FACULDADE MARIA MILZA CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA LUCILEIDE RAMOS TEIXEIRA NOVAS ABORDAGENS PARA A TERAPIA CARDÍACA CHAGÁSICA CRÔNICA

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1 FACULDADE MARIA MILZA CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA LUCILEIDE RAMOS TEIXEIRA NOVAS ABORDAGENS PARA A TERAPIA CARDÍACA CHAGÁSICA CRÔNICA GOVERNADOR MANGABEIRA BA 2016

2 LUCILEIDE RAMOS TEIXEIRA NOVAS ABORDAGENS PARA A TERAPIA CARDÍACA CHAGÁSICA CRÔNICA Monografia apresentada ao curso de Bacharelado em Farmácia da Faculdade Maria Milza, como requisito final para obtenção do título de graduado. Profª MSc. Shirley Nascimento Costa Orientadora. GOVERNADOR MANGABEIRA BA 2016

3 Dados Internacionais de Catalogação T266n Teixeira, Lucileide Ramos Novas abordagens para a terapia cardíaca chagásica crônica/ Lucileide Ramos Teixeira f. Orientador: Prof. Me. Shirley Nascimento Costa Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) Faculdade Maria Milza, Doença de Chagas - Tratamento. 2. Doença do Barbeiro. 2.. I. Costa, Shirley Nascimento Costa. II. Título. CDD 595.7

4 LUCILEIDE RAMOS TEIXEIRA NOVAS ABORDAGENS PARA A TERAPIA CARDÍACA CHAGÁSICA CRÔNICA Aprovado em: / / BANCA DE APRESENTAÇÃO Orientadora Profª. Msc. Shirley Nascimento Costa Faculdade Maria Milza-FAMAM Prof. Msc. Paulo Mesquita Faculdade Maria Milza-FAMAM Profª. Msc. Eliana Maria Rocha Sousa Estácio/Faculdades Unidas Feira de Santana-FUFS GOVERNADOR MANGABEIRA-BA 2016

5 Aos meus pais Amanda Santos Ramos e Manoel Ramos (in memoriam). Por enfrentarem diversos obstáculos da vida pelos filhos, sendo um exemplo de vitória alcançada.

6 AGRADECIMENTOS Primeiramente a Deus, por ser essencial em minha vida, autor do meu destino, meu guia e socorro presente na hora da angústia, pois sem ele eu não teria forças para essa longa jornada. Á minha família, por sua capacidade de acreditar e investir em mim. Mãe seu cuidado e dedicação me deram em todos os momentos a esperança para seguir em frente. Á Francisco, pessoa com quem partilhei a vida. Obrigada pelo apoio e paciência. Aos meus amigos, pelas alegrias, tristezas e dores compartilhadas especialmente Analy Santos, Antônio Santiago, Jociene Pires, Ruth Machado, Renilda Veiga, Jade Graciela, Almir Neto, Viviane Araújo e Silvana Aragão. Vocês mim proporcionaram segurança e certeza de que não estava sozinha nessa caminhada. Agradeço a minha professora orientadora Shirley Nascimento Costa que teve paciência e que me ajudou muito á concluir este trabalho, também aos professores Andréia Boaventura e Cristiano Dias, pelo apoio incessante nos momentos mais difíceis da aprendizagem de alguns assuntos, serei eternamente grata. A todos que não foram mencionados, mas que colaboraram direta e indiretamente na realização deste trabalho, os meus sinceros agradecimentos.

7 Aprender é a única coisa de que a mente nunca se cansa, nunca tem medo e nunca se arrepende. Leonardo da Vinci

8 RESUMO A Doença de Chagas é uma infecção parasitária que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Descrita por Carlos Chagas em 1909, é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909), podendo ser transmitida por diversas vias, sendo a mais comum, pelo inseto triatomíneo popularmente conhecido como barbeiro. Entretanto, a DC também pode ser transmitida via oral, transfusional, transplantar, congênita e acidental. Existem duas formas da doença, a aguda e a crônica. A aguda é a fase inicial da infecção durante os dois primeiros meses, seus sintomas característicos são, febre, sinal de Romaña e chagoma. A outra fase é a crônica que ocorre logo após a aguda, onde permanece em latência durante anos. Essa fase é considerada a mais grave por diversos fatores, dentre eles a falta de diagnóstico, os danos em tecidos digestivos e cardíacos irreversíveis e principalmente pela falta de uma terapia definitiva para a cura. Apesar de existir o tratamento específico por Benzonidazol e Nifurtimox disponíveis desde a descoberta da doença, a sua eficácia é exclusivamente para a infecção recente. Além disso, estes medicamentos apresentam alta toxidade causando efeitos agressivos durante adesão terapêutica. Nesse contexto, diversos laboratórios vêm tentando desenvolver novos fármacos similares aos citados, entretanto com menor toxidade e maior eficácia para a forma crônica. Esses estudos ainda se encontram em fases experimentais. Isso mostra o quanto os avanços percorrem lentamente tanto nos investimentos governamentais quanto nas indústrias farmacêuticas, provavelmente por causa do público alvo serem de origem rural e periferias em áreas urbanas nos países subdesenvolvidos, pois são pesquisas com alto custo. Diante desse cenário a pesquisa objetivou realizar uma revisão de literatura para verificar o panorama atual da doença de Chagas, considerando as novas abordagens para a terapia cardíaca chagásica. Para alcançar os objetivos foi realizado uma pesquisa descritiva baseada em uma revisão de literatura pelo portal eletrônico google acadêmico com os termos utilizados Doença de Chagas e fisiopatologia e cardiopatia chagásica tratamento, através do Scielo, Biblioteca virtual de saúde, Pubmed, Bireme e Lilacs. Conclui-se que, a dificuldade de desenvolver fármacos anti-t. cruzi alojados nas células teciduais está ligada a diversos fatores epidemiológicos, como por exemplo, as variadas cepas das espécies do triatomíneo distribuídas à vasta área geográfica, necessitando conhecer seus alvos metabólitos no intuito de produzir uma droga característica ao sítio alvo. Além disso, o ciclo biológico do protozoário é um fator significativo, devido suas propriedades complexas. Palavras-chave: Doença de Chagas. Transmissão. Tratamento.

9 ABSTRACT Chagas Disease is a parasitic infection which affects millions of people worldwide. Described by Carlos Chagas in 1909, it is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909), may be transmitted in various ways, the most common, the triatomine insect popularly known as a barber. However, DC can also be transmitted via oral, transfusion, transplant, congenital and accidental. There are two forms of the disease, acute and chronic. The acute phase is Initial infection during the first two months, its characteristic symptoms are fever, Romaña sign and chagoma. The other phase is the chronic that occurs after acute, where it remains in latency for years. This phase is considered the most serious of several factors, including the lack of diagnosis, damage in digestive and irreversible cardiac tissues and especially the lack of a definitive therapy for healing. Although there is a specific treatment Nifurtimox and benznidazole available since the discovery of the disease, its efficacy is exclusively for recent infection. Moreover, these medicaments are highly toxic causing harsh effects during treatment adherence. In this context, several laboratory have been trying to develop new drugs similar to those cited, though less toxic and more effective way to chronic. These studies are still in experimental stages. This shows how much progress slowly run both in government investment as in the pharmaceutical industry, probably because the target public are from rural areas and suburbs in urban areas in developing countries, they are research with high cost. In this scenario the research aimed to perform a literature review to check the current situation of the disease Chagas considering new approaches to Chagas' cardiac therapy. To achieve the objectives was conducted a descriptive research based on a review of literature by electronic academic google portal with the terms used " Chagas Disease" and " Pathophysiology " and " Chagas disease " " treatment " through Scielo, Virtual Health Library, Pubmed, Bireme and Lilacs. It is concluded that the difficulty of developing housed anti- Trypanosoma cruzi medicament on tissue cells is linked to various epidemiologic factors, for example, the various strains of species of triatomine distributed to the wide area geographical, need to know their metabolites in order to produce a medicament to the target site feature. In addition, the biological cycle of the parasite is a significant factor because of its complex properties. Key-words: Chagas disease. Streaming. Treatment.

10 LISTA DE ILUSTRAÇÕES FIGURA 01- Ciclo evolutivo do Trypanosoma cruzi e hospedeiro...21 FIGURA 02- Entrosamento das citocinas e óxido no mecanismo da infecção do parasita...35

11 LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES DC- Doença de Chagas CHAGOMA- Edema formado pela picada do barbeiro T. SORDIDA- Triatoma sordida T.BRASILIENSIS- Triatoma brasiliensis T. PSEUDOMACULATA- Triatoma pseudomaculata HIV- Vírus da Imunodeficiência Humana adquirida T. CRUZI- Trypanosoma cruzi IGM- Imunoglobulina M IGG- Imunoglobulina G ELIZA- Enzyme Linked Immunosorbent Assay HAI- Teste de Hemaglutinação Indireta ECG- Eletrocardiograma DNA- Ácido Desoxirribonucléico RNA- Ácido Ribonucléico CYP51- Citocromo P450 TS2- Tripanotiona NADPH- Hidrogeno Niacina adenina dinucleotídeo SBC- Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia IECA- Inibidores de enzima conversora da angiotensina CCC- Cardiopatia chagásica crônica MDI- Miocardiopatia dilatada idiopática IFN-y- Interferon-gama TNF-a- Fator de Necrose Tumoral-alfa NO- Óxido nítrico IL- Interleucinas

12 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO METODOLOGIA HISTÓRICO DA DOENÇA DE CHAGAS DOENÇA DE CHAGAS (DC) TRANSMISSÃO CICLO DE VIDA DO TRYPANOSOMA CRUZI DIAGNÓSTICO TRATAMENTO CARDIOPATIA CHAGÁSICA FISIOPATOLOGIA DA CARDIOPATIA CHAGÁSICA CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS 38

13 12 1. INTRODUÇÃO A doença de Chagas (DC) é uma infecção parasitária de grande relevância para a saúde pública. Descrita em 1909, pelo médico brasileiro Carlos Chagas, é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909), pertencente à família Trypanosomatidae da ordem Kinetoplastida. Seu ciclo biológico é bastante complexo, uma vez que depende de dois hospedeiros (invertebrado e vertebrado), para sua manutenção durante o seu processo infeccioso ocorrendo com três formas distintas, a epimastigota presente no vetor, tripomastigota (circulante e infectante nos hospedeiros) e amastigota que ocorre a divisão celular (DIAS et al., 2009). A forma mais comum de transmissão ocorre pela picada do inseto triatomíneo, popularmente conhecido como barbeiro. Existem duas fases patológicas da DC, a aguda e a crônica. A fase aguda ocorre durante a infecção inicial e a crônica que ocorre após os dois primeiros meses de contaminação. Os sintomas estão relacionados ao período de incubação, podendo ser sintomática: chagoma, sinal de Romaña (edema nos olhos), febre e miocardite aguda difusa. Já na fase crônica como é o período de latência os sintomas não são evidentes. Nessa fase, a doença se prolifera gradualmente, considerada a forma mais grave por causar sequelas irreversíveis como a cardiopatia chagásica crônica, responsável pela alta taxa de mortalidade (CORTEZ et al., 2012). É uma doença tradicionalmente rural, pois a maioria de pessoas acometidas é de origem interiorana que habitam e/ou habitaram casas construídas com materiais inadequados para os moradores em situação precária (taipa, por exemplo), onde o barbeiro, inseto vetor facilmente se aloja. Entretanto, apesar de ser o principal agente transmissor, existem outras formas de transmissão, podendo ocorrer por transfusão sanguínea de pessoas infectadas, ingestão de alimentos contaminados (oral), transplantes de órgãos de doadores chagásico, da mãe para o filho (congênita), e acidental, principalmente em manipuladores de materiais contaminados pelo protozoário em laboratório de pesquisa e hemocentros (CORTEZ et al., 2012; RASSI et al., 2004). Estima-se que o número de pessoas portadoras da infecção chagásica no mundo é de 10 milhões dos quais 3 milhões estão no Brasil (FRANÇA et al., 2014;

14 13 COSTA et al., 2013). E apesar da implantação de programas de controle do vetor e monitoramento em bancos de sangue, ao longo da descoberta da doença surgiram novos casos transmitidos por vias menos comum em especial a via oral e menos estudadas, sendo assim, a enfermidade vem tomando uma proporção tão alarmante que demanda formas de prevenção e tratamento que possa beneficiar os infectados na fase crônica e as milhares de pessoas localizadas em áreas de risco (BARBOSA, 2009). Quanto ao diagnóstico, atualmente, pode ser obtido por diferentes métodos: parasitológico direto, sorológico, eletro cardiológico e radiológico (COSTA et al., 2013; RASSI et al., 2004). Entretanto, a situação terapêutica para pacientes acometidos por essa patologia, não obteve grandes avanços. Os únicos compostos utilizados, por exemplo, o Benzonidazol e Nifurtimox, praticamente a sua eficácia é exclusiva em infecções recentes e possuem como desvantagem, efeitos colaterais, devido sua alta toxicidade e doses em quantidade elevada (DUFFY et al., 2009). Além disso, conforme o perfil econômico dos pacientes por ser a maioria de pessoas pobres infelizmente a indústria farmacêutica não tem interesse em desenvolver novas possibilidades quimioterápicas, mesmo se tratando de um problema atual que abrange milhares de pessoas e sendo reconhecida como uma doença negligenciada (BEZERRA et al., 2012). Diante do exposto, é possível observar a importância de novos investimentos para combater uma doença que predominou no mundo de uma magnitude intensa, onde não existem fármacos eficazes para a cura. Enquanto isto a doença continua uma ameaça se disseminando esporadicamente uma vez que houve uma mudança significativa nas características das espécies vetores de forma específica para se adaptar em um novo ambiente (SILVA, 2006). Ou seja, devido às intervenções realizadas pelo homem desmatando as florestas para construir agronegócios nas áreas rurais e condomínios nas áreas urbanas, fez com que os insetos se propagassem nestes locais em buscas de alimentos já que o ambiente silvestre foi destruído. Assim, esta pesquisa tem como objetivo verificar o panorama atual da doença de Chagas, considerando as novas abordagens para a terapia cardíaca chagásica. Além de analisar a situação terapêutica da forma crônica cardíaca, buscando na literatura novos trabalhos a cerca da terapia e também analisar sobre o tratamento específico para pacientes na forma cardíaca crônica.

15 14 2. METODOLOGIA Este estudo foi baseado numa pesquisa descritiva, que consiste na análise de estudos significativos, permitindo a síntese de uma circunstância sobre o conhecimento de um determinado assunto (MENDES et al., 2008). Assim, foram levantadas informações sobre a doença de Chagas, e seus principais avanços e estado atual da infecção parasitária, terapia e mecanismo fisiopatológico da cardiopatia chagásica. Trata-se de uma pesquisa bibliográfica realizada na forma de revisão descritiva de natureza qualitativa. O processo de revisão bibliográfica exige organização de uma ligação pautada em tópicos distintos, aptos de criar uma vasta compreensão sobre o conhecimento, sendo através deste método que surgem novas teorias em relação à temática analisadas, onde possibilita estímulos a gerar novos estudos em um assunto específico (BOTELHO et al., 2011). Foram considerados artigos e dissertações publicados em português e inglês, que apresentaram como foco a Doença de Chagas junto à abordagem sobre a fisiopatologia da cardiopatia chagásica. Foram excluídos desta pesquisa aqueles estudos que não se encontravam integralmente disponíveis para consultas ou tiveram dados insuficientes para os objetivos de análises do estudo. A pesquisa foi feita com os termos Doença de Chagas e fisiopatologia e cardiopatia chagásica tratamento, realizadas em portal eletrônico do Google acadêmico, Scielo (Scientific Eletronic Library Online), Biblioteca virtual de saúde (BVS), LILACS, Pubmed, Bireme. As referências e os dados relevantes de cada estudo foram utilizados para realizar uma integração narrativa sobre o conhecimento científico abordado. 3. HISTÓRICO DA DOENÇA DE CHAGAS A doença de Chagas foi relatada pela primeira vez, em 1909, pelo cientista brasileiro Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas. A mesma tem como agente etiológico o protozoário, Tripanossoma cruzi e como principal vetor o Triatoma infestans (Klug, 1834) da subfamília triatominae (FRANÇA et al., 2014), mas também pode ser disseminada por outras espécies de triatomíneos domiciliares como

16 15 Triatoma sordida (Stal, 1859), Triatoma brasiliensis (Neiva, 1911), Triatoma pseudomaculata (Correa & Espínola, 1964) e Panstrongylus megistus (Burmeister, 1835). Assim, observa-se que a distribuição da doença nos países possui uma relação direta com as principais espécies de triatomíneos domiciliares já citadas (FERREIRA et al., 2014). Recentemente houve um estudo realizado por Silva et al (2015), no ano de 2012, em Pernambuco, afirma que existem 143 espécies de triatomíneos no mundo, sendo que dessas, 62 já foram identificadas no Brasil. Entretanto, apenas algumas são consideradas vetores determinantes da doença, devido ao elevado grau de adaptação a biótipos artificiais e outras fontes alimentares (sangue de animais domésticos e do homem, p. e.). Considerando as espécies identificadas no Brasil apenas 4 apresentam risco para a transmissão natural: T. sordida, Panstrogylus megistus, T. brasiliensis (inclusive em área de caatinga) e T. pseudomaculata. A macrorregião endêmica dessas espécies é o nordeste brasileiro, o qual possuem distintas áreas fisiográficas, contribuindo com 65% da situação atual de contaminação da enfermidade no cenário nacional, tendo duas espécies capturadas com frequência o T. brasiliensis 37, 3% e T. pseudomaculata 36,1% pelo Programa de Controle da Doença de Chagas (SILVA et al., 2015) Os métodos parasitológicos diretos foram um dos primeiros meios, descritos por Chagas, para o diagnóstico da doença, sendo um fator determinante no quadro clínico proveniente do agente etiológico na fase inicial da infecção. Essa descoberta houve em decorrência a uma pesquisa realizada com o sangue de uma criança que apresentava febre após ser picada pelo barbeiro. Desde então, continua sendo um dos métodos mais utilizados atualmente (MATTOS et al., 2011). Nesse contexto, embora a doença de Chagas seja uma enfermidade antiga, ainda se faz presente na contemporaneidade, precisando de ações que sejam executadas, constantemente, pela vigilância epidemiológica, para que possa alcançar o controle da doença, baseado em todos os aspectos como os níveis de transmissão e/ou tratamento (DUTRA et al, 2008). Desde a sua descoberta foi definida como uma doença ocasional nos países da América Latina, inclusive o Brasil, reconhecida como área endêmica, entretanto passaram um pouco mais de um século e surgiram novos casos fora da área de risco, abrangendo as Américas do Norte e Central, região do Pacífico Ocidental.

17 16 Tornando a ser uma patologia emergente devido à emigração para países desenvolvidos em busca de trabalhos, isso fez com que houvesse aumento no fluxo de pessoas para diversos países onde o governo não tinha o domínio com a entrada dos emigrantes, ressaltando que as microepidemias ocorrem através de transmissão não vetorial (NAVAS, 2014; PUNUKOLLU et al., 2007). Em consequência, das diversas formas de transmissão, doença de Chagas ainda não foi completamente controlada. À medida que as ações epidemiológicas focam no controle vetorial e transfusão sanguínea, surgem novas maneiras de contaminação que são consideradas incomuns, como por exemplo, a contaminação via oral, acidentes de laboratório, transplantes de órgãos e vertical, contribuindo assim, para o aumento de pessoas infectadas em áreas não endêmicas (MARTINS et al., 2011). A contaminação por via vertical ou congênita ocorre através da placenta da gestante infectada pelo protozoário. É definida como um caso congênito quando as crianças nascidas de mães infectadas são diagnosticadas com afirmativa de presença de parasito no sangue do recém-nascido (DIAS et al., 2011). 4. DOENÇA DE CHAGAS (DC) A ocorrência da doença de Chagas (DC) está intimamente ligada ao fator social e ambiental, em virtude das condições favoráveis à propagação de espécies que realizam sua transmissão (OLIVEIRA; SILVA, 2007). É sabido, que a DC possui duas fases patológicas, uma aguda e outra crônica. A fase aguda ocorre nos primeiros dois meses de infecção, sendo caracterizada por poucos sintomas ou por ser assintomática, além disso, essa fase possui tratamento eficaz durante seu período inicial (FRANÇA et al., 2014). Sistematicamente a fase inicial da morbidade é identificada mediante proliferação do parasito no sangue periférico (parasitemia) do hospedeiro e a sua propagação nos vasos linfáticos, podendo causar graves acometimentos em diversos tipos celulares, em especial as fibras musculares cardíacas (SANTOS, 2014). O aumento do número de parasitos circulantes pode ocasionar febre, cefaléia e mal estar. Entretanto, na maioria das vezes, esses sintomas podem ser

18 17 considerados inespecíficos, por assemelharem-se às doenças comuns. Além disso, um elevado número das pessoas infectadas não procura atendimento médico, já que os sintomas nem sempre se apresentam de forma intensa, induzindo esses indivíduos a adquirirem a fase crônica da doença (MATSUDA et al., 2014). A fase crônica ocorre após os dois primeiros meses da infecção aguda e sua evolução clínica inclui sintomas mais graves como, por exemplo, a inflamação dos diversos tecidos tais como, digestivo e cardíaco (FRANÇA et al., 2014). Nestes indivíduos em fase crônica pode ocorrer aumento do esôfago e do cólon, ou mesmo o aparecimento de alterações cardíacas, como a insuficiência cardíaca, que pode acarretar na morte súbita do indivíduo (FERREIRA et al., 2014). Observa-se que, atualmente a maioria dos indivíduos infectados são portadores da fase crônica da doença, podendo aparecer em forma indeterminada (ausência de sintomas), na forma digestiva e cardiodigestiva ou mesmo cardíaca (BOZELLI et al., 2006). Ao passar um período determinado de latência em torno de 10 a 30 anos alguns pacientes desenvolvem sintomas clínicos em evidência podendo ser de rápido a grave isso dependerá dos danos teciduais como anormalidades do trato digestivo (megacólon e megaesôfago), também envolvimento cardíaco (cardiomiopatia, cardiopatia chagásica, insuficiência cardíaca). Lembrando que tal aspecto clínico explica-se por ter uma variação no tropismo de tecidos, influenciada pelas propriedades genéticas do hospedeiro e parasito (ANDRADE et al., 2005). A alteração no trato digestório também necessita de uma atenção, Kamiji et al (2005) desenvolveu um estudo de revisão retrospectivo no Hospital de Ribeirão Preto no estado de São Paulo, onde observaram 377 prontuários de pacientes com exames positivos para a doença de Chagas no período de janeiro de 2002 a março de Detectaram 135 na forma digestiva um percentual de 35,8% pacientes dentre eles 79 com 58,5% tinham doença cardíaca como a cardiopatia associada ao megacólon e megaesôfago (forma mista), conduzindo os portadores coexistentes a um tratamento clínico ou cirúrgico ainda incerto. Pois mesmo realizando possíveis procedimentos terapêuticos os pacientes continuarão apresentando disfagia (dificuldade de deglutir alimentos). Perante as observações de dados epidemiológicos e recentes casos de contaminação, é notável que a patologia não é mais definida como uma morbidade endêmica por transmissão pelo vetor em locais rurais (área endêmica), mas sim

19 18 como uma doença também urbana (área não endêmica), pois apresenta novas formas da transmissão, decorrente do mundo globalizado, podendo se tornar potencial ameaça internacional por conta das migrações (PITA et al, 2011). O fato de pessoas infectadas emigrarem para outros países da América central que se encontram despreparados para o combate a doença, é possível que haja ocorrência de casos nestas áreas por falta de controle, nas importações de alimentos, nos bancos de transplante e transfusão e até o conhecimento médico desta patologia. A estimativa de pessoas afetadas na América Central é de 2,6 milhões, Argentina 2,35 milhões, Venezuela 500 mil, Bolívia 1,5 milhão, Chile 370 mil e no Paraguai 37 mil. Enquanto no Brasil já se sabe que está em torno de 3 milhões de infectados (OLIVEIRA et al., 2006). No mundo, cerca de 21 mil mortes ocorrem anualmente proveniente das complicações graves da doença (SICILIANO et al., 2006). Além disso, é importante salientar que mesmo após um tratamento bem sucedido, poderá ocorrer uma reinfecção nos pacientes imunossuprimidos por medicamentos e coinfectados pelo HIV (vírus da imunodeficiência adquirida humana), devido às interferências no mecanismo imunológico dependendo das condições clínicas de cada paciente (ANDRADE et al., 2011). 5. TRANSMISSÃO A transmissão natural é causada por contaminação em lesões da pele e/ou das mucosas pelas fezes dos vetores hematófagos específicos da subfamília Triatominae. E os mecanismos secundários de transmissão são, por via transfusional sanguínea, vertical, oral, transplante de órgãos e acidental em laboratórios (SILVA et al., 2013). A via vetorial pelo barbeiro ocorre após o inseto picar a pessoa e depositar sobre a pele dela as fezes infectadas com o T. cruzi, o qual irá penetrar na corrente sanguínea. Esse tipo de transmissão tem sido a principal causa da DC no Brasil (ANVISA, 2008). Outro ponto importante e grave que vem preocupando a população e alguns países globalizados como os Estados Unidos e europeus se trata da facilidade de um infectado humano transmitir para outro, pois se sabe que após o controle

20 19 vetorial, outras formas ganharam espaço que se expandiu seja por transfusão de sangue, por transplantes, de mãe para o filho (vertical). Devido ao grande número de imigrantes latino americanos, pois como é uma doença característica da América Latina principalmente em áreas rurais, medidas de controle nos países não endêmicos, não existiam, em consequência disso ocorreu à expansão da doença numa vasta área demográfica, um exemplo claro estava na falta de rastreamento em indivíduos doadores e gestantes onde não realizava exames característicos da doença (ANDRADE et al., 2005). Na transfusional segue-se a mesma linha de triagem da transplantar para evitar a infecção. Entretanto apesar do controle com pesquisas através de exames laboratoriais realizados nos hemocentros, existem diversos fatores contribuintes na persistência do risco dessa forma de transmissão da doença, os quais envolvem falhas na triagem tanto clínica quanto sorológica, forma e quantidade de produto sanguíneo infectado na transfusão e a situação imune do receptor (COSTA et al., 2013). Após a diminuição de domiciliação vetorial, a transmissão oral ganhou visibilidade como acontecimento emergente na saúde pública, seus relatos ocorrem desde 1968 com microepidemias familiares. Frequência, que está interligada ao consumo de açaí e piaçavais, ambas palmeiras. Diante desse contexto o estudo mostrou que houve uma queda considerável no quesito transmissão vetorial devido o controle das infestações, porém há uma necessidade de preencher ações no combate aos surtos de casos agudos causados devido à falta de controle nos alimentos. Outros relatos nos estados do Nordeste (Paraíba, Ceará, Piauí e Bahia) do Sul (Rio Grande do Sul e Santa Catarina), reforçaram esta possibilidade, exigindo mais atenção nesta modalidade de transmissão, como o caldo de cana, permitindo uma abertura no espaço para ações de vigilância sanitárias voltadas para o controle de exportação de alimentos para outras regiões brasileiras e fora do país (RAMOS JUNIOR et al., 2010). Um dos relatos de surtos mais conhecidos de doença de Chagas aguda por mecanismo de transmissão alimentar foi o caldo de cana que ocorreu há 11 anos (2005) no estado de Santa Catarina no município de Navegantes, e outro fato foi na Bahia em Macaúbas há oito anos (2008) por água contaminada (PASSOS et al., 2012). Ocorrência esta que estimulou novas investigações eventuais. Em relatos realizados por Santos (2014) sobre os casos agudos ocorrido em Santa Catarina

21 20 sua percentagem foi de 16% de mortes e na Bahia em Macaúbas foi um número elevado de 28,5% análise feita no ano de 1965 até Estudo realizado por Ferreira et al. (2014) por meio de um levantamento das publicações em diversas categorias, observou que mesmo com alto índices de surtos provocado pela via oral, ainda permanece a escassez de dados dos casos agudos, pois se sabe que nem todos são notificados. Sendo registrados apenas aqueles em forma de surtos característico aos que ocorrem em grupo de pessoas encontradas em um único determinado local. Os casos de surtos entre 1968 a 2010 foram 423 distribuídos na região amazônica, enquanto que fora desta região acima citada durante o período de 1965 a 2009 foram de 8 surtos em uma totalidade de 106 casos agudos. Sabe-se que o mecanismo de transmissão acidental ocorre por várias causas, porém na maioria das vezes casos não são notáveis nem tampouco diagnosticados. Isso acontece por diversos fatores possíveis que favorecem a contaminação por esta via, inclusive ausência da percepção do ocorrido por conta do desconhecimento aos riscos da infecção, distração no ato da manipulação dos parasitos coletado do sangue de pessoas e animais infectados, além da falta ou mal uso de equipamento de proteção individual (COSTA et al., 2013) CICLO DE VIDA DO TRYPANOSOMA CRUZI A doença possui um ciclo biológico onde a transmissão do T. cruzi, possui dois tipos de hospedeiros, um é inseto hemíptero e hematófago, popularmente conhecido como barbeiro (triatomíneo) e o outro é mamífero reservatório, que é o local onde o parasita se aloja para reproduzir (FERREIRA et al., 2014). Tornando um fato preocupante devido ao ciclo de vida do agente causador girar em círculo entre o inseto e o homem. A infecção inicial ocorre quando o vetor pica a vítima para se alimentar do sangue, depositando suas fezes contaminadas com T. cruzi na forma de tripomastigota, que então através da lesão da pele picada pelo inseto permite a entrada do parasito na corrente sanguínea e logo após a penetração nas células diferenciam-se em amastigotas para ocorrer o processo de replicação, assim, os altos números de parasitas se transformam em tripomastigotas possuindo motilidade intracelular provocando o rompimento celular, permitindo a liberação dos

22 21 protozoários, novamente para a corrente sanguínea e consequentemente infectando outras células que se transforma em amastigotas em novos tecidos (figura 1) (BARBOSA, 2009). Assim, com a parasitemia do indivíduo infectado, outro inseto ao se alimentar do sangue infectado ingere os tripomastigotas, que se aloja no intestino médio, se diferenciam em epimastigotas, após sua divisão binária transformam-se em tripomastigotas que ficará no intestino superior a espera de um novo processo alimentar do inseto (BARBOSA, 2009). Figura 1: Ciclo biológico do T. cruzi. Fonte: BARBOSA, 2009 apud WIQUIPÉDIA, Tripomastigotas metacíclicos penetra no local da picada: 2- após a entrada nos tecidos epiteliais percorre no sangue periférico em busca de células teciduais na forma de tripomastigotas, após ocorrer a invasão celular se transforma em amastigotas (pseudocistos), onde seguidamente ocorre divisão binária multiplicando-se em várias tripomastigotas; 3- sendo em decorrente a esta multiplicação dos tripomastigotas que as células eclodem; 4- liberando os parasitas na corrente sanguínea, possibilitando a invasão das células de outros tecidos; 5- o inseto ao picar o homem infectado será sugado tripomastigotas: 6- no organismo do inseto a tripomastigotas se transforma em epimastigotas; 7- ocorrendo a multiplicação dos tripomastigotas metacíclicos; 8- aloja no intestino em forma de epimastigotas para aguardar um novo repasto sanguíneo.

23 22 Em relação ao período de incubação até o momento dos primeiros sintomas da infecção, este varia de acordo com a via de transmissão como vetorial (5 a 15 dias), transfusional, (30 a 40 dias), congênita (a partir do 4º ao 9º mês gestacional) e oral (7 a 22 dias) (ANVISA, 2008). O T. cruzi possui características morfológicas distintas durante a infecção no homem e no inseto, tendo uma única forma em comum a tripomastigotas que é a forma infectante. Enquanto sua forma reprodutiva no inseto é a epimastigota e no homem a amastigota. É importante salientar que a forma em tripomastigotas ocorre apenas na corrente sanguínea, denominada como forma circulante no hospedeiro invertebrado e vertebrado, sendo a forma principal em que os fármacos conseguem combater a infecção. Já a forma epimastigotas aloja apenas no inseto vetor, entretanto a amastigotas que ocorre dentro das células do homem conhecida como forma reprodutiva, trata-se de uma das formas mais desafiadoras para os pesquisadores científicos, pois os únicos fármacos desenvolvidos para destruir o parasito não possui nenhum efeito para esta forma em decorrência a sua resistência intracelular (COSTA et al., 2013). 6. DIAGNÓSTICO Na presença de uma suposição de tripanossomíase é preciso recorrer a uma confirmação diagnóstica da doença através de métodos laboratoriais, sendo de extrema relevância para diagnóstico adequado. Porém, são métodos que podem apresentar resultados distintos a depender da fase da patologia aguda ou crônica (COSTA et al., 2013). O diagnóstico constitui um desafio, devido, principalmente ao caráter de latência que a doença possui, onde as infecções agudas, embora dificilmente reconhecidas pela inespecificidade dos sintomas, podem ser diagnosticadas por métodos parasitológicos diretos, já que a parasitemia é frequentemente elevada. O mesmo ocorre na reativação da doença em imunodeprimidos. Estes métodos são fundamentados na visualização dos tripomastigotas no sangue periférico, em lâmina corada pelo Giemsa. As técnicas de concentração, como o método de concentração do microhematócrito ou ainda o método de concentração de Strout, apresentam maior sensibilidade, e são utilizados especialmente para sangue periférico ou do

24 23 cordão umbilical de recém-nascidos. Na fase crônica, em que a parasitemia é baixa e intermitente, utiliza-se a hemocultura, pois devido a quantidade diminuída ou ausência dos parasitos provavelmente não teria resultados positivos através dos métodos parasitológicos diretos nesta fase (CORTEZ et al., 2012). Além disso, pesquisas de anticorpo IgM (Imunoglobulina M) e IgG (Imunoglobulina G), teste de ELIZA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) e HAI (Teste de Hemaglutinação Indireta), eletrocardiograma e ecocardiograma, também podem ser utilizados. O teste de ELISA é um imunoenzimático em que permite a identificação de anticorpos específicos no plasma sanguíneo, é um método utilizado no diagnóstico das doenças responsáveis em estimular produção de imunoglobulinas (IgG e IgM) de modo a detectar antígenos e anticorpos (BRASIL et al, 2014). A hemocultura faz parte dos exames parasitológicos é um tipo de pesquisa que possui alta sensibilidade em que aumenta as chances de detectar parasito presente na corrente sanguínea independente da quantidade de sangue analisado. É um método realizado por um meio de cultura específico para o tipo de pesquisa desejada, o qual pode utilizar para análise até 30 ml de sangue (OLIVEIRA et al., 2008). As mudanças técnicas ocorridas no meio de cultivo da hemocultura, como a coleta de volumes maiores de sangue, melhoria do creme leucocitário, aumento no tempo de incubação (cultivo) para aguardar o crescimento parasitário e também o surgimento de hemocultura seriada, foram os motivos que fizeram a sensibilidade alcançar 94% de detecção, por isto que atualmente é considerada mais específica para diagnóstico da fase crônica (RODRIGUES et al., 2016). Um dos principais motivos em dificultar o diagnóstico da cardiopatia chagásica é pela incerteza da fisiopatologia que em consequência disso também retarda o tratamento aos pacientes inclusive os que apresentam acometimento cardíaco, necessitando de uma identificação dos marcadores prognósticos (trata-se dos pontos alcançados pela doença, onde o médico realiza uma previsão futura sobre a evolução da doença) em relação ao dano progressivo (PEREIRA JÚNIOR et al., 2014). Estudos apontam que pacientes com a forma crônica indeterminada, mesmo resultando em sorologia e exames parasitológicos positivos, não há sintomas aparentes como nos sinais físicos e evidências de lesões cardíacas no eletrocardiograma (ECG) e na radiologia (de tórax, esôfago e cólon). Mas quando o

25 24 indivíduo se sujeitar a testes com mais rigorosidade e sofisticação denominados ecocardiograma, avaliação autonômica, teste ergométrico, Holter, cintilografia miocárdica, ressonância magnética, cateterismo cardíaco e biópsia endomiocárdica, é provável perceber alterações discretas nos resultados (ANDRADE et al., 2011). Diante desses aspectos, para que haja uma avaliação de cura fidedigna durante e após o tratamento, também é necessário realizar testes sorológicos no intuito de observar a negatividade na sorologia do infectado tratado. Assim, estudos apontam na variabilidade do tempo para os resultados apresentarem negativos, pois isso depende de vários critérios como a fase da doença que na aguda é de 3 a 5 anos, e crônica recente de 5 a 10 anos (SESAB et al, 2015). A ausência constante de métodos para diagnóstico e tratamento é uma situação crítica e sempre chamou atenção, pois se sabe que até o presente momento as tentativas de desenvolver novos fármacos tem sido inútil (EL-SAYED et al., 2016). 7. TRATAMENTO Um dos grandes desafios da doença de Chagas em conter a dimensão parasitária da infecção, é a relação sobre o elevado número de enfermos na forma indeterminada, pois com a falta de sintomas aparentes específicos da doença que persiste durante 20 anos, dificultando na descoberta precoce da infecção. Ou seja, somente após esse período que surgem quadro clínico com problemas cardíacos ou digestivos, a estimativa desses pacientes avançarem para a forma cardíaca da enfermidade é de 20 a 30%, geralmente com manifestações das alterações da função do coração (PONTES et al., 2010). A dificuldade em descobrir novos fármacos está relacionada aos aspectos biológicos, genéticos e evolucionários do T. cruzi, ou seja, é necessário conhecer detalhadamente o genoma deste parasito para permitir a identificação de alvos macro e micromoleculares que podem propiciar na formulação de fármacos principalmente tendo como foco as enzimas responsáveis pela manutenção de resistência do agente etiológico no hospedeiro (SOUZA, 2014). Nesse sentido, Atwood et al. (2016), realizaram um estudo, onde extraíram proteínas de células inteiras ou lisados subcelulares do T. cruzi por métodos

26 25 cromatográficos e identificaram 1168 envolvidas, as quais estão relacionadas aos 4 estágios do ciclo de vida desse patógeno (tripomastigotas metacíclicos, amastigotas, tripomastigotas e epimastigotas). Considerando as características biológicas o T. cruzi está adepto em invadir e replicar-se dentro de qualquer tipo de células do hospedeiro (macrófagos, células musculares estriados e lisos e fibroblastos), isso torna uma sustentação notável na sua capacidade natural específico deste tipo de parasito (ANDRADE et al., 2005). Na década de 1960, utilizava-se Nifurtimox e Benzonidazol no tratamento da fase aguda da doença (FRANÇA et al., 2014). O Bezonidazol faz parte de um dos únicos recursos da terapia disponibilizados para o combate da doença de Chagas desde a descoberta do fármaco, (MAXIMIANO et al., 2010). Entretanto, existem vários efeitos adversos, como anorexia, náusea, vômitos, cefaléia, depressão do sistema nervoso central, dermatites e parestesia (FRANÇA et al., 2014). Assim torna-se um fato particularmente problemático, pois são doses excessivas que precisa ser administrado, durante um período prolongado no intuito do tratamento obter sucesso terapêutico (SAÚDE-GUIMARAES et al., 2007). O problema relacionado à falta de interesse das indústrias farmacêuticas pelo desenvolvimento de novas pesquisas para esta doença sobre a introdução de um novo medicamento no mercado baseia-se no alto custo de investimentos estimado em mais de US$ 500 milhões de dólares. Isto ocorre pelo fato de que a DC atinge pacientes com baixo poder aquisitivo principalmente nos países subdesenvolvidos (FRANÇA et al. et al., 2014). Em relação à forma crônica sintomática, que a maioria das pessoas apresenta a cardiopatia chagásica, infelizmente continua sem alternativa terapêutica, existindo apenas o transplante cardíaco. Mediante a baixa taxa de captação de órgãos para transplantes, muitos pacientes, que ficam à espera, antes de receber o coração compatível, possivelmente irão evoluir seu quadro para a morte (SCHACHINGER et al., 2008). O transplante cardíaco é uma das últimas alternativas terapêutica mais viável para pacientes com evolução clínica avançada, o que demanda cuidados especiais após o procedimento cirúrgico. Porque se sabe das variáveis complicações existentes como as disfunções primárias do enxerto e do ventrículo direito, infecções, doença vascular do enxerto e as neoplasias, necessitando de um controle

27 26 no intuito de evitar uma incompatibilidade com o órgão transplantado (HUEB et al., 2015). Outra forma sugestiva para terapia na forma crônica cardíaca visando diminuir danos cardíacos e aumentar a expectativa de vida é o transplante celular especialmente a de células tronco devido sua capacidade de replicação e diferenciação em qualquer célula composta nos tecidos e órgãos humano. Entretanto, esta técnica terapêutica ainda não foi liberada, continuando apenas como método experimental, isto ocorre em decorrência das implicações éticas e pela falta de qualificação para a maioria dos profissionais da saúde (REIS et al., 2015). A terapia para a forma digestiva crônica utiliza-se processo cirúrgico, sendo contra indicado apenas quando o infectado apresenta complicações mista (associada a cardiopatia), diante esse aspecto é recomendado o tratamento clínico onde é um paliativo tanto o cirúrgico quanto medicamentoso (KAMIJI et al., 2005). Um dos fatos curioso desta forma clínica crônica é que alguns relatos dos casos estudados apresentaram os testes sorológicos negativos enquanto os exames parasitológicos foram positivos, isso geralmente ocorre no período da fase indeterminada recentemente ao passar os dois primeiros meses iniciais da infecção, momento este em que ainda se encontra número elevado de parasitos na corrente sanguínea do hospedeiro (OLIVEIRA et al., 2008). O manuseio da cardiopatia chagásica formado no tratamento das distintas evoluções clínicas, inclusive controle da infecção parasitária e na disfunção ventricular e da insuficiência cardíaca, fenômenos tromboembólicos e dos distúrbios de ritmo cardíaco são necessários à utilização de medicamentos combinados tais como diuréticos, inibidores da angiotensina, bloqueadores adrenérgicos (ANDRADE et al., 2011). Ultimamente percebe-se importante aumento do uso clínico de anticoagulantes para doenças cardiovasculares, esses fármacos são recomendados inclusive na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos consequentes de cardiopatias, por exemplo, a varfarina sódica (FIGUEIRÊDO et al., 2016). Já, para os indivíduos sem complicações cardíacos, o tratamento específico com medicamento, tende apresentar uma perda gradual no consumo do medicamento a medida que ocorrerá redução dos riscos de transmissão e o envelhecimento dos chagásicos. Entretanto, mesmo existindo desenvolvimento de alguns fármacos ativos contra o parasito, e mesmo com a implementação de

28 27 técnicas de desfibrilação ou uso de células-tronco, utilizadas na reparação tecidual que podem atuar na redução dos sintomas, do infectado crônico, em particular os sintomas da forma cardíaca não haverá cura (DIAS, 2007). Quanto ao tratamento etiológico é importante salientar que como o fármaco obtém eficácia na fase aguda e crônica recente, o Ministério da Saúde determinou a utilização do Benzonidazol apenas para estes casos crônicos em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos e pacientes em investigação da forma indeterminada ou cardiopatia assintomática, uma vez que em situações graves e com grande avanço não teria efeito satisfatório ou nenhum resultado (RODRIGUES et al., 2016). Durante o isolamento das diversas cepas de T. cruzi em distintos países e zonas geográficas, encontraram-se diferenças importantes à respeito da resistência e/ ou suscetibilidade as drogas em uso com relatos sobre diferentes espécies do parasita, situação em que dificulta novas buscas de fármacos anti- T. cruzi. Sendo um dos principais motivos na escassez de medicamentos com eficácia para a cura da infecção, principalmente na fase crônica da doença (SAÚDE-GUIMARAES et al., 2007). A atividade inibitória dos azóis (Bezonidazol) foi descoberta nos anos Os azóis agem sobre a enzima esterol 14α-desmetilase, também denominada de CYP51, e em T. cruzi, demonstra alterações na estrutura e no crescimento do parasito. Eles são inibidores da biossíntese dos esteróis e ativos pela via oral, com baixa toxicidade. Foram testados contra T. cruzi e apontaram alta atividade, até mesmo na fase crônica da doença, possui ação anti-t. cruzi confirmada nesta classe. Sendo, o único que alcançou triagens clínicas avançadas como candidatos a fármacos (FRANÇA et al., 2014). Na DC houve estratégia para controle da doença congênita, com base em diagnóstico precoce de infecções nas crianças, junto com medidas profiláticas em áreas endêmicas, no intuito de reduzir a prevalência de gestantes infectadas, pois se sabe que o tratamento medicamentoso é considerado tóxico para os fetos, sendo por isso que, não é recomendado durante o período gestacional (GRANATO et al., 2014). Apesar de o Benzonidazol apresentar alta toxicidade não existe outro fármaco para tratamento nos recém nascidos (COURA et al., 2009). Estes fármacos com estas propriedades foram desenvolvidas intuitivamente para realizar a formação de

29 28 radicais livres e com capacidade em sequestrar e/ou oxidar a tripanotiona (TS2) intracelular. Onde permitem ligação no sitio ativo da TR para provocar a redução pelo NADPH e assim surgem com a oxidação ânion radicais superóxidos (PITA et al., 2011). Mesmo sabendo que o tratamento com o Benzonidazol e Nifurtimox seja os mais utilizados, Dias (2007) relatou nos seus estudos possíveis alternativas para solucionar quadros irreversíveis em casos crônicos especialmente na forma cardíaca, os quais foram formação de novos fármacos ativos anti-t. cruzi, utilização de técnicas de desfibrilação implantada (responsáveis no controle das taquicardias) e transplantes de células tronco. No Brasil o Benzonidazol é a única alternativa terapêutica porém, existe também o Nifurtimox como opção no tratamento anti-t. cruzi que é o mais utilizado na América Central sendo recomendado seu uso no Brasil somente nos casos de intolerância ao Benzonidazol (COSTA et al, 2013). Além do Brasil existem outros países que não utilizam o Nifurtimox os quais são, Chile e Uruguai por causa das cepas resistentes ao fármaco (FRANÇA et al, 2014). Todavia novos fármacos são desenvolvidos gradativamente no intuito de inibir um esterol fundamental na sobrevida do parasita, denominado biossíntese do ergosterol, França et al (2014) realizaram um trabalho descritivo a respeito disso, onde alguns fármacos foram descritos, porém somente três chamaram mais atenção o Posaconazol, Ravuconazol e TAK- 187 os quais conseguiram obter resultados satisfatórios a cura substancial nas duas fases patológicas da doença avaliados em modelo murino infectados, além de possuírem potência na atividade em cepas de T. cruzi resitentes ao benzonidazol e nifurtimox. Sobretudo recentemente no estudo de Cruz et al (2016) houve pesquisas com os três fármacos citados acima, todos derivados triazólicos, os quais obtiveram resultados experimentais animadores realizados em animais e seres humanos, podendo ser uma nova possibilidade de tratamento dessa doença. Entretanto ainda não foram aprovados. Sabe-se que para obter sucesso no transplante celular (medula óssea) para o coração de pacientes chagásico, necessita de fixação das células transplantadas, no miocárdio através da produção de citocina ou fator quimiotático, atraindo-a para o local desejado. Já que as citocinas são encontradas em elevado números na cardiopatia chagásica pelo processo inflamatório multifocal e possivelmente possui a

30 29 finalidade de atrair, fixar e realizar diferenciação celular (VILAS BOAS et al., 2004). Ressaltando que estas tentativas paliativas nas lesões crônicas da doença terá efeito regenerativo nos locais afetados não havendo nenhuma interferência na carga parasitária intercelular. O tratamento no Brasil basicamente é por Benzonidazol. Pontes et al (2010) desenvolveu estudo observacional descritivo longitudinal utilizando-a em 32 pacientes durante 60 dias, e viu que as reações adversas foram em 87,5 % em que apresentaram algum tipo de mal estar durante o tratamento. Para isto foi necessário suspender 25%, e 75% puderam concluir a terapia, isso demonstrou o quanto a única droga utilizável possui uma intensidade tóxica no organismo humano, fato que ocorre também por causa das altas doses administradas em longo período (de 30 a 60 dias p. e). O esquema terapêutico deve variar conforme a idade do paciente e a fase clínica da doença, para que ocorra uma obtenção de resultados aceitáveis (OLIVEIRA et al., 2008). A quantidade de substância ativa presente nos comprimidos de Benzonidazol é 100mg, quanto a dose recomendada baseia-se de 15mg/kg/dia para crianças e casos agudos, 8 a 10mg/kg/dia em adultos durante um período de 60 dias por via oral duas vezes ao dia, sendo recomendado em não ultrapassar a dose máxima de 300mg diária. Nesse caso, para as pessoas acima de 60kg é necessário realizar um cálculo com a dose total e aumentar o tempo de tratamento (ANDRADE et al., 2011). Conforme SESAB et al. (2015) a eficácia terapêutica específica nos casos agudos é superior a 60%, enquanto nos casos crônicos de períodos de infecção recentes (forma indeterminada) pode apresentar de 50 a 60%. O contrário dos estudos de Alexandre et al. (2014) sobre a fase crônica diz que as chances de cura são bastante reduzida em torno de aproximadamente 10%, com a finalidade apenas para amenizar a progressão do parasito e seus sintomas. Em relação ao tratamento específico, Andrade et al (2005) afirmam que mesmo apesar do progresso considerável no controle da transmissão natural da doença, ainda perdura como problema na saúde pública no mundo, pelo fato de não existir ainda um efetivo tratamento medicamentoso para a fase crônica. Este é um desafio que precisa ser alcançado para garantir benefícios na saúde pública e particularmente na economia e cidadania que vem enfrentando o mal de Chagas por muita década.