TATIANA LANG D AGOSTINI

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1 TATIANA LANG D AGOSTINI Vigilância das doenças priônicas no Estado de São Paulo: Uma avaliação do sistema de informação e Epidemiologia da Doença de Creutzfeldt-Jakob Dissertação apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo como exigência para obtenção do Título de Mestra em Saúde Coletiva. São Paulo 2018

2 TATIANA LANG D AGOSTINI Vigilância das doenças priônicas no Estado de São Paulo: Uma avaliação do sistema de informação e Epidemiologia da Doença de Creutzfeldt-Jakob Dissertação apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo como exigência para obtenção do Título de Mestra em Saúde Coletiva. Área de Concentração: Programas e Serviços no âmbito da Política de Saúde Orientador: Prof. Dr. Manoel Carlos Sampaio de Almeida Ribeiro São Paulo 2018

3 FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo D Agostini, Tatiana Vigilância das doenças priônicas no Estado de São Paulo: uma avaliação do sistema de informação e epidemiologia da doença de Creutzfeldt-Jakob./ Tatiana Lang D Agostini. São Paulo, Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Curso de Pós-Graduação em Saúde Coletiva. Área de Concentração: Programas e Serviços no Âmbito da Política de Saúde Orientador: Manoel Carlos Sampaio de Almeida Ribeiro 1. Doenças priônicas 2. Síndrome de Creutzfeldt-Jakob 3. Epidemiologia 4. Monitoramento epidemiológico 4. Sistemas de informação em saúde BC-FCMSCSP/37-18

4 AGRADECIMENTOS Ao Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac /CCD/SES-SP em especial a Diretora Dra. Regiane de Paula pela oportunidade e por confiar no meu trabalho. Às técnicas da Divisão de Doenças de Transmissão Hídrica e Alimentar, principalmente à Dra. Maria Bernadete de Paula Eduardo, pelo acolhimento e ensinamentos ao longo dos dois anos como treinanda do EpiSUS-SP. Aos técnicos das divisões de Zoonoses, Doenças de transmissão Respiratória, Hepatites virais, Imunização, Central/CIEVS, NIVE e Métodos do Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac /CCD/SES-SP. À coordenadora e treinandas do Programa de Treinamento em Epidemiologia Aplicada aos Serviços do Sistema Único de Saúde do Estado de São Paulo (EpiSUS-SP), pelas conversas e trocas de experiências. Em especial à Jéssica Pires de Camargo pela amizade, investigações e incentivo para a realização deste trabalho. Ao meu orientador Prof. Manoel Ribeiro, aos professores e colegas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo pelo conhecimento adquirido ao longo do Mestrado Profissional. Aos meus pais, irmão, madrinha e namorado que sempre me apoiaram e incentivaram desde o início da minha vida profissional deixo aqui os meus sinceros agradecimentos. Aos meus avós João e Odynea (in memoriam). À Deus e Nossa Senhora das Graças pelas bênçãos concedidas.

5 D AGOSTINI, TL. Vigilância das doenças priônicas no Estado de São Paulo: Uma avaliação do sistema de informação e Epidemiologia da Doença de Creutzfeldt-Jakob. [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, RESUMO As doenças priônicas pertencem a um grupo de desordens neurológicas causadas por príons e podem ocorrer de forma esporádica, genética, iatrogênica ou alimentar. São doenças de notificação compulsória desde o ano de Os objetivos do estudo foram descrever a vigilância epidemiológica das doenças priônicas no Estado de São Paulo, avaliar os sistemas de informação de vigilância epidemiológica para as doenças priônicas e descrever epidemiologicamente os casos de Doença de Creutzfeldt Jakob (DCJ), do período de 2012 a É um estudo descritivo de caráter avaliativo com utilização de dados secundários. Na avaliação do sistema de vigilância, o mesmo se mostrou inflexível no que diz respeito à inserção da ficha de notificação no SINAN (Sistema de Informação de Agravos de Notificação), o sistema de informação não possui duplicidades, no geral com boa completitude. Vale ressaltar que o campo de evolução, de grande importância para o encerramento do caso, apresentou baixa completitude. O sistema foi classificado como sensível e útil. Foram classificados 80 casos de DCJ. A mediana de idade foi de 63 anos e o sexo feminino representou 55% dos casos. A mediana do intervalo entre o início dos sintomas e a notificação foi de 75 dias. Os sinais e sintomas mais referidos foram mioclonia (72,5%) e transtornos psiquiátricos (57,5%). Do total de pacientes que realizaram a ressonância magnética, 65,7% apresentaram padrão típico com difusão, 37,1% dos EEG típicos e 76,7% com a proteína presente. Em 68% dos casos que realizaram análise genética, a mutação mais frequente foi a no códon E200K e polimorfismo MM no códon 129. De acordo com o diagnóstico final, 74 (92,5%) casos foram classificados segundo sua forma clínica como DCJ esporádica, com mediana de evolução de 126 dias; e seis (7,5%) como DCJ familial, com evolução em torno de 261 dias. A elaboração e inserção de uma ficha de notificação de doenças priônicas no SINAN, com dados clínicos, laboratoriais e epidemiológicos para a classificação das formas da doença e acompanhamento de sua evolução e estudos futuros, retrospectivos, com revisão de prontuários de pacientes com quadros clínicos semelhantes seriam importantes para captar mais casos. Descritores: Doenças Priônicas, Síndrome de Creutzfeldt-Jakob, epidemiologia, Monitoramento Epidemiológico, Sistemas de Informação em Saúde.

6 D AGOSTINI, TL. Surveillance of prion diseases in the State of São Paulo: an evaluation of the information system and Epidemiology of Creutzfeldt-Jakob Disease. [Dissertation]. São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, ABSTRACT Prion diseases are a group of neurological disorders caused by prion and can occur sporadically, genetically, iatrogenic or foodborne, are compulsory notification since The objectives of the study were to describe the epidemiological surveillance of prion diseases in the State of São Paulo, evaluate epidemiological surveillance information systems for prion diseases, and to epidemiologically describe the cases of Creutzfeldt Jakob disease (CJD) from 2012 to It is a descriptive study of evaluation character with use of secondary data. In the evaluation of the surveillance system, the same was inflexible with regard to the insertion of the notification form in the SINAN (Information System of Notifiable Diseases). The information system does not have duplications, generally with good completeness. It is noteworthy that the field of evolution, of great importance for the closure of the case, presented low completeness. The system was classified as sensitive and useful. Were classified 80 cases of CJD. A median age of 63 years and female represented 55% of the cases. The median interval between onset of symptoms and notification was 75 days. The most signs and symptoms were myoclonus (72.5%) and psychiatric disorders (57.5%). Of the nonspecific exams, 65.7% of patients with normal MRI with 37.1% of typical EEGs and 76.7% with protein present. In 68% of the cases that performed the genetic analysis, the mutation was more frequent in the E200K codon and MM polymorphism at codon 129. According to the final diagnosis, 74 (92.5%) cases were classified for sporadic CJD with evolution of 126 days for died and 6 (7.5%) as familial CJD, with a history of around 261 days. The elaboration and insertion of a notification sheet of prion diseases in the SINAN, with clinical, laboratory and epidemiological data for the classification of the forms of the disease and follow-up of its evolution and evolution. Retrospective studies, with review of medical records of patients with similar clinical pictures would be important to capture more cases. Keywords: Prion Diseases, Creutzfeldt-Jakob Syndrome, epidemiology, Epidemiological Monitoring, Health Information Systems.

7 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Doenças Priônicas não humanas Doenças priônicas humanas Doença de Creutzfeldt-Jakob Síndrome de Gerstmann- Straussler-Scheinker Kuru Insônia Fatal Diagnóstico das doenças priônicas humanas Vigilância Epidemiológica Controle e prevenção Epidemiologia Justificativa 21 2 OBJETIVOS 22 3 MATERIAIS E MÉTODOS Tipo de estudo Período de estudo População de estudo Local de estudo Fonte de dados Análise de dados Aspectos éticos 28 4 RESULTADOS Descrição do Sistema de Vigilância Avaliação do Sistema de Vigilância Flexibilidade Qualidade dos dados Sensibilidade Utilidade do sistema Descrição epidemiológica 40 5 DISCUSSÃO 47

8 6 CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS 51 7 REFERÊNCIAS 52 ANEXOS 57 Anexo 1. Parecer da comissão científica 58 Anexo 2. Parecer consubstanciado do CEP 59 Anexo 3. Ficha de notificação/conclusão do SINAN 62 Anexo 4. Ficha de notificação das doenças priônicas 63

9 LISTA DE TABELAS, GRÁFICOS E FIGURAS Figura 1 Estado de São Paulo, Quadro 1 Critérios de classificação para vdcj 32 Gráfico 1 Casos notificados de doenças priônicas no SINAN NET (N=180) e banco da DDTHA (N=182) no Estado de São Paulo, 2012 a Quadro 2 Completitude dos campos de interesse segundo ano de notificação, SINAN NET, São Paulo, 2012 a Quadro 3 Completitude dos campos de dados gerais segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Quadro 4 Completitude dos campos de dados clínicos segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Quadro 5 Completitude dos campos de aspectos epidemiológicos segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Quadro 6 Completitude dos campos de resultados laboratoriais segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Quadro 7 Completitude dos campos de conclusão segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Figura 2 Diagrama de Venn, casos notificados nos bancos de dados SINAN NET e DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a Gráfico 2 Casos notificados no banco da DDTHA (N=182) segundo diagnóstico final, Estado de São Paulo, 2012 a Gráfico 3 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo ano de notificação, Estado de São Paulo, 2012 a Figura 3 Municípios de notificação (N=11) dos casos de Doença de Creutzfeldt- Jakob do banco da DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a

10 Figura 4 Municípios de residência (N=25) dos casos de Doença de Creutzfeldt- Jakob do banco da DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a Tabela 1 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo faixa etária, Estado de São Paulo, 2012 a Gráfico 4 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo sinais e sintomas, Estado de São Paulo, 2012 a Tabela 2 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=70), segundo resultado da Ressonância Magnética, Estado de São Paulo, 2012 a Tabela 3 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=70), segundo resultado do EEG, Estado de São Paulo, 2012 a Tabela 4 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob no banco da DDTHA (N=25), segundo Polimorfismo, Estado de São Paulo, 2012 a Gráfico 5 Casos de Doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica (N=74) e familial (N=6) no banco da DDTHA, segundo classificação final, Estado de São Paulo, 2012 a

11 LISTA DE ABREVIATURAS ANCJDR Australian National Creutzfeldt-Jakob Disease Registry ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária CDC Centers for Disease Control and Prevention CVE Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac DDTHA Divisão de doenças de transmissão Hídrica e Alimentar DNC Doença de Notificação Compulsória DCJ Doença de Creutzfeldt-Jakob vdcj Variante da doença de Creutzfeldt-Jakob ECDC European Centre for Disease Prevention and Control EEB Encefalopatia Espongiforme Bovina EET Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis GSS Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker. IF Insônia Fatal MAPA Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento OIE World Organization for Animal Health OMS Organização Mundial da Saúde PrP ou PrP C Proteína príon normal ou celular PrP sc Proteína príon infectante SIM Sistema de Informação de Mortalidade SINAN Sistema de Informação de Agravos de Notificação UE União Europeia

12 10 1 INTRODUÇÃO As Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EET) são doenças priônicas, que pertencem a um grupo de desordens neurológicas causadas por príons e podem ocorrer de forma, esporádica, genética (familiar), iatrogênica (adquirida) ou alimentar. Geralmente são de rápida progressão e fatais. Em 1998 a OMS propôs a vigilância de todas as formas da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), com o intuito de detectar casos da variante da DCJ. A DCJ e sua variante são de notificação compulsória no Brasil e no Estado de São Paulo desde o ano de 2005, porém a ficha de investigação não consta no SINAN. Na introdução serão descritos os seguintes tópicos: principais doenças priônicas não humanas e humanas, diagnóstico, vigilância e epidemiologia no Brasil e no mundo. 1.1 Doenças priônicas não humanas A primeira EET descrita foi o tremor epizoótico (Scrapie) dos ovinos e caprinos, datado de 1732 na Espanha, a suspeita era que o agente etiológico envolvido na patologia era um vírus. A doença pode se manifestar de forma pruriginosa ou sonolenta, com predominância de sinais sensitivos e motores (1,2). Apenas em 1982, Prusiner, descreveu a partícula proteinaceous infectious responsável pelo Scrapie, denominando-a de Príon, que são agentes patogênicos e transmissíveis, não possuem material genético (RNA ou DNA), são proteínas hidrofóbicas, resistentes à radiação UV a 254nm, resistentes a proteases, estável a 90 C por 30min e são resistentes a métodos convencionais de descontaminação (3). Por ser uma proteína de membrana, se aglomera nos microssomas levando a degeneração dos neurônios (4). A proteína príon normal ou celular (PrP ou PrPC) é codificada pelo gene PRNP no braço curto do cromossomo 20, com 209 aminoácidos e possui uma estrutura α helicoidal. Já a proteína príon infectante (PrPsc) diferencia-se da PrPC por sua conformação espacial, ou seja, possui uma estrutura em forma de folha β pregueada com região C terminal resistente (5-7).

13 11 Outra doença priônica de grande importância para a saúde pública é a encefalopatia espongiforme bovina (EEB), com relato dos primeiros casos em um rebanho de bovinos na Europa em O quadro clínico é composto de comportamento nervoso ou agressivo; depressão; hipersensibilidade ao som e ao toque, espasmos, tremores; postura anormal; perda de peso ou diminuição da produção de leite. A transmissão se dá pela ingestão de carne ou derivados do leite contaminados com os príons. A incidência de EEB é maior para produtos lácteos do que carne bovina, já que geralmente, rebanhos leiteiros são alimentados com rações concentradas que contêm carne e farinha de ossos. O período de incubação varia de quatro a cinco anos (8). Foram reportados a World Organization for Animal Health (OIE), entre os anos de 1989 e 2016, casos de EEB no mundo, e destes, casos ocorreram no Reino Unido. Dos países demais países, a Irlanda foi a que mais reportou casos, com EEB notificadas. O Brasil reportou dois casos, nos anos de 2012 e 2014, sendo que os mesmos foram considerados EEB atípicas (9). As EEB atípicas (H e L) são novas formas de EEB e também já foram detectadas na Holanda, Polônia, Suíça, Espanha, Estados Unidos, França, Alemanha, Romênia e Eslovênia (9). Na atualidade, o principal desafio é caracterizar as formas atípicas da EBB, em especial o potencial risco da transmissão deste agente para os humanos (10,11). São conhecidas outras EET em animais como a Encefalopatia espongiforme felina e a doença crônica devastadora nos cervídeos. Até o momento, apenas os príons da EEB demonstraram ter potencial zoonótico, sendo transmitidos aos seres humanos (12). Há apenas evidências sobre a questão se a doença do príon humano pode ser causada por príons de outras espécies (13). 1.2 Doenças priônicas humanas Estima-se que a incidência das doenças priônicas no mundo é de um caso novo por ano a cada milhão de habitantes, a seguir serão descritos o histórico e as principais características clínicas das doenças priônicas humanas.

14 Doença de Creutzfeldt-Jakob A DCJ foi descrita pela primeira vez na Alemanha, em 1920, pelos pesquisadores Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Jakob. Pode se apresentar de forma iatrogênica, genética/familial ou esporádica. Os sinais e sintomas predominantes são demência, mioclonias, sinais piramidais, extrapiramidais e cerebelares com astrogliose, perda neuronal e placa amiloide e óbito ocorrendo em média um ano após o início dos sintomas (14). Cerca de 85 a 90% dos casos de DCJ são considerados casos esporádicos. A forma iatrogênica (10 a 15% dos casos) é rara e foi relatada pela primeira vez em 1968 após a inoculação intracerebral de um tecido de biópsia cerebral de um paciente com DCJ para um chimpanzé (15). Somente a partir de 1974, foi reportado um caso de um paciente que recebeu um transplante de córnea de um doador com DCJ (16). Consequentemente outros casos foram descritos durante procedimentos cirúrgicos (enxertos de dura-máter), instrumentação neurocirúrgica, terapias com hemoderivados, eletrodos invasivos, hormônio de crescimento e transfusão sanguínea (14,17,18). A DCJ familial (5% dos casos), clinicamente, apresenta-se rapidamente progressiva, com disfunção neurológica e neuropsiquiátrica, incluindo demência, anormalidades visuais, descoordenação muscular, mioclonia e alterações na fala, acomete pessoas mais jovens e esta associada a mutações no gene PRNP, até o momento já foram associadas cerca de 20 mutações diferentes (14). No Reino Unido, em 1996 a nova variante da Doença de Creutzfeldt Jakob (vdcj) foi descrita, em 10 casos com sinais clínicos parecidos com DCJ, porém, epidemiologicamente relacionados a um surto de EEB. Os pacientes possuíam mediana de idade de 28 anos, com mudanças comportamentais, anormalidades neurológicas, demência e mioclonia. Após o aparecimento de sintomas neurológicos, há um acometimento cognitivo global, movimentos involuntários, incontinência urinária e imobilidade progressiva, cegueira cortical, disfagia, levando ao aumento da dependência, falta de contato e comunicação, entre outros. A transmissão ocorre pela ingestão da carne do boi com a EEB, com período de incubação em torno de 10 anos. O diagnóstico é definido pelo exame histopatológico

15 13 do tecido cerebral pós mortem através das técnicas de Imunohistoquímica, onde é possível observar placas floridas (19,20) Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker A Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), descrita em 1936 é hereditária, associada às mutações pontuais em PRNP em diferentes códons. Os sintomas neurológicos incluem ataxia cerebelar, anormalidades da marcha, demência, disartria, dismetria ocular e hiporreflexia ou areflexia nas extremidades inferiores. A característica predominante é a grande quantidade de placas amilóides (21) Kuru Em 1957 nas Regiões Orientais da Papua Nova Guiné, Zigas e Gajdusek descreveram a ETT fatal denominada de Kuru, em aldeias que possuíam hábitos de canibalismo, a doença atingia principalmente crianças de ambos os sexos e mulheres que participavam dos rituais. O período de incubação pode variar de 2 a 12 anos, com duração da doença de 3 a 36 meses. Os sinais e sintomas se iniciam com dor de cabeça e nas articulações, seguida de ataxia cerebelar, perda e degeneração neuronal, muitas vezes com vacuolização, hipertrofia e proliferação astrocítica, mudança espongiforme (de vacúolos em processos neuronais), ausência de inflamação e em alguns casos, placas amiloides (PAS-positivas). As alterações histopatológicas foram encontradas em todo o cérebro e medula espinal, mas foram mais acentuadas no cerebelo (22-24) Insônia Fatal A Insônia Fatal (IF) foi descrita pela primeira vez em 1986 por Lugaresi e col., manifesta-se de duas formas, genética/familiar de caráter autossômico dominante com mutação no códon 178 ou esporádica (25). Caracteriza-se por degeneração simétrica bilateral do tálamo com astrogliose e degeneração espongiforme mínima.

16 14 As características clínicas observadas são insônia grave, agitação onírica, distúrbios da atenção e da memória e alterações neurovegetativas (dificuldade de micção, constipação intestinal, aumento da temperatura corporal, salivação e lacrimejamento excessivos), neurológicas (tremores, mioclonias de extremidades, diplopia transitória e disartria) e endócrinas (elevação do cortisol e ausência do ritmo circadiano do hormônio do crescimento, prolactina e do hormônio folículo-estimulante. A doença acomete a partir dos 40 anos e a sua duração é em média um ano, podendo ter evolução mais prolongada (26). 1.3 Diagnóstico das doenças priônicas humanas Para o diagnóstico das doenças priônicas é imprescindível a construção da história epidemiológica, a fim de se levantar possíveis fatores de risco como: viagens ao exterior, consumo de carne bovina importada de países com casos de vdcj, história de casos semelhantes na família, realização de cirurgias com enxerto de dura-máter, transplante de córnea, uso de eletrodos invasivos, tratamento com hormônio de crescimento entre outras exposições (27). Os exames inespecíficos podem auxiliar no diagnóstico da patologia. No líquor, o paciente pode apresentar leve aumento de proteínas, como por exemplo, a proteína , que é uma proteína envolvida em sinalização de células e está presente em diversas condições que afetam a integridade neuronal e tem sido utilizada como um marcador para DCJ, porém não é um bom marcador na fase inicial da doença (28). O eletroencefalograma (EEG), a ressonância magnética e a tomografia computadorizada também podem auxiliar no diagnóstico. Tais testes inespecíficos podem ser confundidos com outras doenças neurológicas, como as demências senis, encefalite, desordens vasculares, doenças malignas e distúrbios metabólicos (29). O polimorfismo no codon 129 do gene PRNP, codificando para a metionina (M) ou a valina (V), demonstrada desempenhar um papel na susceptibilidade do hospedeiro a expressão esporádica, familiar e iatrogênica das formas de doença priônicas. O códon 129 em heterozigosidade M / V parece ser protetor contra as doenças priônicas humanas. Alguns estudos indicaram uma proeminência de

17 15 homozigose quer para a metionina (129 M / M) quer para a valina (129 V / V) em indivíduos com doença priônica, cada subtipo é responsável por caracteristicas clínicas e histopatológicas (30-32). Portanto, a análise genética do gene PRNP, é realizada para identificar mutações no gene ou polimorfismos no códon 129, a fim de auxiliar no diagnóstico. Metodologias como os ensaios baseados na detecção amplificada de PrPsc, estão em constante estudo, como por exemplo a detecção de PrPCJD na mucosa olfativa e no líquor (33). Na variante da DCJ, o PrPCJD pode ser detectado biópsias de tonsila por imunoblotting ou imunohistoquímica, e no sangue e urina por ELISA e amplificação cíclica com desdobramento da proteína (34). A necrópsia é necessária para confirmar ou descartar um caso, contudo, o padrão ouro para diagnóstico é a análise histopatológica do tecido pós mortem, para identificação de alterações espongiformes no córtex cerebral, perda neuronal, hipertrofia, proliferação glial e placas amiloides (34). A biópsia do tecido cerebral também pode ser realizada, porém é invasiva e o diagnóstico depende do sucesso na coleta do tecido afetado (35). 1.4 Vigilância Epidemiológica Com o intuito de detectar a vdcj, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propôs em 1998 uma vigilância global de todas as formas da DCJ (36). A implantação de uma Vigilância Sentinela embasa-se na notificação e busca de casos suspeitos de DCJ em todas as suas formas e na integração do sistema de vigilância epidemiológica, serviços de neurologia e de suporte ao diagnóstico laboratorial (27). A OMS recomenda que a vigilância global de vdcj e outras formas de DCJ deve levar a uma melhor compreensão da doença, incluindo potenciais causas de DCJ iatrogênica, bem como a distribuição de várias formas hereditárias. As definições de caso propostas vão de acordo com as formas da doença e a vigilância também deve fornecer informações para controle e prevenção (36).

18 16 Recomendações para a vigilância: Uma referência deve ser identificada em nível central para realizar a vigilância. Todos os casos definidos, prováveis e possíveis devem ser notificados pelos profissionais de saúde adequados (geralmente médicos, neurologistas, psiquiatras, neuropatologistas) ao centro responsável pela vigilância. Verificar os registros de mortes para identificar casos não detectados pela vigilância de rotina. Elementos de dados mínimos recomendados (registro baseado em casos): Subtipo e classificação da DCJ. Idade, sexo, país de nascimento, informação geográfica, ocupação. Data de início, data do óbito. Status vital. Relatórios agregados de dados. Análise recomendada de dados, apresentação, relatórios: Número de casos por subtipo, classificação, grupo ocupacional, área geográfica. Número de casos por ano de óbito, por idade até a morte. Relação de sexo. Indicadores de desempenho para vigilância: Tempo entre o início dos sintomas e a notificação. No geral, os países seguem as recomendações da OMS, conforme as realidades específicas de cada região. Na União Européia (UE), a European Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Network (EuroCJD) foi criada em 1993 por sete países para realizar a vigilância epidemiológica da DCJ e posteriormente foi ampliada para incluir mais países e um componente de pesquisa. A vigilância da vdcj foi regulamentada na UE em 2000 e a rede foi avaliada e a responsabilidade foi transferida para o ECDC em Os objetivos específicos são identificar e caracterizar fenótipo clínico-patológico e características demográficas de todos os casos de vcjd; padronizar o diagnóstico e

19 17 a classificação da vcjd aplicando critérios de diagnóstico comuns; identificar e monitorar fatores de risco em todos os casos; acompanhar tendências de incidência e mortalidade em todos os Estados Membros e na UE; identificar possíveis novos vínculos entre as EET em seres humanos e animais. Os Estados membros são solicitados a informar ao Sistema Europeu de Vigilância (TESSy) todos os novos casos prováveis ou definitivos em caso de oficialmente notificados (37). Na Austrália, o sistema de vigilância utilizado para a DCJ é o Australian National Creutzfeldt-Jakob Disease Registry (ANCJDR) que foi estabelecido em outubro de 1993 em resposta a quatro óbitos de DCJ iatrogênia relacionados a um programa de tratamento de hormônio pituitário humano para infertilidade e baixa estatura, este programa terminou no país em O ANCJDR é responsável pela vigilância nacional das doenças priônicas humanas clinicamente suspeitas e diagnosticadas. Além disso, o ANCJDR tem acordos formais com os departamentos de saúde do estado em Victoria, Nova Gales do Sul, Queensland e Austrália Ocidental para auxiliar na avaliação de casos notificados de DCJ possível (38). Os principais objetivos do ANCJDR são: Testes de diagnóstico em LCR (proteína ), biópsias de tonsila palatina e sub-tipagem molecular de DCJ esporádica usando tecido cerebral (PRNP codon 129 e prion protein glycotype); Vigilância nacional e epidemiologia de todas as EET humanas; Notificações e avaliações de risco de saúde pública; Secretaria e assessoria especializada ao painel nacional de incidentes para controle de infecção; Educação e consultoria especializada para clínicos como o centro nacional de referência para EET humanas (38). No Japão, a vigilância se iniciou no primeiro semestre de 1999, dividida em 10 áreas e 19 membros, os dados são obtidos através do registro de pacientes com a pesquisa de tratamento de doenças intratáveis do Programa do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar; das notificações baseadas na Lei de Controle de Doenças Infecciosas; ou através do pedido para análises genéticas por médicos para os membros do Comitê de Vigilância de Doenças Creutzfeldt-Jakob (39). O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) monitora as tendências e a atual incidência de DCJ nos Estados Unidos, utilizando diferentes mecanismos

20 18 de vigilância. Entre 1996 e 1997, o CDC estabeleceu, em colaboração com a Associação Americana de Neuropatologistas, o National Prion Disease Pathology Surveillance Center (NPDPSC) na Case Western Reserve University, que realiza exames de diagnóstico especiais para doenças priônicas, incluindo testes pósmortem para vdcj (40). A análise dos dados nacionais de causas de morte obtidos dos certificados de óbitos e compilados pelo Centro Nacional de Estatísticas de Saúde é realizada, o CDC trabalha com departamentos de saúde estatais selecionados em vários projetos de vigilância de DCJ e programas de educação sobre a importância da autópsia tanto para a vigilância quanto para o diagnóstico de DCJ. Além disso, coleta, revisa e, quando indicado, investiga ativamente relatórios específicos por parte do pessoal ou instituições de saúde em todos os estados de possíveis casos de DCJ iatrogênicos e variantes. Com o apoio do Conselho de Epidemiologistas Estaduais e Territoriais, realiza revisão de acompanhamento de registros clínicos e de neuropatologia de casos suspeitos de DCJ com idade <55 anos identificados através da análise nacional de dados de mortalidade ou relatados por profissionais de saúde (40). O Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System (CJDSS) é operado pela Agência de Saúde Pública do Canadá e realiza uma vigilância nacional prospectiva para todos os tipos de doenças priônicas humanas. Os principais propósitos do CJDSS são compreender melhor a epidemiologia das doenças priônicas humanas, melhorar as opções disponíveis para seu diagnóstico rápido e preciso e, em última instância, proteger a saúde dos canadenses, reduzindo os riscos de transmissão do agravo. O CJDSS oferece suporte aos profissionais de saúde, por meio de consultas, pesquisas laboratoriais, suporte logístico e educação. Com o consentimento informado dos pacientes ou seus representantes, uma revisão detalhada do quadro clínico e entrevista familiar também são realizadas. A informação diagnóstica e epidemiológica resultante é montada e utilizada para apoiar a análise epidemiológica e a tomada de decisões em saúde pública (41). Na Argentina, em 1997, um Centro de Referência de Vigilância e um Comitê de Vigilância Epidemiológica para a CJD e outras EET foram estabelecidos, com representantes das Sociedades de Patologia e Neurologia, e membros do Comitê

21 19 Científico Consultivo do Ministério da Saúde sobre EET criadas em 1998, todos os casos suspeitos são encaminhados ao centro de referência e o estudo do tecido cerebral pós mortem não é obrigatório no país (42). No Uruguai em 1999, um comissão de vigilância em doenças priônicas animais e humanos foi criada pelo ministério da saúde e da agricultura e pesca, com a participação do Instituto de neurologia da Universidad de la República, portanto, são de notificação compulsória desde 1997 para o Ministério da Saúde (43). No Brasil, a DCJ e sua variante são de notificação compulsória desde o ano de Os casos são notificados na ficha individual do SINAN. Todo paciente que apresentar demência de rápida progressão deve ser notificado como caso suspeito de DCJ e investigado pelas Unidades da Federação (UFs), com o objetivo de se identificar a nova variante (44). Nos sites dos Ministérios da Saúde de outros países da América do Sul, não foi possível encontrar informações a respeito da vigilância das doenças priônicas. 1.5 Controle e prevenção Como medida de controle e prevenção, desde 1986, frente ao surto de EEB ocorrido na Europa, os países consumidores de produtos de origem bovina possuem requisitos sanitários para importá-los, com o objetivo de garantir a inocuidade quanto à EEB. A partir de 1990, com o intuito de preservar o patrimônio pecuário brasileiro e assegurar a saúde dos consumidores, o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (Mapa) adotou medidas sanitárias para prevenir a ocorrência da vdcj no Brasil. O sistema de vigilância da raiva dos herbívoros domésticos, com base na portaria Nº 516, de 9 de dezembro de 1997, proibiu o uso de matérias primas de origem animal para consumo dos mesmos, e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) a partir das RDC nº 305, de 2002, e a RDC nº 68, de 2003, estabeleceu medidas de controle para importação, comercialização e exposição ao consumo de produtos de origem animal, além de procedimentos relativos ao destino de materiais potencialmente contaminados, tendo como preocupação a transmissão da EEB e consequentemente da vdcj (45,46).

22 20 Outro ponto importante é a prevenção da exposição dos pacientes à DCJ iatrogênica. Os prions são suscetíveis à esterilização de rotina e isto exige identificação de instrumentos potencialmente contaminados e sua quarentena adequada e esterilização. Os instrumentos utilizados para neurocirurgia em pacientes com demência ou sinais cerebelares para os quais não há provas convincentes contra uma doença priônica deve ser descontaminada usando os protocolos de esterilização desenvolvidos pela OMS (47,48). Os resíduos provenientes da atenção aos pacientes com suspeita de DCJ ou vdcj são considerados do grupo A5 e deverão ser acondicionados em sacos vermelhos, impermeáveis, resistentes, duplos, identificados com o símbolo de risco biológico e encaminhados à incineração (49,50). 1.6 Epidemiologia Na União Europeia (UE), onde os casos se iniciaram, entre os anos de 1996 e 2003, foram confirmados casos de vdcj nas seguintes proporções: 161 casos no Reino Unido, 17 casos na França, quatro na Irlanda, dois na Holanda e um na Itália, Portugal e Espanha de vdcj e de 2006 a 2014, 19 casos foram confirmados (51). Em um estudo prospectivo de 10 anos de vigilância no Japão, foram reportados 1685 casos, com 1222 confirmados, 75,5% de DCJ esporádica, 17,7% genética e 6,6% iatrogênica (39). No Canadá, de 1994 a 2017 foram notificados casos suspeitos com 844 casos confirmados para DCJ, dois casos de vdcj, 25 casos de GSS e dois de IFF (41). De acordo com dados do CDC, há relatos de 4 casos de vdcj nos Estados Unidos, todos importados. Há evidências de que dois dos quatro casos foram expostos ao agente da EEB no Reino Unido e que o terceiro foi exposto enquanto vivia na Arábia Saudita. O país específico no exterior onde a infecção do quarto paciente ocorreu não é tão claro (52). Na Argentina de 1997 a 2008 foram classificados 100 casos como DCJ definida e 111 como possível (42).

23 21 Em série histórica realizada no Uruguai, de 1984 à 2009, foram identificados 34 casos de DCJ esporádica e 8 casos de DCJ familial (43). No Brasil, de 2005 a 2013 foram notificados 522 casos suspeitos e 170 confirmados de DCJ, destes, 91 (53,5%) eram do sexo masculino; 98 (57,6%) foram a óbito. Até o presente momento nunca houve casos da vdcj no país (44). 1.7 Justificativa Frente à importância da variante da doença de Creutzfeldt Jakob e as formas atípicas de EBB, que até então não se sabe o seu potencial de transmissão aos seres humanos e dos impactos que a saúde pública pode sofrer com uma possível introdução do agravo no país, se faz necessário, descrever e avaliar a vigilância das doenças priônicas e os critérios e modelos de detecção dos casos utilizados no Estado de São Paulo, baseados em uma avaliação do sistema de vigilância vigente e descrição epidemiológica dos casos. O período de estudo a partir de 2012 foi proposto devido à consolidação do sistema e da bibliografia disponível acerca das doenças priônicas no Estado de São Paulo.

24 22 2 OBJETIVOS Descrever a vigilância epidemiológica das doenças priônicas no Estado de São Paulo. Avaliar os sistemas de informação de vigilância epidemiológica para as doenças priônicas no Estado de São Paulo. Descrever epidemiologicamente os casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no Estado de São Paulo, do período de 2012 a 2016.

25 23 3 MATERIAIS E MÉTODOS 3.1 Tipo de estudo Estudo descritivo de caráter avaliativo com utilização de dados secundários. 3.2 Período de estudo O período de estudo é de janeiro de 2012 a dezembro de População de estudo Pacientes notificados com suspeita de doença priônica no Estado de São Paulo entre os anos de 2012 e Local do estudo O local de estudo é o Estado de São Paulo, composto por 645 Municípios e área de extensão de ,627 Km 2 e uma população estimada de habitantes de acordo com dados estimados pelo IBGE em Figura 1. Estado de São Paulo, Fonte: IBGE, 2016

26 Fonte de dados Para a revisão bibliográfica foram revisados artigos científicos retirados das bases PubMed/MEDLINE e Scielo, dos últimos 5 anos, além de artigos históricos com as palavras chave: Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD), Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vcjd), Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE), Príons disease, Fatal insomnia (IF). No que diz respeito a descrição do sistema de vigilância epidemiológica do Estado de São Paulo, foram utilizadas as Normas técnicas do Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac (CVE). Para avaliar os atributos do sistema, foram utilizados dados secundários obtidos através do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) da ficha notificação/conclusão (2012 a 2016) que contempla o CID A 81.0 Doença de Creutzfeldt Jakob, banco de doenças priônicas da Divisão de Doenças de Transmissão Hídrica e Alimentar (DDTHA) do CVE entre os anos de 2012 e Para auxiliar na análise de alguns atributos foram utilizados dados do Sistema de informação de Mortalidade (SIM) entre os anos de 2012 e setembro de O período do banco de dados do SIM foi de acordo com a disponibilidade dos dados e progressão da doença. O estudo descritivo teve como base o banco de dados de doenças priônicas da DDTHA, os dados faltantes foram completados a partir dos dados disponíveis no SINAN e SIM. 3.6 Análise de dados O processo de vigilância das doenças priônicas foi descrito, a partir de uma revisão das Normas técnicas do Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac (CVE). Os atributos foram selecionados a partir do proposto pelo CDC em 2001, no Updated Guidelines for Evaluating Public Health Surveillance Systems (53), portanto,

27 25 para avaliar o sistema de informação de vigilância, os seguintes atributos foram analisados: Flexibilidade: Entende-se, pela capacidade de adaptação do sistema a novas situações epidemiológicas ou operacionais. Foi avaliado se o sistema de informação sofreu alterações na ficha de notificação ou inserção no sistema de informação. É classificado como flexível quando se adapta às mudanças necessárias, caso contrário, será considerado inflexível. Qualidade dos dados: É o reflexo da confiabilidade dos dados registrados. A qualidade dos dados pode ser avaliada através de sua completitude, ou seja, quantidade de campos preenchidos. Os campos com preenchimento 90% serão classificados como excelente, de 70 a 89% regular e 69% ruim. As variáveis de interesse para a ficha notificação/conclusão foram: data de notificação, data dos 1º sintomas, nome, data de nascimento, idade, sexo, nome da mãe, escolaridade, ID município de notificação, ID município de residência, logradouro, número do logradouro, data de investigação, classificação final, critério de confirmação/descarte, evolução do caso, data de encerramento. As variáveis de interesse para do banco de doenças priônicas da DDTHA foram: Dados gerais - data de notificação, ano de notificação, unidade de notificação/internação, município de notificação, nome, data de nascimento, idade, sexo, município de residência. Dados clínicos - data dos 1º sintomas, data de internação, sinais e sintomas (demência progressiva, mioclonias, distúrbios visuais, distúrbios cerebelares, ataxia, sinais piramidais, sinais extrapiramidais, mutismo acinético, transtornos psiquiátricos, alterações no sono). Aspectos epidemiológicos - familiar com quadro semelhante, exposição iatrogênica (dura-máter, hormônio de crescimento, transplante de córnea, neurocirurgias, transfusão de sangue) Resultados laboratoriais- EEG, ressonância magnética, proteína , biópsia, necrópsia, análise genética, polimorfismo. Conclusão - diagnóstico final, forma clínica, evolução do caso, data de encerramento.

28 26 Quanto à duplicidade, será analisado o número da notificação, o nome do paciente e o nome da mãe. Caso o indivíduo seja notificado mais de uma vez em todo o período de estudo, o mesmo será considerado duplicidade. Para classificação será considerado uma frequência de duplicidades < 5% como aceitável e 5%, ruim. Foram avaliadas as inconsistências entre os bancos de dados, em relação ao número de casos notificados. E também se os casos do banco da DDTHA em relação à data da notificação < data do início dos sintomas, data da internação < data do início dos sintomas e se os casos atendem ao diagnóstico final em relação aos sinais e sintomas e dados laboratoriais, tendo como parâmetro de classificação: < 5% como aceitável e 5% ruim. Sensibilidade: É a capacidade de detecção de casos, incluindo a capacidade de detectar óbitos, ou seja, se refere à proporção de casos de uma doença identificada pelo sistema de vigilância. O método proposto é realizar a unificação (linkage) entre os bancos de dados, utilizando as variáveis: nome, sexo, data de nascimento e município de residência. Serão comparados, se os casos que possuem informação de DCJ no SIM, foram notificados no banco de doenças priônicas da DDTHA. Utilidade do sistema Este critério avalia se o sistema cumpre seus objetivos propostos pelo sistema de vigilância epidemiológica. Descrição dos casos: Os casos notificados no banco de doenças priônicas da DDTHA serão descritos em tempo, lugar e pessoa com cálculo de medidas de frequência, tendência central, dispersão e incidência. Utilizando-se as definições de caso de DCJ esporádica, iatrogênica ou familiar, em residentes no Estado de São Paulo, com evolução do caso e notificados entre os anos de 2012 e 2016.

29 27 DCJ esporádica: Possível - Demência progressiva - EEG não característico ou não realizado - Duração clínica menor que 2 anos até o óbito - Pelo menos duas das quatro características clínicas: mioclonia; distúrbio visual ou cerebelar; disfunção piramidal/extrapiramidal; mutismo acinético. Provável - Demência progressiva - Pelo menos duas das quatro características clínicas: mioclonia; distúrbio visual ou cerebelar; disfunção piramidal/extrapiramidal; mutismo acinético, - EEG típico durante a doença de qualquer duração e/ou - líquor positivo para a proteína Duração clínica menor que 2 anos até o óbito. Definida - Confirmação neuropatológica padrão, e/ou - Confirmação de proteína do prion protease-resistente (imunocitoquímica ou Western-blot) e/ou presença de fibrilas positivas para PrPsc. DCJ iatrogênica: Provável - Síndrome cerebelar progressiva em receptores de hormônios da pituitário; Definida - com risco iatrogênico conhecido. DCJ familiar: Provável - EET com existência de parente de primeiro grau portador de doença semelhante; ou desordens neuropsiquiátricas progressivas com mutação genética específica associada à doença.

30 28 Definida - EET definida com identificação de mutação patogênica de PrP e EET definida ou provável em parente de primeiro grau. Foram excluídos os pacientes que não atendiam a definição de caso. Os dados foram analisados com o auxílio do programa Microsoft Office Excel 2010 e do pacote estatístico EpiInfo vs Aspectos éticos O trabalho foi submetido à Comissão Científica do Departamento de Medicina Social da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa (nº 022/2017) e Plataforma Brasil (nº ), para avaliação de um Comitê de ética em pesquisa (CEP) e após aprovação os dados foram solicitados aos órgãos competentes (anexos 1 e 2). O estudo possui riscos mínimos para a população de estudo, foram utilizados apenas dados secundários, porém pode haver quebra de sigilo. Os dados obtidos foram mantidos sob sigilo absoluto, sem a utilização de dados nominais que permitam a identificação dos sujeitos.

31 29 4 RESULTADOS 4.1 Descrição do Sistema de Vigilância Considerada como agravo inusitado de importância em saúde pública, a Vigilância Epidemiológica da DCJ iniciou-se no Estado de São Paulo no ano de 2000, baseada no art. 64 do Código Sanitário Lei /98. Até o ano 2005, o diagnóstico e registro da DCJ e suas formas, eram realizados com base no diagnóstico final do médico, com caracterização do quadro clínico e exames complementares (27). Vale ressaltar que no Brasil, o Estado de São Paulo foi pioneiro, no que diz respeito à vigilância das doenças priônicas. A DCJ é uma doença de notificação compulsória (DNC), desde 14 de julho de 2005, conforme a Portaria SVS/MS N.º 33, atualizada pela Portaria 12 SVS/MS N.º 5, de 21 de fevereiro de 2006, incluída, também como DNC na lista do Estado de São Paulo (Resolução SS-20/2006) (27). Em meados de 2005, a vigilância epidemiológica estadual criou em comitê de especialistas, composto por técnicos da vigilância, neurologistas e laboratoristas, para discussão de eventuais casos clínicos. A equipe técnica da DDTHA elaborou um documento técnico em 2008, intitulado: Vigilância da doença de Creutzfeldt Jakob e outras doenças priônicas - as Normas e instruções, contendo todas as informações necessárias sobre as patologias e a vigilância epidemiológica das doenças priônicas. De acordo com o guia de vigilância epidemiológica do CVE (54), o sistema de vigilância das doenças priônicas compreende as atividades desenvolvidas por várias instituições, desde a identificação e notificação de um caso suspeito, à investigação epidemiológica e tomada de medidas de prevenção e controle quando necessárias. Embasa-se na notificação e busca de casos suspeitos de DCJ em todas as suas formas e na integração das equipes de vigilância epidemiológica aos serviços de neurologia, suporte laboratorial, hospitais e serviços de saúde que prestam atendimento aos pacientes. Tendo como principal objetivo a detecção de casos de vdcj.

32 30 As notificações dos casos suspeitos ou confirmados são realizadas através da ficha de notificação individual notificação/conclusão (anexo 3) do Sistema de informação de Agravos de Notificação (SINAN) e também através da ficha de notificação das doenças priônicas (anexo 4) que não consta no SINAN e encaminhadas por para as esferas responsáveis, estas informações são utilizadas pela DDTHA para análise epidemiológica. Vale ressaltar que dos dados da planilha da DTTHA para doenças priônicas, nem todos os pacientes tem a ficha completa, alguns casos possuem apenas dados da ficha notificação /conclusão ou declaração de óbito. A ficha das doenças priônicas é composta por 54 campos a serem preenchidos e subdivididos em: dados gerais, notificação individual, dados de residência, dados clínicos, aspectos epidemiológicos, resultados laboratoriais, conclusão além de resumo da história clínica, resultado de outros exames específicos e dado do investigador. Definições de caso utilizadas na ficha: Doença de Creutzfeldt Jakob (DCJ) possível: Declínio cognitivo rapidamente progressivo (duração dos sintomas menor que dois anos). Presença de pelo menos dois dos seguintes sinais/sintomas: Mioclonias, Distúrbios visuais ou cerebelares, Sinais piramidais ou extrapiramidais ou Mutismo acinético. DCJ provável: Critérios utilizados para DCJ possível, seguido de eletroencefalograma (EEG) com atividade periódica, ou presença da proteína em líquido cefaloraqueano (LCR), ou alterações sugestivas à ressonância magnética. DCJ definida: Diagnóstico neuropatológico por identificação de proteína priônica. Nova Variante DCJ: Acometimento precoce; transtornos psiquiátricos inaugurais; vínculo epidemiológico. De acordo com o documento técnico de Vigilância da doença de Creutzfeldt- Jakob e outras doenças priônicas - as Normas e instruções, as classificações de casos são:

33 31 DCJ esporádica: Possível - Demência progressiva; e - EEG não característico ou não realizado - Duração dos sintomas menor que dois anos até o óbito; e - Pelo menos duas das quatro características clínicas: mioclonia; distúrbio visual ou cerebelar; disfunção piramidal/extrapiramidal; mutismo acinético. Provável (na ausência de um diagnóstico alternativo mostrado pela investigação médica de rotina): - Demência progressiva; e - Pelo menos duas das quatro características clínicas: mioclonia; distúrbio visual ou cerebelar; disfunção piramidal/extrapiramidal; mutismo acinético, e - EEG típico durante a doença de qualquer duração e/ou - líquor positivo para a proteína e duração clínica menor que 2 anos até o óbito. Definida - Confirmação neuropatológica padrão, e/ou - Confirmação de proteína do prion protease-resistente (imunocitoquímica ou Western-blot) e/ou presença de fibrilas positivas para PrPsc. Há ainda sugestões das seguintes categorias complementares para a classificação diagnóstica de casos notificados que não preencham os critérios acima: Impreciso - quando os critérios diagnósticos de DCJ possível, provável ou confirmada não estão preenchidos e não existe um diagnóstico alternativo razoável, não sendo possível descartar a hipótese de DCJ; Improvável - quando as informações obtidas indicam que é improvável o diagnóstico de DCJ, apresentando-se um diagnóstico alternativo razoável, porém não confirmado; Excluído/Descartado - quando as informações indicam um outro diagnóstico confirmado por exame clínico e outros exames. DCJ iatrogênica: Provável - síndrome cerebelar progressiva em receptores de hormônios da pituitário; Definida - com risco iatrogênico conhecido. vdcj: Grupos de sinais/sintomas/evolução que devem ser considerados para a classificação dos casos de vdcj (quadro1):

34 32 Quadro 1. Critérios de classificação para vdcj A B C D E A B C D E A B A Grupo I Desordem neuropsiquiátrica progressiva Duração da doença maior que 6 meses Investigação de rotina não sugere diagnóstico alternativo Sem história de potencial exposição iatrogênica Nenhuma evidência de formas familiais de EET Grupo II Sintomas psiquiátricos precoces (depressão, ansiedade, apatia, isolamento, confusões) Sintomas sensoriais dolorosos e persistentes, inclusive disestesias Ataxia Mioclonias ou coréia ou distonias Demência Grupo III EEG não mostra a aparência típica de DCJ esporádica (complexos periódicos generalizados aproximadamente 1 por segundo) ou EEG não realizado IRM mostra hipersinal pulvinar simétrico bilateral (relacionado à intensidade de sinal de outros núcleos de massa cinzenta profunda e massa cinzenta cortical) Grupo III Biópsia de tonsila positiva (não recomendada de rotina, ou em casos com EEG típico de DCJ esporádica, porém útil em casos suspeitos em que as características clínicas são compatíveis com vdcj e onde a IMR não mostrou o hipersinal pulvinar bilateral. Fonte: Adaptado de Vigilância da doença de Creutzfeldt-Jakob e outras doenças priônicas - Normas e instruções, 1ª Edição, Centro de vigilância epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac Possível - Grupo I mais 4 dos 5 sintomas do Grupo II mais o item A do Grupo III. Provável - Grupo I mais 4 dos 5 sintomas do Grupo II mais os itens A e B do Grupo III, ou - Grupo I e item A do Grupo IV Definida - Item A do Grupo I e confirmação neuropatológica de vdcj (alterações espongiformes e deposição extensiva de PrP com placas floridas no cérebro e cerebelo). Excluído/Descartado - quando as informações não preenchem os critérios acima ou indicam um outro diagnóstico confirmado por exame clínico e outros exames. EET genéticas (a propósito de vigilância estão incluídas a GSS e IFF):

35 33 Provável - EET provável ou definida com existência de parente de primeiro grau portador de doença semelhante; ou - Desordens neuropsiquiátricas progressivas com mutação genética específica associada à doença. Definida - EET definida com identificação de mutação patogênica de PrP e EET definida ou provável em parente de primeiro grau. O fluxo de investigação estruturado pelo CVE se inicia pela notificação do caso suspeito, com investigação clínica e epidemiológica. As amostras biológicas podem ser encaminhadas para os laboratórios de referência para realizar os exames inespecíficos (proteína e análise genética) e específico pós mortem (histopatológico). Para a realização destes exames, se faz necessária a autorização da família por meio de um termo de consentimento livre e esclarecido. O tempo para liberação do resultado da análise genética é em média 15 a 20 dias e para a liberação do resultado da análise histopatológica é de 30 a 60 dias. Para auxiliar o diagnóstico final, em relação à necropsia dos casos suspeitos, se o caso for classificado como DCJ provável sem outras hipóteses diagnósticas, a necropsia é recomendável; DCJ possível a necropsia é recomendada para esclarecimento e na suspeita de vdcj provável ou possível a necropsia é obrigatória. Se a partir da investigação clínica e epidemiológica, o caso for compatível com DCJ, o mesmo deve ser encerrado normalmente; se o caso for compatível com a vdcj, deve-se informar a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), o Ministério da agricultura e pecuária (MAPA) e órgãos internacionais, se o paciente possuir histórico de viagem ao exterior. 4.2 Avaliação do sistema de vigilância Flexibilidade No que diz respeito à flexibilidade do sistema de vigilância, a primeira e única ficha de notificação foi criada em 2005 e desde então não consta na base do SINAN. Fato este que mostra uma inflexibilidade do sistema de vigilância das doenças priônicas, pois apenas a ficha notificação/conclusão não possui os dados (clínicos,

36 34 laboratoriais e epidemiológicos) necessários para descrever um caso suspeito ou confirmado de doença priônica Qualidade dos dados No período de estudo, foram notificados 180 casos no SINAN e 182 no banco da DDTHA, distribuídos de acordo com o gráfico 1. É possível observar, que o ano de 2013 obteve o maior número de notificações. Gráfico 1. Casos notificados de doenças priônicas no SINAN NET (N=180) e banco da DDTHA (N=182) no Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: SINAN NET e DDTHA-CVE/CCD/SES-SP No atributo completitude, nos campos de interesse da ficha notificação/conclusão, todos os campos de identificação do paciente possuem completitude excelente, os campos classificação final e data de encerramento são classificados com boa completitude e média de 79%, já o critério de confirmação/descarte e evolução do caso possuem completitude ruim com média entre os anos menor do que 57%, tendo como pior ano o de 2016 (quadro 2).

37 35 Quadro 2. Completitude dos campos de interesse segundo ano de notificação, SINAN NET, São Paulo, 2012 a Campo Total Data da notificação Data dos primeiros sintomas Nome do paciente Data de nascimento , ,5 Idade Sexo Nome da mãe 97,3 95,5 95,3 96, ID Município de notificação ID Município residência Logradouro Número do Logradouro Data da Investigação 95, ,1 Classificação Final 81 90,9 79, ,7 78,7 Critério de confirmação/descarte 64,3 68,2 58, ,7 56,9 Evolução do caso 57,1 52,3 58, ,3 52 Data de encerramento 81 95,2 79, ,7 79,6 Fonte: SINAN NET Já na base de dados da DDTHA, os campos de dados gerais possuem completitude excelente, exceto para o campo data de nascimento do ano de 2012 considerado ruim (46.2%) (quadro 3). Quadro 3. Completitude dos campos de dados gerais segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Dados gerais Total Data da notificação , ,3 Ano de notificação Unidade de notificação ,8 97, ,6 96,4 Município de notificação , ,6 97,6 Nome Data de nascimento 46,2 91, ,6 Idade , ,3 Sexo , ,3 Município residência , ,3 92,8 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP

38 36 No quadro 4, todos os campos de dados clínicos, entre os anos de 2012 e 2015 se apresentaram com completitude regular, no ano de 2016 todos os campos possuíram completitude ruim, exceto data dos primeiros sintomas e demência progressiva que foram considerados regular. Quadro 4. Completitude dos campos de dados clínicos segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Dados clínicos Total Data dos 1º sintomas ,7 90, ,1 92,1 Demência progressiva 89, , ,7 Mioclonias 89, , ,8 77,9 Distúrbios visuais 92, , ,5 77,2 Distúrbios cerebelares 92, , ,6 76,9 Disestesia 79, , ,3 70,6 Ataxia 92, , ,8 77,5 Sinais piramidais 87, , ,6 74,9 Sinais extrapiramidais 87, , ,4 73,6 Mutismo acinético 89, , ,5 75,7 Transtornos psiquiátricos 87, , ,6 79,8 Alterações no sono 82, , ,4 74,6 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Os campos com informação dos aspectos epidemiológicos, referente à exposição, o ano de 2012 se mostrou ruim para todas as variáveis e os demais anos e campos foram regulares, conforme mostra o quadro 5.

39 37 Quadro 5. Completitude dos campos de aspectos epidemiológicos segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Aspectos epidemiológicos Total Familiar com quadro semelhante 28, , ,6 52,5 Dura-máter 25,6 64,6 74, ,5 58,4 Hormônio de crescimento 25,6 62,5 74, ,5 58 Transplante de córnea 25,6 62,5 74, ,5 58 Neurocirurgias 25,6 62,5 74, ,5 58 Transfusão de sangue 25,6 62,5 74, ,4 57,4 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Os dados referentes aos resultados laboratoriais, para o EEG e a ressonância magnética apresentaram-se regulares na média entre os anos de 2012 e 2016, já as outras variáveis foram classificadas como ruins segundo o quadro 6. Apenas oito (4,4%) casos realizaram a necropsia, 128 (70,3%) a Ressonância Magnética, 133 (73,1%) o EEG, 89 (48,9%) a dosagem da proteína e 54 (29,7%) casos a análise genética. Quadro 6. Completitude dos campos de resultados laboratoriais segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Resultados laboratoriais Total EEG 87,2 68, ,8 80,2 Ressonância magnética 94, , ,8 83 Proteína ,2 60,4 58, ,4 65,4 Biópsia 30,8 81,2 2,3 5 28,1 29,5 Necropsia 25,6 22,9 11, ,8 21,8 Análise Genética 30,8 64,6 58, ,8 52,5 Fonte: DDTHA DDTHA-CVE/CCD/SES-SP No que diz respeito à conclusão do caso, o campo diagnóstico final dos anos 2012 e 2015 possuiu completitude excelente, já nos anos de 2013, 2014 e 2016 o campo foi classificado como regular. Os outros campos foram classificados como ruins, exceto evolução do caso e data de encerramento no ano de 2015 (quadro 7). Vale ressaltar que a evolução do caso é fundamental para classificação final do caso e a mesma apresenta-se ruim na média entre os anos.

40 38 Quadro 7. Completitude dos campos de conclusão segundo ano de notificação, ficha DDTHA, São Paulo, 2012 a Conclusão Total Diagnóstico final , ,8 83 Forma clínica 43,6 37,5 30,2 20 3,1 26,9 Evolução do caso 53,3 66,7 39, ,4 52,8 Data de encerramento 53,8 64,6 32, ,2 51,4 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Durante o período de estudo, em ambos os bancos de dados, não houve a ocorrência de casos duplicados. As inconsistências avaliadas entre os casos notificados nos bancos de dados do SINAN e da DDTHA entre os anos de 2012 e 2016 são representadas na figura 2, sendo que nos anos de 2014 e 2015 não houve divergência entre os mesmos. Foram notificados em ambos os bancos 174 casos. Figura 2. Diagrama de Venn, casos notificados nos bancos de dados SINAN NET e DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a DDTHA SINAN Fonte: SINAN NET e DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Uma das inconsistências observadas no banco da DDTHA é a diferença entre a data da notificação e a data do inicio dos sintomas, todos os casos possuem data de notificação, porém 15 casos não continham data de inicio dos sintomas, 26(14,3%) casos possuem tal diferença superior a 365 dias, a mediana é de 65 dias (0-3355). Com relação à diferença entre a data da internação e inicio dos sintomas, 131 casos possuíam informação de data de internação e destes, dois (1,5%) casos

41 39 possuem data de internação menor do que a data de inicio dos sintomas, parâmetro este, aceitável para classificação de inconsistência. Outra inconsistência avaliada são os casos do banco da DDTHA classificados, segundo diagnóstico final frente aos sinais e sintomas e testes laboratoriais específicos e inespecíficos, no qual 93(51,1%) foram classificados como DCJ provável, seguido de 23(12,6%) de DCJ possível (gráfico 2). Gráfico 2. Casos notificados no banco da DDTHA (N=182) segundo diagnóstico final, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Dos casos com diagnóstico final de DCJ possível, três (13%) não possuem os requisitos mínimos para tal classificação, os mesmos, poderiam ser classificados como imprecisos. Já os casos de DCJ provável, um (1%) caso tem informação de demência progressiva, sem outros sinais e sintomas necessários para esta classificação, porém possui informações de RMC típica com difusão e proteína presente, compatíveis com quadro de DCJ. Outro paciente classificado como DCJ provável, possui critérios de classificação para DCJ definida com análise genética compatível. Para DCJ definida, um (7,1%) não possui informação de Biópsia/ necropsia ou análise genética, critérios utilizados para definir um caso de DCJ, porém, há relatos de três casos semelhantes na família e mãe falecida com mutação no códon 200 (E200K).

42 Sensibilidade No banco de dados do SIM entre os anos de 2012 e setembro de 2017, foram reportados 89 pacientes com informação de DCJ. Dos casos presentes no SIM, 74 (83,1%) encontram-se notificados no banco da DDTHA para doenças priônicas. Dos casos não reportados no banco da DDTHA, sete pacientes possuíam data do óbito em 2017, então o caso pode estar notificado no ano de Utilidade do sistema Para mensurar a utilidade do sistema de informação, que está a serviço da vigilância epidemiológica, esta qualificação fica limitada em função da necessidade de avaliar todos os processos e atores envolvidos na vigilância do agravo. A partir dos atributos analisados, o sistema cumpre com seus objetivos propostos, há notificação e busca de casos suspeitos. Até o momento nenhum caso notificado foi compatível com a vdcj, o sistema de informação se mostra sensível, capaz de detectar os casos, porém a notificação pode ser afetada devido a não inserção da ficha no SINAN. 4.3 Descrição epidemiológica No período de estudo foram notificados 182 casos no banco da DDTHA e após análise, observou-se que dois casos foram definidos como IFF e GSS, tendo como exame confirmatório a análise genética, um caso classificado como improvável e cinco como imprecisos. Além disso, 13 casos foram descartados como outros diagnósticos, sendo que sete possuíam informação da patologia, dentre elas, a doença de Parkinson, encefalopatia de Wernicke, doença de Alzhemeir, encefalite hepática, paralisia supra nuclear progressiva, demência vascular e meningoencefalite. Outrossim, 34 pacientes não possuíam informações suficientes para classificação.

43 41 De acordo com os sinais e sintomas, exames inespecíficos e específicos, 127 indivíduos atenderam as definições de caso, e destes, cinco pacientes foram excluídos, pois os municípios de residência eram em outros Estados. Dos 122 casos restantes, 80 casos evoluíram a óbito e residiam no Estado de São Paulo, sendo esses os utilizados para descrição epidemiológica. Os casos estão distribuídos segundo ano de notificação no gráfico 3, o ano de 2013 foi o que apresentou o maior número de casos, 22 (27,5%). Gráfico 3. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo ano de notificação, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Dos municípios de notificação, São Paulo representa 64 (80%) notificações, seguido de São José do Rio Preto com quatro (5%) notificações, Campinas e Santo André dois (2,5%), os demais municípios possuem apenas um caso em cada (figura 2).

44 42 Figura 3. Municípios de notificação (N=11) dos casos de Doença de Creutzfeldt Jakob do banco da DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP As unidades notificadoras/ de internação compreendem hospitais públicos e de ensino, privados, filantrópicos, clínicas particulares e vigilâncias epidemiológicas municipais (N=45). As unidades que mais notificaram foram dois hospitais universitários do Munícipio de São Paulo, o primeiro representa 17,5% dos casos e o segundo 13,8%. A terceira unidade que mais notificou foi um hospital particular do município de São Paulo (5%). Os municípios de residência dos casos estão representados na figura 3, o Município de São Paulo compreende 47 (58,8%) dos casos, Osasco com quatro (5%) casos em cada, São Bernardo três (3,8%) casos, já os municípios de Guarulhos, Neves Paulistas e Ribeirão Pires com 2 (2,5%) casos. Os demais municípios possuem somente um caso.

45 43 Figura 4. Municípios de residência (N=25) dos casos de Doença de Creutzfeldt Jakob do banco da DDTHA, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP A mediana de idade foi de 63 anos (43-89), a faixa etária mais prevalente é entre 51 a 60 anos com 28 (35%) dos casos, de acordo com a tabela 1. Em relação ao sexo dos pacientes descritos, 44 (55%) eram mulheres. Tabela 1. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo faixa etária, Estado de São Paulo, 2012 a Faixa etária n % 41 a 50 anos 04 5,0 51 a 60 anos 28 35,0 61 a 70 anos 22 27,5 71 a 80 anos 19 23,8 81 a 90 anos 07 8,7 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP A diferença entre a data de início dos sintomas e notificação tem uma mediana de 75 dias (0-1008). A maior diferença se deve a um caso de DCJ familiar. Todos os casos possuíam demência progressiva e os sinais e sintomas mais relatados foram a mioclonia (72,5%), transtornos psiquiátricos (57,5%), distúrbios cerebelares e ataxia (53,8%) cada de acordo com o gráfico 4.

46 44 Gráfico 4. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=80), segundo sinais e sintomas, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Cinquenta e nove casos, possuíam informação sobre familiar com quadro semelhante e destes, cinco (8,5%) relataram algum familiar com quadro semelhante. Nos exames inespecíficos, 46 (65,7%) possuíram padrão de ressonância magnética típica com difusão. Já no EEG, 37 (52,9%) com padrão atípico (Tabela 2 e 3). Tabela 2. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=70), segundo resultado da Ressonância Magnética, Estado de São Paulo, 2012 a Ressonância Magnética n % Típica com difusão 46 65,7 Típica 03 4,3 Normal com difusão 03 4,3 Normal sem difusão 01 1,4 Normal 04 5,7 Outras anormalidades 13 18,6 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP

47 45 Tabela 3. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=70), segundo resultado do EEG, Estado de São Paulo, 2012 a EEG n % Típica 26 37,1 Atípica 37 52,9 Normal 07 10,0 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Em relação aos marcadores proteicos e genéticos, a proteína foi positiva em 33 (76,7%) casos. Vinte e seis casos possuem resultado da análise genética, seis (23,1%) casos com a presença de mutação genética, três com mutação no códon 200 (E200K), um com mutação no códon 128, um caso com mutação silenciosa no códon 115 e um com duas inserções no 3º octarepeat. Já o polimorfismo no códon 129 apresentou-se de acordo com a tabela 4. Tabela 4. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob no banco da DDTHA (N=25), segundo Polimorfismo, Estado de São Paulo, 2012 a Polimorfismo n % M129M 17 68,0 M129V 04 16,0 V129V 04 16,0 Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Cinco (6,2%) dos casos realizaram necropsia apresentando resultado de encefalopatia espongiforme. De acordo com o diagnóstico final, 74 (92,5%) casos foram classificados segundo sua forma clínica como DCJ esporádica e 6 (7,5%) como DCJ familial. E entre eles, foram classificados em definida, possível ou provável (gráfico 5).

48 46 Gráfico 5. Casos de Doença de Creutzfeldt Jakob esporádica (N=74) e familial (N=6) no banco da DDTHA, segundo classificação final, Estado de São Paulo, 2012 a Fonte: DDTHA-CVE/CCD/SES-SP Em relação à progressão da doença, para DCJ esporádica, a mediana do intervalo entre a data do início dos sintomas e data do óbito foi de 126 dias (28-685) e para DCJ familial, de 261 ( ) dias. Não houve diferença estatística significante entre a DCJ esporádica e a familial, com relação às variáveis sexo, faixa etária, sinais e sintomas, exames inespecíficos e específicos.

49 47 5 DISCUSSÃO A notificação compulsória é a comunicação obrigatória de casos e surtos de doenças e outros agravos constantes da lista de doenças de notificação, feita às autoridades sanitárias por qualquer cidadão, sendo obrigatória aos profissionais de saúde, de acordo com a Lei n.º 6.259/75. Constam na lista, 48 doenças ou agravos e, entre elas, a DCJ e sua variante são de interesse em saúde pública, ou seja, com relevância sanitária para o país. A magnitude, o potencial de disseminação, a transcendência, a vulnerabilidade, as epidemias, surtos e agravos inusitados, bem como os compromissos internacionais são critérios para seleção de doenças, agravos e eventos prioritários à vigilância epidemiológica (54). Estima-se que em todo o mundo a incidência das doenças priônicas é de um caso novo por ano a cada milhão de habitantes (55), ou seja, por não ser um agravo com elevada frequência em grandes populações, a sua magnitude no Estado de São Paulo é subavaliada, não sendo possível realizar os cálculos de incidência e prevalência na população a partir dos dados obtidos pelo modelo de vigilância atual. Comparando com outros agravos, a transcendência social do gravo é baixa, pois se comparando com outros agravos que também são de notificação compulsória (ex. febre amarela, meningite, influenza, zika), o impacto e preocupação gerada na população são menores. Segundo publicação jornalística baseada na revisão das notícias entre 1999 e 2012, quando há casos pontuais de DCJ na mídia, as noticias na imprensa são narradas como o primeiro caso, raríssimos, insignificantes ou inexistentes, muitas vezes a DCJ é confundida com a vdcj e popularmente conhecida como doença da vaca louca, e a noticia morre na praia. A população mostra uma preocupação com a doença, mas não passa daquele determinado período, além do descaso das esferas do governo frente ao agravo (56). O potencial de disseminação das doenças priônicas é de grande importância na vdcj e na DCJ iatrogênica. Já a relevância econômica, gera mais impactos nos caso da EEB que pode afetar os rebanhos e consequentemente a situação econômica no que diz respeito à exportação de carne bovina, baseada principalmente na pressão econômica enfrentada pelos países importadores.

50 48 A inserção do agravo como DNC, se deu pela preocupação com a possível introdução da vdcj no país. Ao contrário de outros agravos, que apresentam elevada magnitude e/ou alta transmissibilidade e que não são de notificação compulsória individual pelo Ministério da Saúde, somente na ocorrência de surtos. Para prevenção da DCJ, apenas medidas de prevenção e controle focadas na EEB realizadas pelo MAPA e na DCJ iatrogênica, onde baseada nas recomendações da OMS, cada país, como por exemplo, Brasil, França, Austrália, Reino Unido e Estados Unidos (57-61), têm seus protocolos de desinfecção dos materiais utilizados nos procedimentos neurocirúrgicos, alguns baseados em evidências e outros sem evidências definitivas. A vigilância epidemiológica da DCJ e vdcj no Estado de São Paulo é complexa em função da própria natureza do agravo, pois é um evento raro que requer exames laboratoriais pós mortem para confirmação do caso. O diagnóstico precoce da DCJ permanece desafiador, pois as manifestações clínicas no início do quadro são variáveis e inespecíficas. O sistema de vigilância possui algumas limitações como a falta de padronização de um instrumento de coleta de dados e a não inserção da ficha de notificação no SINAN que é o sistema oficial de notificações. A perda de continuidade da evolução do caso pode estar relacionada com o fato do agravo possuir um tempo de evolução longo, considerado crônico, em média 126 dias para DCJ esporádica e 261 dias para DCJ familial nos casos avaliados no estudo. A ausência de inserção da ficha de notificação no SINAN não é uma particularidade apenas das doenças priônicas, mas também é encontrado na vigilância da Síndrome Hemolítica Urêmica de interesse Estadual, que devido a isto, possui uma vigilância semelhante no que diz respeito à notificação dos casos para a DDTHA. O método de vigilância utilizado no Estado de São Paulo é semelhante aos de outros países, seguindo todas as orientações propostas pela OMS. A EuroCJD network conclui que dado o longo período de incubação da vdcj, a vigilância contínua das EET nos níveis nacional e da UE garante que qualquer variação na epidemiologia da vdcj possa ser detectada e ainda pode haver uma necessidade

51 49 de se discutir a ampliação da vigilância obrigatória e a apresentação de relatórios a outras formas de DCJ que seriam de grande utilidade (37). O formulário utilizado para coleta de dados na UE contém mais variáveis para auxiliar na elucidação do caso, tais variáveis poderiam ser inseridas na vigilância das doenças priônicas no Estado de São Paulo, dentre elas destacam-se os procedimentos cirúrgicos e dentários, transfusão e doação de sangue, histórico familiar, além de campos mais exploratórios para os exames laboratoriais. No que diz à completitude do banco de dados, as variáveis sexo e data de nascimento possuem completitude excelentes, bem como em uma análise do sistema de vigilância da DCJ e vdcj realizada na Bélgica, entre 1999 e Com relação à completitude das variáveis sobre análise genética e ressonância magnética, ambas divergem entre os estudos, possuindo baixa completitude na Bélgica (33% e 49%) e boa completitude no Estado de São Paulo (52,5% e 83%). Ainda neste estudo, através de um questionário semiestruturado enviado por aos atores envolvidos, 55 (76%) neurologistas, quatro (100%) responsáveis pelos centros de referência, e 11 (85%) oficiais de saúde pública consideram a vigilância da DCJ importante, porém, nove (15%) dos neurologistas reportam a diminuição da participação ou interesse na vigilância. Este parâmetro não pode ser avaliado neste estudo, por falta de tempo hábil para elaboração e entrevista dos atores envolvidos na vigilância deste agravo (62). No Estado de São Paulo, entre 2012 e 2016 foram notificados 182 casos suspeitos, com 80 confirmados como DCJ, e destes, 74 (92,5%) de DCJ esporádica e seis (7,5%) DCJ familial. Além disso, foram confirmados um caso de GSS e um de IF. No presente estudo, não houve casos compatíveis com DCJ iatrogênica, porém no mundo, estima-se que 492 casos já foram identificados e as maiorias desses casos resultaram da administração de hormônio de crescimento humano contaminado por príons e enxerto de dura-máter (17). O sexo feminino foi o mais frequente, representando 55% dos casos, mediana de idade de 63 anos e faixa etária mais prevalente entre os 51 e 60 anos. Dados estes compatíveis com outros países como o Japão, EU e Uruguai (37,39,45). No Japão, alguns achados são compatíveis com a proporção do presente estudo, a homozigoze (MM) no códon 129 se apresentou em 93% dos casos, assim

52 50 como no Estado de São Paulo, com 63% dos casos com realização da análise genética. Já a mutação no códon E200K foi a mais prevalente, com três casos, na União Européia, representou 41,2% dos casos de doença priônica genética (63) e na Argentina, a mutação mais frequente também é a E200K. No Japão ela é a terceira mutação mais presente, a principal é no códon V180I (39). Já no Uruguai a Mutação mais prevalente é a G114V (45). A necropsia é recomendada para os casos prováveis e sem diagnóstico diferencial definido e na suspeita de vdcj a necropsia é obrigatória, apenas oito (4,4%) casos dos 182 notificados realizaram necropsia. Os métodos de vigilância utilizados pelo CDC podem aumentar a capacidade de identificar possíveis casos de vdcj, pois há um forte incentivo para realização do teste neuropatológico pós mortem independente da classificação. Na China, a taxa de exames pós-mortem é extremamente baixa e de acordo com Shi e cols., a mesma pode estar correlacionada com as tradições chinesas (64). Nos dados apresentados, das 45 unidades notificantes, as que mais notificaram foram dois hospitais universitários do Munícipio de São Paulo, o sistema de óbitos do Estado de São Paulo não realiza as notificações, apenas envia mensalmente os dados de óbitos de cada agravo específico às divisões do CVE, portanto cabe aos técnicos captarem os casos. Com relação às unidades notificantes, na Austrália, de 1993 a 2015, diferente do presente estudo, no qual apenas 0,5 % dos casos foram notificados por hospitais, 13% dos casos notificados por neurologistas de consultório, seguido dos certificados de óbito com 9% das notificações (38). Limitações O banco de dados utilizado no estudo (dados secundários) é proveniente da digitação pelo técnico da DDTHA e neste processo podem ocorrer erros, podendo não apresentar dados fidedignos. A falta de tempo hábil impossibilitou a análise de alguns parâmetros utilizados para se avaliar um sistema de vigilância epidemiológica. Literatura escassa no que diz respeito a dados epidemiológicos.

53 51 6 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇÕES FINAIS O sistema de vigilância se mostrou inflexível no que diz respeito à inserção da ficha de notificação no SINAN. Já na avaliação do sistema de informação da DDTHA, o mesmo mostrou-se sem duplicidades e com boa completitude. Vale ressaltar que o campo de evolução, de grande importância para o encerramento do caso, possui completitude ruim. Em tempo, o sistema foi classificado como sensível e útil. O principal objetivo da vigilância das doenças priônicas é detectar casos compatíveis com a vdcj e até o presente estudo, não houve casos notificados compatíveis com a variante. No período de estudo, dos 182 casos notificados para a DDTHA, foram classificados 80 casos de DCJ. A elaboração e inserção de uma ficha de notificação de doenças priônicas no SINAN, com dados clínicos, laboratoriais e epidemiológicos para a classificação das formas da doença e acompanhamento de sua evolução, bem como uma nova definição de caso mais sensível e não tão específica, seria de extrema importância para a vigilância epidemiológica. Estudos futuros, retrospectivos, com dados da vigilância epidemiológica e com revisão de prontuários de pacientes com quadros clínicos semelhantes, seriam importantes para captar mais casos e determinar um perfil epidmeiológico mais fidedigno da DCJ no Estado de São Paulo.

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59 57 ANEXOS

60 Anexo 1. Parecer da comissão científica 58

61 Anexo 2. Parecer consubstanciado do CEP 59

62 60

63 61

64 Anexo 3. Ficha de notificação/conclusão do SINAN 62

65 Anexo 4. Ficha de notificação das doenças priônicas 63