou a resposta reparadora (cicatrização) que podem estar associadas a componentes das vacinas levaria a proliferação de fibroblastos e miofibroblastos, passando por transformações neoplásicas através de mecanismos ainda desconhecidos. O fator ativador plaquetário, secretado pelas células endoteliais, estimula a proliferação de fibroblastos. O fator de crescimento endotelial de origem plaquetária (FCEP), entre outros fatores, também pode estar relacionado a tumorigenese. Células que produzem fatores de crescimento também podem ser receptores para o fator de crescimento. Esse processo forma uma aglomeração independente, ligando-a, continuamente, para que células afetadas não parem de se dividir, consequentemente levando à formação de uma neoplasia. A expressão aumentada do FCEP

6 e seus receptores já foram observados em teste imunohistoquimico em blocos de parafina de sarcoma e em culturas de células de sarcoma felino (KIDNEY, et al., 2000). Alguns gatos parecem ter uma idiossincrasia sobre a reação vacinal. Macy (2005), acredita que as células-tronco dos felinos possam ser mais susceptíveis às transformações malignas do que as de outras espécies. Genes supressores de neoplasias (GSN) fazem parte do genoma normal e seus produtos participam da regulação fisiológica do crescimento das células (como fatores de crescimento, proteínas nucleares, protino-cinases, GTPases), sendo supressores de neoplasias. Quando o GSN sofre inativação, deleção ou mutação cria-se condição para uma desregulação da multiplicação celular. Individualmente, essas alterações genéticas podem não ser suficientes para que uma célula se torne maligna, mas levam ao desenvolvimento de um grande número de células pré-malignas, suscetíveis às alterações genéticas secundárias necessárias à transformação maligna. Essas alterações secundárias podem ser devido à exposição a substancias químicas (vacinas, antibióticos, anti-inflamatórios, etc) ou agentes físicos (vírus, corpo estranho ou outros agentes). A baixa prevalência do sarcoma associado à vacina sugere que gatos que desenvolvem sarcoma fazem parte de uma subpopulação de gatos susceptíveis. Por isso, pesquisas recentes indicam que o problema pode ter um fundo genético. Essas pesquisas são voltadas para a mutação do supressor de neoplasias, gene p53 e biomarcadores moleculares, para comparar genes com alterações em sua expressão durante o desenvolvimento do sarcoma. O gene p53 felino que tem 82% homologia com o gene p53 humano, foi completamente sequenciado e determinado como cromossomo E1 felino. Esses estudos sobre as alterações moleculares que ocorrem durante o desenvolvimento do sarcoma associado à vacina têm como intuito melhorar as estratégias de prevenção e manejo da doença. Resultados iniciais indicam que pode haver componente genético que faz com que alguns gatos sejam predispostos ao desenvolvimento de neoplasias ligadas à vacinação ou a qualquer tipo de injeção no tecido conjuntivo (NAMBIAR, et al.,2000). O funcionamento do gene p53 previne a proliferação de células cancerígenas. A alteração ou a mutação desse gene afeta diretamente a gênese tumoral. Pesquisas demonstram que tecidos tumorais produzem um nível mais alto de proteína p53 mutada, resultando que ainda é objeto de estudo (HENDRICK, 2003). Sabe-se que há um potencial em torno do p53, fazendo com que ele seja um indicativo para o prognóstico: estudos já demonstraram que gatos com expressão do p53 no citoplasma têm um período menor de recidiva do que aquelas expressa no núcleo (HENDRICK, 2003). O gene p53 é um fator de transcrição envolvido no controle do crescimento neoplásico que é importante para o reparo celular, induzindo a apoptose e, com isso, auxiliando na diminuição do crescimento tumoral (LEVINE et al., 1991). Logo, em um ambiente como a região vacinada, que pode abranger uma inflamação, necrose e proliferação celular, o produto de um gene p53 normal seria necessário para o reparo e replicação apropriada do DNA ou ainda sinalizar a apoptose celular, com dano irreparável no DNA.

7 A detecção da proteína p53 pela imunohistoquimica (IHQ), usado como um substituto da análise mutacional do gene p53 em vários tumores humanos, também foi usado para examinar o papel da p53 na reação vacinal em felinos. A mutação do gene p53 estabiliza a proteína aumentando a sua meia vida e permitindo assim a detecção pela IHQ. Em 40 sarcomas associados ao local de vacinação, a expressão da proteína p53 foi alta em 42,5% das neoplasias, e os 57,5% restantes não tiveram ou não foi possível sua diferenciação entre tecidos normais. Este estudo teve o objetivo de avaliar a função do potencial da expressão do gene p53 mutado no desenvolvimento do sarcoma associado ao local de aplicação, e estabelecer a relação entre a mutação do gene p53 e a expressão da proteína na IHQ. A variabilidade genética do gene p53 em células neoplásicas em uma mesma neoplasia sugere que a mutação do p53 pode ocorrer como um evento tardio ao longo da progressão do sarcoma pós-vacinal. Os achados desse estudo em 21 tumores não sustentam a ideia da mutação do gene p53 como uma causa do aumento da susceptibilidade à formação neoplásica em local de aplicação em gatos. Somente 5 desses tumores poderiam ter tido como fator de risco o desenvolvimento da neoplasia a mutação do gene p53. Isso significa que poderia existir um fator genético que predispõe uma subpopulação felina ao sarcoma pós-vacinal, porém este fator não é uma mutação do p53 (NAMBIAR et al., 2000). 2.2 Sinais Clínicos A principal manifestação clínica é a presença de uma pequena massa em região comumente usada para aplicação. Essa massa pode variar entre 0,3 a 10 cm de diâmetro e não ser bem definida, podendo ou não apresentar dor. Algumas vezes podem ocorrer massas mais profundas devido a aplicações intramusculares, sendo que nesses casos, o diagnóstico é tardio e o paciente está já no curso final da doença (HENDRICK, 1998). No início não há sinais sistêmicos, à medida que a doença avança, os sinais inespecíficos vão surgindo, como depressão e inapetência. Podendo apresentar sintomatologias mais severas em casos em que há metásteses. 2.3 Diagnóstico Toda massa localizada em uma região comumente utilizada para aplicação de injeções deve ser considerada maligna e tratada como tal até que se prove o contrário. Avaliação da posição anatômica, o tamanho, a definição das bordas, formato, presença ou não de aderência a tecidos subjacentes e se houve aplicações recentes na região afetada, devem ser considerados para um possível diagnóstico (KASS, et al., 1999). Caso a massa tenha aparecido após uma aplicação e persista por mais de três meses, tenha um diâmetro maior que dois centímetros ou esteja aumentando de tamanho após um mês da aplicação, é recomendado que seja coletado material para biópsia (VAFSTF, 2005).

8 Ainda há controvérsia sobre qual seria o melhor método de biópsia. A maioria dos autores recomenda uma biópsia por punção aspirativa com agulha percutânea romba, mais conhecida como biópsia Tru-Cut. A biópsia por punção aspirativa com agulha fina deve ser evitada, pois não fornece material suficiente para análise histopatológica e sim para uma análise citológica. Outros métodos de biópsias utilizadas são a excisional e a incisional com margem. A incisional deve ser feita de modo que, caso haja a necessidade de se retirar o tumor, as margens teciduais afetadas pela biópsia possam ser totalmente removidas. A excisional é indicada para neoplasias pequenas, removendo-se toda ela. Mas este não é um procedimento terapêutico. De acordo com o McGill (2005), já ocorreram alguns diagnósticos falso-negativos com a biopsia Tru-Cut, onde algumas partes envolvidas na formação do sarcoma apresentavam granulomas. Segundo ele, uma biópsia Tru-Cut é insuficiente para descartar a suspeita de sarcoma. Entretanto, as chances de uma biópsia adequada aumentam se a biópsia Tru-Cut for feita de vários pontos da neoplasia. Já Kitchell (2005), também acha que não é possível dar um diagnóstico definitivo com o Tru-Cut e que a biópsia incisional é a mais adequada. Para Childers (2005), ao invés de se fazer uma biópsia, é melhor que se faça a retirada cirúrgica do tumor. Mas Richards (2005) e Macy (2005) não concordam em realizar uma cirurgia agressiva antes de um diagnóstico definitivo. É melhor ter o risco de um diagnóstico incorreto do que amputar um membro e descobrir que a suspeita clínica e a cirurgia foram incorretas. O mais importante de uma biópsia é não comprometer a área biopsiada, prevendo uma possível cirurgia no futuro. Após a biópsia, é possível realizar tanto uma avaliação citológica, imuno-histoquímica ou ainda histopatológica, sento esta última a melhor. A avaliação citológica é usada para diferenciação de um processo inflamatório de um neoplástico, mas não identifica o tipo de sarcoma. Apenas a avaliação citológica deixa margens a erro, podendo apresentar um resultado falso-negativo. Com o exame histopatológico, é possível avaliar a diferença entre um processo inflamatório e um neoplásico com maior segurança, o tipo de sarcoma, grau de malignidade, a invasão tecidual e o delineamento da margem cirúrgica. A avaliação imuno-histoquímica é utilizada para demonstrar a origem mesenquimal (KIDNEY, et al., 2002; MACY, 2005). É muito importante avaliar o estado geral do paciente com hemograma completo, perfil bioquímico, urianálise e testes para FeLV e FIV. Para auxilio cirúrgico, tratamento e prognóstico, é recomendado fazer também uma avaliação com exames por imagem para avaliar a extensão e a possível presença de metástase. Técnicas mais avançadas de diagnóstico por imagem, como a ressonância magnética e a tomografia computadorizada, também devem ser utilizadas quando disponíveis. Essas avaliam melhor a extensão e determinam se o tumor poderá ou não ser completamente excisado no ato cirúrgico. 2.4 Patologia A citologia é um instrumento utilizado para diferenciar o processo inflamatório do neoplásico. As neoplasias podem ser diferenciadas pelas suas características morfológicas celulares

9 em epiteliais, mesenquimais ou ainda células redondas. Embora o resultado citológico nos sarcomas apresente células de origem mesenquimal, ele não é um diagnóstico definitivo sobre a histogênese, visto que não indentifica o tipo de sarcoma. Já a histopatologia identifica o tipo de sarcoma, avalia o grau de malignidade, a presença ou não de invasão hemolinfática e tecidual. A maioria dos sarcomas é identificada como fibrossarcoma, apresentando acentuado pleomorfismo celular e nuclear e as áreas de necrose, células gigantes multinucleadas, demonstrando uma alta atividade mitótica (NOVOSAD, 2003). Há ainda a presença de infiltrado inflamatório periférico, representado por linfócitos e macrófagos. O sarcoma vacinal é invasivo, tem maior área de necrose, inflamação, tecido de granulação, mitose, pleomorfismo mais acentuado, presença de osteóide, substância mixóide, maior desorganização de células mesenquimais e de matriz. O fibrossarcoma que se desenvolve em região interescapular não tem bom prognóstico, não sendo recomendada a intervenção cirúrgica (Macy, 2005). O fibrossarcoma tem característica de se espalhar com ramificação intratecidual, sendo quase impossível sua retirada total sem recidiva. Além deste, outros sarcomas associados a aplicações já foram diagnosticados, como o osteossarcoma, rabdomiossarcoma, neurofibrossarcoma e lipossarcoma (MOORE & OGILVIE, 2001). Muitos destes sarcomas estão associados a reações inflamatórias, as quais se caracterizam por agregados foliculares de linfócitos, macrófagos e menor quantidade de plasmócitos, que geralmente estão localizados na periferia de vasos às margens do tumor. Algumas vezes, os macrófagos apresentam um material brilhante de tom azul-acinzentado intracitoplasmático, identificado como alumínio e oxigênio por microanálise de sondagem com elétrons (electron probe x- ray microanalysis), achado comum quanto utilizada vacina com adjuvantes de hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio. Esses macrófagos geralmente localizam-se agrupados na periferia da neoplasia ou distantes da massa tumoral (COUTO, et al., 2002). O hidróxido de alumínio, um adjuvante utilizado nas vacinas de vírus morto para potencializá-la, pode não ser a única substância nas vacinas relacionadas ao desenvolvimento dos tumores. Um grande número de veterinários acredita que outros adjuvantes são relatados pelos fabricantes podem ser irritantes, o que poderia causar uma maior resposta inflamatória no local. Nos sarcomas pós-vacinais em felinos, a presença de cavidade na área central do tumor é uma peculiaridade nos fibrossarcomas, sendo este um achado macroscópico freqüente. Microscopicamente, ao se avaliar o tecido neoplásico, algumas vezes observa-se a presença de cavidades no tecido, sendo estas rodeadas por tecido necrótico e revestidas por células tumorais, assemelhando-se a tecido de granulação (MADEWELL, et al., 2001). Os fibrossarcomas associados à vacina apresentam uma densidade de microvasos consideravelmente maior do que em outras neoplasias. Isso pode ser uma característica do sarcoma pós-vacinal em felinos e também uma possível explicação para as cavidades no interior de tumores com grande massa. Essas cavidades seriam formadas devido à necrose das células localizadas no interior da massa, visto que essas se desenvolvem tão rapidamente que a vascularização não acompanha o seu crescimento. Essas cavidades são revestidas por tecido de granulação formado

10 secundariamente por necrose induzida pela reação vacinal com a formação de seroma, tendo como resultado o surgimento do tumor. Outro achado comum nos fibrossarcomas é a presença de células gigantes multinucleadas. A analise destes achados sugere que a presença de células gigantes neoplásicas intratumoral pode indicar um fraco fenótipo diferenciado. Esse achado em sarcomas de tecidos moles em seres humanos está relacionado à agressividade e com a extensão da infiltração tumoral, sendo utilizado como um dos indicadores do prognóstico (COUTO, et al., 2002). Os sarcomas associados à vacina consistem também de células que são morfológica e imunohistoquimicamente compatíveis com fibroblastos e miofibroblastos. Os miofibroblastos possuem características intermediárias entre os fibroblastos e as células da musculatura lisa, diferenciando-se destas pela sua capacidade de contração e presença de actina alfa de músculo liso (α-sma) citoplasmático. Além disso, formam prolongamentos citoplasmáticos irregulares e desenvolvem atividade sintetizadora de colágeno, sendo assim importantes para a contração da cicatriz no processo de cicatrização normal e anormal. São também elementos essenciais para as condições proliferativas e para o interior do estroma de algumas neoplasmas (COUTO, et al., 2002). Há controvérsia nas implicações funcionais e biológicas dos miofibroblastos no crescimento do tumor. Sugere-se que quando presentes no estroma tumoral, previnem e estabilizam a matriz extracelular, secretando lisil-oxidase. Apesar disso, um estudo mostrou que o transplante de um adenocarcinoma para tecido granular rico em fibroblastos assumiu características mais invasivas e fenotipicamente agressivas (COUTO, et al., 2002). 2.5 Epidemiologia O risco de desenvolvimento de sarcoma não é influenciado pela marca da vacina, ocorrendo tanto em vacinas com adjuvantes quanto nas sem adjuvantes. Não há predisposição sexual, nem evidencias de concomitância com a infecção pelo FeLV ou FIV. A maioria dos casos de sarcoma pós-aplicação está associada a vacinação. Isso pode estar relacionado ao fato de que a maioria das injeções é devido à vacinas. Existem mais gatos sendo vacinados do que medicados por via intramuscular ou subcutânea. A maioria dos tumores pós-vacinas está associada às vacinas contra panleucopenia, herpesvirus e calicivirus (KASS, et al., 1993). O aparecimento de sarcoma pós-aplicação em gatos vem aumentando ao longo dos anos. Mas vale ressaltar que o número de gatos também aumentou, bem como o número de gatos que vêm sendo vacinados e tratados com medicamentos injetáveis. Também houve uma expansão na variedade de medicamentos injetáveis para gatos, fazendo com que cada vez mais, os veterinários e proprietários optem por eles, devido à dificuldade de ministrar um medicamento via oral (KASS, et al., 1993). O índice de sarcoma pós-aplicação em gatos é maior em áreas nas quais a vacina antirábica é obrigatória e anual, podendo estar relacionado ao modo de aplicação ou pessoa que aplica (HENDRICK, 1998).

11 Estudos confirmam que a aplicação repetida de vacinas no mesmo local aumenta consideravelmente o risco de desenvolver uma neoplasia. Uma aplicação pode aumentar o risco de desenvolver um sarcoma em 50% em relação ao gato não vacinado. Duas aplicações aumentam esse risco para 127%, podendo chegar a 175% com três ou quatro aplicações (KASS, BARNES E SPANGLER, 1993). A probabilidade de um gato desenvolver sarcoma pós-aplicação é de 10 a 20 gatos em , número muito pequeno quando comparado ao de gatos que contraem leucemia por não serem vacinados ( gatos em ), aumentando ainda mais quando se inclui outras doenças infecciosas (KASS, et al., 1993). 2.6 Tratamento Sarcomas associados à aplicação são tumores difíceis de serem tratados e ainda há vários estudos em busca de um protocolo ideal e efetivo, sendo o melhor tratamento a intervenção cirúrgica, a qual poderá ou não utilizar uma terapia adjuvante, como a radiação e/ou quimioterapia e/ou outros métodos não convencionais (acupuntura, cromopuntura, florais, entre outros) (OGILVIE, 2002). A biópsia e exames complementares irão determinar a amplitude e a agressividade cirúrgica. Quando o tumor está localizado em regiões de membro, a excisão cirúrgica deve ser agressiva e muitas vezes é recomendada a amputação. Se houve uma biópsia, principalmente incisional, deve-se retirar toda a área envolvida e suas margens, para que não haja células neoplásicas remanescentes (McENTEE, 2005; MOORE, OGILVIE, 2001) Cirúrgico A primeira tentativa de remoção cirúrgica do tumor primário deve ser a definitiva, sendo ampla e profunda devido à infiltração extensa e invasiva nos tecidos próximos. O princípio da excisão do tumor é a sua retirada em bloco, sem que haja a sua incisão. A delimitação das margens cirúrgicas não é fácil, porque ela apresenta uma pseudocápsula que dá uma falsa impressão de suas margens (MOORE e OGILVIE, 2001) O tumor deve ser retirado com suas margens livres acima de dois centímetros. Deve-se fazer o exame histopatológico da massa extirpada para avaliar se as margens estão completamente livres. O principal fator de impacto para a melhora do paciente e o seu prognóstico é demonstrado pela histopatologia (McENTEE, 2005). Se no resultado histopatológico mostrar que há margem cirúrgica livre de células neoplásicas em todos os planos, o prognóstico é favorável. Todavia, se em alguma margem ainda há presença de células neoplásicas, o prognóstico é desfavorável. Quando maior o grau de presença dessas células, maior é a recidiva e pior é o prognóstico.

12 2.6.2 Radioterapia A terapia com radiação pode ser usada em combinação com cirurgia e/ou quimioterapia a fim de promover um controle de células cancerígenas ou a destruição completa do tumor. Essa terapia geralmente é utilizada quando o tumor ainda não teve metástase e também por seu efeito paliativo. Mesmo que o tumor não possa ser destruído, é possível pelo menos reduzir o seu tamanho, melhorando a qualidade de vida do gato por reduzir a pressão, as hemorragias e/ou a dor (MOORE e OGILVIE, 2001). Os proprietários de gatos candidatos ao tratamento com radiação devem ter consciência do tempo e custo do procedimento. Deverá ser avaliada a saúde geral do paciente, probabilidade do controle do tumor e a viabilidade de outros tratamentos associados ou não à radioterapia. É importante lembrar que para cada sessão de radioterapia, o gato deverá ser anestesiado. A duração do tratamento, quando realizado com propósito curativo pré ou pós-cirurgico, é em torno de 2-5 semanas com baixa freqüência, dependendo do tamanho e localização do tumor, do tipo e do estado geral de saúde. Para efeito paliativo, a radioterapia é feita com alta freqüência por três semanas (NASH, 2005). A radiação pré-operatória não aumenta a sobrevida do animal, porém pode reduzir o tamanho do tumor, facilitando uma melhor margem cirúrgica e aumenta o conforto do paciente (KOBAYASHI, et al., 2002). Alguns gatos podem apresentar deiscência da sutura e pneumonite transitória devido à exposição radioativa (OGILVIE & MOORE, 2001). O implante de irídio 192 ( 192 Ir) pós-cirúrgico no membro tem apresentado uma longevidade de 8 meses a mais do que os gatos sem radioterapia. A média de intervalo livre de doença é de 12,5 meses. Essa técnica é mais utilizada na presença de fibrossarcoma. O cobalto-60 (Co) também é utilizado como fonte de radiação (OGILVIE & MOORE, 2001). A recidiva do sarcoma após a radioterapia pós-cirurgica pode ter como causa a sobrevivência de células cancerígenas ao longo da cicatriz cirúrgica, onde há hipóxia. A hipóxia reduz o efeito da radioterapia (OGILVIE & MOORE, 2001). Aparentemente, a melhor combinação do uso da radioterapia para sarcomas de tecidos moles é a cirurgia agressiva com altas doses de radiação pré e pós-operatório (MORRISON et al., 2001; OGILVIE & MOORE, 2001). Os efeitos adversos são mais comuns na terapia curativa e podem ser classificados como agudos ou crônicos. As lesões agudas normalmente ocorrem durante ou logo após a sessão. As mais comuns aparecem como uma queimadura de primeiro a segundo grau e muitas vezes o gato apresenta prurido. Outro efeito adverso é a queda de pêlo na região de incidência e saída do raio. Com o tempo o pêlo cresce novamente, mas muitas vezes sua cor pode estar alterada para mais claro ou mais escuro. Os efeitos adversos crônicos ocorrem devido à lesão de tecido de baixa reposição (tecido ósseo, retina, células cerebrais), podendo apresentar sinais de lesão de retina, sinais neurológicos, variando com a região a ser tratada. Geralmente, a radioterapia em animais

13 domésticos não apresenta efeitos colaterais sistêmicos como letargia, hiporexia e náusea (NASH, 2005). Infelizmente, a radioterapia é de alto custo, devido à necessidade de equipamentos caros, anestesia, exames laboratoriais e a necessidade de um veterinário experiente nessa área, muitas vezes esse tipo de terapia se torna inviável Quimioterapia Vários quimioterápicos já foram testados em gatos com sarcoma vacinal, como por exemplo a carboplatina, doxorubicina, mitoxantrona, ciclofosfamida, vincristina, metrotrexate, ifosfamida e bleomicina. Alguns relatos indicam que alguns fármacos como a vincristina, metrotrexate e a ciclofosfamida não têm eficácia comprovada, embora ainda utilizados por muitos clínicos. A doxorubicina e a carboplatina vêm sendo utilizadas com mais sucesso em gatos, embora apresentem recidiva local pós-cirúrgica. Novos estudos estão sendo realizados para determinar a eficácia da ifosfamida em sarcomas de tecidos moles em felinos. A ifosfamida já é uma realidade positiva em sarcomas de tecidos moles em humanos e pode vir a ser um grande avanço no tratamento de sarcomas em gatos (OGILVIE, 2002). Já a bleomicina, que era uma nova proposta para o tratamento de sarcomas de tecidos moles, não apresentou bons resultados na regressão tumoral nem na expectativa de vida, tendo apenas um sensível aumento quando comparado à gatos que não receberam nem um outro tipo de tratamento (OGILVIE, 2002). A sensibilidade da neoplasia à quimioterapia depende da porcentagem de células em atividade mitótica. Sendo assim, o sarcoma de tecidos moles são considerados pouco responsivos a tratamento quimioterápico (COUTO & MACY, 1998). As antraciclinas são antibióticos antineoplásicos, que por vários mecanismos exercem seus efeitos antitumorais. Seus mecanismos incluem inibição da síntese do ácido nucléico, dano ao DNA. A doxorubicina e provavelmente a mitoxantrona também podem levar ao dano ao DNA por produzir quelação com íons metálicos e formação de radicais livres (WILLIAMS, BANERJI, et al., 2001). A mitoxantrona tem apresentado boa resposta no tratamento de linfomas, carcinomas, tumores de mama, além de reduzir significativamente o crescimento de células neoplásicas em sarcoma pósvacinal. A mitoxantrona é mais mielosupressora que a doxorubicina, mas geralmente não causa reações alérgicas e tem um risco menor de indução de cardiomiopatias (WILLIAMS, BANERJI, et al., 2001;NOVOSAD, 2003). Antes de se iniciar uma terapia com quimioterápico é importante que se conheça o medicamento, seus efeitos colaterais e sua forma de administração. Bem como o estado geral do animal e seu acompanhamento com exames auxiliares.

14 Quadro1: Protocolos com quimioterápicos Medicamentos Protocolos Doxorubinicina (Cloridrato de Doxorubinicina, Doxolem, Rubex ): 25mg/m 2 de área superfície corporal ou 1mg/kg, EV lento, intervalo de 3 semanas entre doses, com 4 ciclos. Não deve ser ultrapassada a dose acumulativa de 90mg/ m 2 no gato. Carboplatina (Biocarbo, Oncocarb, Platicarb ): mg/ m 2, EV lento, intervalo de aplicação de 4 semanas, com 4 ciclos. Ciclofosfamida (Genuxal drágeas e injetável): 50 mg/m 2, VO, (ou mg/m 2, EV) a cada 24 horas pós-doxorubicina, com 4 ciclos. Bleomicina (Blenoxane, Bonar 15U ): frasco com 15 mg cuja diluição deve ser feita em solução salina, Ringer ou glicose na concentração desejada; 0,5 mg/kg, EV, combinado com estimulação elétrica do sarcoma e imunoterapia. Mitoxantrona (Misostol, Mitoxal ): 6 mg/ m 2 com intervalo de 3 semanas, EV. Fonte: OGILVIE, 2002; NOVOSAD, 2003; COUTO & MACY, Associações: - Doxorubinicina (25mg/m 2 da área superfície corporal, EV, no primeiro do ciclo de 21 dias) e ciclofosfamida ( mg/m 2, VO, no décimo dia do ciclo) (COUTO & MACY, 1998). - Mitoxantrona (4-6 mg/m 2, EV, no primeiro dia do ciclo de 21 dias) e ciclofosfamida ( mg/m 2, VO, no décimo dia do ciclo) (COUTO & MACY, 1998) Tratamento de suporte O uso de acemanano, um modificador biológico que estimula macrófagos, na dosagem de 2 mg/kg intratumoral, uma vez na semana por seis semana, pré-cirurgico e radioterapia com alta

15 voltagem de 60 Gy, não teve efeito benéfico comprovado. Mas ainda não é um fármaco descartada, podendo ser um adjuvante efetivo (OGILVIE, 2002). Pode ser indicada a administração criteriosa de antiinflamatórios não-esteróidais como o piroxicam (Feldene, Piroxicam ), na dosagem de 0,3 mg/kg, por via oral, a cada 48 horas (NORSWORTHY et al., 2004). Em alguns casos é necessário que se faça o controle da dor, podendo ser utilizados adesivos de fentanil de 2,5 mg a cada 72 horas ou opióides. Os antieméticos como cloridrato de metoclopramida (Plasil ), na dosagem de 1 a 2 mg/kg, ou em infusão contínua na dosagem de 0,2 0,5 mg/kg/q. 6-8 horas, também são indicados em casos de náuseas e vômitos. 2.7 Prognóstico O prognóstico varia de acordo com tamanho do tumor primário, na presença ou ausência de linfonodos regionais afetados, presença ou não de metástase e do resultado histopatológico. A atividade mitótica quantitativa relacionada com o rápido crescimento da área ao longo da periferia do tumor (ponto quente) é visto como uma melhor previsão de prognóstico do que a atividade mitótica quantitativa de várias partes do tumor. A proliferação de células tumorais depende, em parte, do suprimento sanguíneo ideal promovido pela neovascularização. Além de fornecer nutrientes e oxigênio, influenciam no crescimento tumoral e se espalha devido a vários fatores de crescimento e outras substâncias importantes, como colagenase, uroquinase e ativador plaminogênico, secretado por células endoteliais ativadas. Essas células estão localizadas em novas formações de capilares na periferia da neoplasia. A alta densidade de microvasos tumorais está correlacionada com o alto risco de ocorrer metástase e baixa sobrevivência (NOVOSAD, 2003; COUTO & MACY, 1998) 2.8 Prevenção Por mais agressivo e multi-terápico que seja um tratamento, poucos gatos melhoram completamente da doença. O tratamento pode ser, às vezes, muito complicado para o proprietário, que tem que dispor de tempo e de recursos financeiros. Tanto no homem como para os animais ainda há um custo muito elevado para o tratamento de sarcomas, sendo que muitas vezes esse não é eficaz. É necessário deixar o proprietário bem informado, expor os possíveis tratamentos e sua eficácia e que cada paciente reage diferente aos efeitos benéficos e colaterais de um tratamento. Até que um tratamento eficaz seja descoberto, a prevenção e o manejo são a melhor opção do clínico. A vacinação é um procedimento médico e deve ser individualizado para cada paciente. Como por exemplo, um gato macho inteiro que tem acesso direto à rua deve ter um protocolo de vacinação mais completo que um gato macho castrado sem acesso à rua. Pode se optar um protocolo preventivo, como exemplo: - Evitar múltiplas vacinas e outras injeções no mesmo local;

16 - Não vacinar na região intrascapular, pois há um índice muito alto de sarcomas pósaplicação nesta área; - Dar preferência às aplicações por via SC e em regiões de membros. Há alguns autores que sugerem na cauda, mas não é um método tão viável; - Evitar vacinações desnecessárias; - Tentar optar por medicamentos orais e endovenosos e evitar quando possível os de aplicação subcutâneas e intramusculares; - Manter dados da vacina (tipo da vacina, lote, temperatura na hora da aplicação, tipo de agulha utilizada e registrar o local que foi aplicado); - Alguns veterinários sugerem padronizar e aplicar no membro posterior direito a anti-rábica e da FeLV no membro esquerdo e as demais administrar nos membros anteriores. 3. Conclusão O sarcoma associado ao local de aplicação de injetáveis representa uma grave doença iatrogênica, de baixa incidência e de alta mortalidade. Sendo assim, é muito importante que o médico veterinário fique bem informado sobre as ocorrências e possíveis chances de um sarcoma pós-aplicação ocorrer, porque isso é um impacto direto sobre a vida do paciente e a relação com o proprietário. Sendo que o proprietário sempre deve ser informado dos riscos que a vacina e outros medicamentos injetáveis podem trazer ao seu gato. Porém, o proprietário não deve deixar de vacinar seu animal e optar por medicamentos orais ou endovenosos nos casos de internação. Ele sempre deve ter em mente que o risco do seu animal contrair uma doença infecto-contagiosa e os riscos à saúde pública são maiores que o risco de apresentar uma reação adversa à vacina.

17 4. Bibliografia Banerji, N.; Klausner, J. S.; Kapur, V.; Kanjilal, S. Evaluation of in vitro chemosensitivity of vaccineassociated feline sarcoma cell lines to vincristine and paclitaxel. American Journal of Veterinary Research, v. 63, n. 5, p , Bergman, P.J. Etiology of feline vaccine-associated sarcomas: History and update. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Couto, G. C., Macy, D. W. Review of treatment options for vaccine-associated feline sarcoma, Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Couto, S.S.; Griffey, S. M.; Cuarte, P. C.; Madewell, B. R. Feline vaccine-associated fibrosarcoma; morphologic distinctions. Veterinary Pathology, v. 39, n. 1, p , Gemmill Jr., L. T. Injection-site sarcomas in cats. Journal of the American Medical Association, v. 213, n. 7, p. 955, Hendrick, M. Feline vaccine-associated sarcomas: Historical review & current recommendations. DVM, v. 34, n. 11, p. 4-6, Hendrick, M. J. Feline vaccine-associated sarcomas: Current studies on pathogenesis. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Hendrick, M. J. Historical review and current knowledge of risk factors involved in feline vaccineassociated sarcomas. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Hendrick, M. J., Goldschmidt, M. H. Do injection site reactions induce fibrosarcomas in cats? Journal of the American Medical Association, v. 199, n. 8, p. 970, Hershey, A. E., Sorenmo, K. U., Hendrick, M. J., Shofer, F. S., Vail, D. M. Prognosis for presumed feline vaccine-associated sarcoma after excision: 61 cases ( ). Journal of the American Medical Association, v. 216, n. 31 p , Jelinek, F. Postinflammatory sarcoma in cats. Experimental Toxicology and Pathology, v. 55, n. 2/3, p , 2003.

18 Kahler S. Collective effort needed to unlock factors related to feline infection-site sarcomas. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 202, n. 10, p , Kahler, S. C. Feline sarcoma initiative double-barreled. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 210, n. 10, p , Kass, P. H., Barnes, W. G., Spangler, W. L., Chomel, B. B., Culbertson, M. R. Epidemiologic evidence for a causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 203, n. 3, p , Kass, P.M.; Kanjilal, S; Jackson, M.; LaRue, S. M.; McEntee, M. S.; Ellis, J. Feline sarcoma task force issues and guidelines. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 214, n. 12, Kidney, B. A.; Haines, D. M.; Ellis, J. A.; Burnham, M. L.; Jackson, M. L. Evaluation of formalin-fixed paraffin-embedded tissues from feline vaccine site-associated sarcomas for feline foamy virus DNA. American Journal of Veterinary Research, v. 63, n. 1, p , Kidney, B. A., Ellis, J. A., Haines, D. M., Jackson, M. L. Evaluation of formalin-fixed paraffin-embedded tissues obtained from vaccine site-associated sarcomas of cats for DNA of feline immunodeficiency virus. American Journal of Veterinary Research, v. 61, n. 9, p , Kidney, B. A.; Ellis, J. A.; Haines, D. M.; Jackson, M. L. Comparison of endogenous feline leukemia virus RNA content in feline vaccine and nonvaccine site-associated sarcomas. American Journal of Veterinary Research, v. 62, n. 12, p , Madewell, B. R.; Gieger, T. L.; Pesavento, P. A.; Kent, M. S. Vaccine site-associated sarcoma and malignant lymphoma in cats: A report of six cases ( ). Journal of the American Animal Hospital Association, v. 40, p , Madewell, B. R.; Griffey, S. M.; McEntee, M. C.; Leppert, V. J.; Munn, R. J. Feline vaccine-associated fibrosarcoma: An ultrastructural study of 20 tumors ( ). Veterinary Pathology, v. 38, p , Morrison, W. B., Starr, R. M, e a Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force. Vaccine-associated feline sarcomas. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 218, n. 5, p , 2001.

19 Nambiar, P. R., Haines, D. M., Ellis, J. A., Kidney, B. A., Jackson, M. L. Mutational analysis of tumor suppressor gene p53 in feline vaccine site-associated sarcomas, American Journal of Veterinary Research, v. 61, n. 10, p , Nieto, A.; Sánchez, M. A.; Martínez, E.; Rollán, E. Immunohistochemical expression of p53, fibroblast growth factor-b and transforming frowth factor-α in feline vaccine-associated sarcomas. Veterinary Pathology, V. 40, p , Nolen, S. Feline sarcoma task force issues guidelines: Task force extends itself, funds additional projects. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 214, n. 12, p Novosad, C. A. Principles of treatment for vaccine-associated sarcomas. Clinical Techniques in Small Animal Practice, v. 18, n. 3, p , Ogilvie, G. K. Injection site and vaccine associated sarcomas: New advances for the new millennium. Ogilvie, G.K.; Moore, A.S. Soft tissue sarcomas. Feline Oncology, Veterinary Learning Systems, O'Rourke, K. Progress made in feline sarcoma research. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 220, n. 6, 734 to end, Richards, J. R. Education/communication: History and current status. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Starr, R. M. Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force: A new model for problem solving in veterinary medicine. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 213, n. 10, p , Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force. Feline vaccines: Benefits and risks. 5/9/2005. Vaccine-associated Feline Sarcoma Task Force. Roundtable discussion: The current understanding and management of vaccine-associated sarcomas in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v.226, Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force. problem. 5/9/2005. Vaccine-associated feline sarcoma-an emerging

20 Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force. Vaccines and sarcomas: a concern for cat owners. 5/9/2005. Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force: approved studies. 5/9/2005. Williams, L. E.; Banerji, N.; Klausner, J. S.; Kapur, V.; Kanjilal, S. Establishment of two vaccineassociated feline sarcoma cell lines and determination of in vitro chemosensitivity to doxorubicin and mitoxantrone. American Journal of Veterinary Research, v. 62, n. 9, p , 2001.