A TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA NA AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE PULMONAR PELA AMIODARONA

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1 DANIELA PEIXOTO CONSÍDERA A TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA NA AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE PULMONAR PELA AMIODARONA Rio de Janeiro 2006

2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA A TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA NA AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE PULMONAR PELA AMIODARONA Daniela Peixoto Consídera Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de Concentração: Radiologia. Linha de pesquisa: Tomografia Computadorizada do Tórax Orientador: Prof. Edson Marchiori Rio de Janeiro 2006

3 ii FICHA CATALOGRÁFICA Consídera, Daniela Peixoto A tomografia computadorizada na avaliação da toxicidade pulmonar pela amiodarona / Daniela Peixoto Considera. -- Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, xi, 73 f. : il. ; 31cm. Orientador: Edson Marchiori Dissertação (Mestrado) Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Referências bibliográficas: f Amiodarona. 2. Consolidações densas. 3. Pulmão. 4. Tomografia computadorizada. 5. Radiologia - Tese. I. Marchiori, Edson. II.Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Serviço de Radiodiagnóstico. III. Título.

4 iii UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA A TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA NA AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE PULMONAR PELA AMIODARONA Daniela Peixoto Consídera Orientador: Prof. Edson Marchiori Banca Examinadora: Prof a. Bianca Gutfilen Prof. Domenico Capone Prof a. Maria Lúcia de Oliveira Santos Rio de Janeiro 2006

5 iv DEDICATÓRIA Aos meus pais, por terem iniciado este trabalho há 28 anos, pelo seu amor e proteção em todo o momento, e por serem meus maiores fãs. Ao meu marido, Maurício, meu grande amor, meu alicerce e maior companheiro. Um dia retribuirei tudo que já me foi oferecido... A Deus...

6 v AGRADECIMENTOS Ao Prof. Edson, o grande protetor do meu grupo da Residência Médica, por ter acreditado em nós e defendido nosso ponto de vista em todos os momentos, tornando-se um grande amigo e, certamente, permanecendo assim por muito tempo. Pelo grande carinho e principalmente pela grande oportunidade de ter sido novamente por ele orientada. Aos médicos da equipe do Serviço de Radiodiagnóstico do HUCFF, principalmente a Vânia, Saula e Miguel, por tudo que já me ofereceram durante a Residência e pela amizade que se continuou após a conclusão da mesma. A Lara e Alice, por todos os ensinamentos, por serem um grande exemplo de determinação e especialmente pela confiança em mim depositada. A Vanessa, pela amizade e cuidado, por sua preocupação mais sincera com meu presente e futuro, e por tudo que aprendi e continuo aprendendo. A Renatinha, por em vários momentos ter sido e continuar sendo um grande exemplo na minha vida. Por ser minha madrinha nas ocasiões mais distintas, pelos cuidados, pela proteção, paciência e pelo enorme companheirismo. Aos meus companheiros de trabalho, com quem eu sempre aprendo, principalmente Janaína e Cristina, pela paciência e por serem pessoas em quem posso me espelhar. Aos meus grandes companheiros de Residência, pela amizade e pelos ótimos momentos juntos. Aos meus velhos amigos, eternos, por compreenderem essa amiga ausente e mesmo assim estarem presentes. Aos meus novos amigos, principalmente Vanessa e Eric, por serem um pouco da minha família, pela ajuda diária e pelos momentos mais divertidos dos meus dias. Ao Prof. Hilton Koch, por toda dedicação aos alunos da Pós-graduação. A toda a equipe da Pós-graduação, pela ajuda, carinho e cuidado com todos os alunos.

7 vi LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS HUCFF - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho mm milímetros mmol - milimol nm nanômetros RJ Rio de Janeiro SARA - Síndrome da angústia respiratória do adulto SJRP - São José do Rio Preto TC - Tomografia computadorizada TCAR - Tomografia computadorizada de alta resolução UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro UH - Unidade Hounsfield USP - Universidade de São Paulo

8 vii RESUMO A amiodarona é uma droga utilizada no meio cardiológico desde a década de 60. Seu uso, considerado inicialmente seguro, mostrou, com o passar do tempo, trazer múltiplos efeitos colaterais. Dentre estes, o mais grave e preocupante é certamente a toxicidade pulmonar. Neste trabalho, foram estudadas 15 tomografias computadorizadas do tórax de pacientes com história de uso deste fármaco e com quadro pulmonar comprovado como pneumonite pela amiodarona. As alterações tomográficas dominantes foram de padrão intersticial isolado, observado em 46,7% dos pacientes analisados. A presença de doença mista, com associação de alterações intersticiais e do espaço aéreo, ocorreu em 40% dos pacientes. Das lesões parenquimatosas evidenciadas, as mais freqüentes foram as opacidades lineares ou reticulares, em 73,3% dos casos, o espessamento de septos interlobulares, em 66,7% dos pacientes, e ainda, pequenos nódulos com densidade elevada e áreas de atenuação em vidro fosco, achados estes que foram evidenciados em 53,3% dos casos. Outros aspectos detectados à tomografia foram lesões pulmonares com aumento de sua atenuação, ocorrendo na forma de nódulos ou consolidações, as quais ocorreram em 66,7% dos pacientes, de forma isolada ou em associação. Estas alterações parenquimatosas apresentaram predomínio nas porções posteriores e inferiores dos pulmões. A detecção de aumento da densidade do parênquima hepático também foi um achado freqüente. Dentre os pacientes em que se obteve acesso ao estudo da porção superior do abdome, 70% demonstraram tal característica.

9 viii ABSTRACT Amiodarone is a drug used by cardiologists since the 60s. Initially, it was considered safe, but throughout time studies showed its side effects. Among them, pulmonary toxicity is certainly the most serious one. In this paper were analyzed 15 computed tomography examinations of patients previously using amiodarone and with diagnosed pulmonary drug-induced pneumonitis. Chest CT indicated purely interstitial disease in 46,7% of patients, and interstitial associated with air-space disease in 40% of patients. The most frequent CT findings were diffuse interstitial infiltrates, in 73,3% of cases, septal thickening, in 66,7% of cases, and diffuse small nodules with high density as well as, ground glass attenuation, which were identified in 53,3% of cases, each one. Pulmonary lesions with increased attenuation, such as nodules or consolidations, were found in 66,7% of patients, isolated or in association with each other. These findings usually were posterior and peripheral in location. CT of the liver revealed increased attenuation in 70% of cases.

10 ix SUMÁRIO Ficha catalográfica... Folha de aprovação... Dedicatória... Agradecimentos... Lista de abreviaturas, siglas e símbolos... Resumo... Abstract... Sumário... ii iii iv v vi vii viii ix 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVO REVISÃO DE LITERATURA Características da droga Formas de toxicidade Toxicidade sistêmica Toxicidade Pulmonar Considerações Histopatológicas Apresentação Clínica e Métodos Diagnósticos Exames Laboratoriais Provas de Função Respiratória Lavado Broncoalveolar Biópsia Pulmonar Cintilografia Apresentação Radiológica Apresentação na Radiografia Convencional Apresentação na Tomografia Computadorizada Opções Terapêuticas e Prognóstico PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

11 1 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVO A amiodarona é um agente farmacológico que tem sido utilizado clinicamente desde o seu desenvolvimento no início da década de 60 na Europa. Inicialmente, foi usado por suas propriedades vasodilatadoras e antianginosas e, posteriormente, por suas ações antiarrítmicas. Atualmente, a amiodarona é utilizada para controlar arritmias atriais e ventriculares, principalmente as de maior risco de vida, sendo um dos agentes antiarrítmicos mais prescritos para taquiarritmias atriais 19,20,22,31,43. Historicamente, a amiodarona foi, inicialmente, vista como um agente seguro. A impressão clínica de sua segurança foi mantida por muitos anos até o início da década de 80. Nesta época, foi constatada a emergência de sérios efeitos colaterais, levando à conclusão de que seu uso deveria, então, ser mais restrito. Desta forma, por conta de sua eficácia clinicamente comprovada, atualmente nos Estados Unidos a amiodarona é aprovada somente para o tratamento de arritmias ventriculares com risco de vida 3,19,42,65. Praticamente todos os pacientes em uso da droga por um longo período desenvolvem efeitos colaterais 65. A amiodarona é conhecida por ter a capacidade de causar reações adversas em, virtualmente, qualquer sistema no organismo. Os mais freqüentes são os cutâneos, oculares, cardíacos, gastrointestinais, tireoidianos, neurológicos, hepáticos e pulmonares. Na

12 2 maioria dos pacientes, estes efeitos são bem tolerados e costumam ser atenuados por uma redução na dosagem da droga, de forma que a descontinuação do uso da amiodarona raramente é necessária 15. De todos os efeitos adversos, a pneumonite por amiodarona representa o efeito colateral mais sério e que limita de forma mais importante o seu uso clínico 3,4,21,22,31. Até cerca de 13% dos pacientes tratados com a droga podem desenvolver sinais e sintomas consistentes com toxicidade pulmonar, e 10 a 23% destes pacientes podem morrer desta complicação 65. O reconhecimento precoce da toxicidade pulmonar pela amiodarona é difícil. Os sinais e sintomas são similares àqueles próprios da doença de base do paciente, e têm início insidioso 7,20,31. Os exames complementares também não são definitivos no diagnóstico, pois são inespecíficos 37. A radiografia de tórax tipicamente mostra opacidades intersticiais e alveolares com distribuição variável. A tomografia computadorizada, por sua vez, evidencia espessamento septal bilateral, consolidações com aumento em sua atenuação, derrame pleural, atenuação em vidro fosco, nódulos pulmonares, bem como, formação de massas pulmonares e, em estágios mais avançados, achados de fibrose 12,15,20,23,34,37,43,44,46,50,51,52,59,61,63. Dessa forma, deve ser mantido um alto índice de suspeição no diagnóstico desta complicação para que a principal conduta seja precocemente implementada: a suspensão do uso da droga 22,31,61.

13 3 O objetivo deste trabalho é descrever as principais alterações identificadas na tomografia computadorizada do tórax de pacientes com toxicidade pulmonar pela amiodarona, e correlacioná-las com os dados da literatura.

14 4 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1. Características da droga A amiodarona é um composto benzofurânico, com peso molecular de 643,3 mmol em base livre, e de 681,8 mmol quando em forma salina (cloridrato). O cloridrato de amiodarona é a forma de apresentação para uso médico 49,61. A amiodarona possui cerca de 37,3% de seu peso composto por iodo 59. É classificada farmacologicamente como uma droga anfifílica por ser formada por uma porção hidrofílica (polar) e outra lipofílica (apolar) 29,32,49. Sua propriedade hidrofílica é fornecida por uma amina terciária, e a lipofílica por um anel benzênico biodado e benzofurânico 49. As drogas anfifílicas são caracterizadas por sua capacidade de induzir o acúmulo de fosfolipídeos em certos órgãos, como os pulmões, fígado, córnea, tireóide e pele. Porém, tal acúmulo pode ou não causar toxicidade nestes tecidos 3,32,49. A amiodarona foi inicialmente utilizada como um medicamento antianginoso e anti-hipertensivo e, posteriormente, como antiarrítmico 22,49. O

15 5 mecanismo pelo qual a amiodarona suprime as arritmias é relacionado ao prolongamento do período refratário das células cardíacas e à diminuição do automatismo de algumas fibras 65. A droga relaxa a musculatura lisa, diminui a resistência coronária e vascular periférica e provoca bradicardia sinusal 49. Sua ação é altamente eficaz no controle de arritmias ventriculares e supraventriculares 63. A amiodarona possui meia-vida longa e variável (entre 15 e 60 dias), com média de cerca de 45 dias 4,17,49. Possui como principal metabólito a n- desetil amiodarona e ambos têm excreção renal mínima 3,17,47,49, sendo, provavelmente, a via biliar a principal forma de excreção 49. Sua eliminação é mais acelerada nos primeiros dias após sua suspensão. O tecido adiposo é um grande reservatório potencial para a droga 17. Estudos de autópsia mostram que quantidades significativas de amiodarona e desetil amiodarona podem persistir no pulmão por um ano após o término do tratamento Formas de toxicidade A incidência da toxicidade pela amiodarona varia de 0 a 61%, sendo a incidência de achados pulmonares de até 10%, com mortalidade de até 50% 21,31,41,63.

16 6 De modo geral, o seu uso em baixas doses parece ser mais seguro do que em doses convencionais 13,41,49. Entretanto, os níveis séricos de amiodarona quando elevados não são, necessariamente, indicadores de toxicidade e não são utilizados para tal finalidade 32,49. Sabe-se que o risco de desenvolver a toxicidade pulmonar pela amiodarona tem melhor correlação com a dose acumulada total da droga do que com as doses diárias ou com as concentrações plasmáticas da mesma Toxicidade sistêmica O uso da amiodarona é associado a múltiplas complicações, além das pulmonares 16,29,31,49. As mais comuns são as dermatológicas, entre elas, a fotossensibilidade e a coloração acinzentada da pele 16,29,49. Microdepósitos na córnea, sem sintomatologia associada, são achados bastante freqüentes, com estudos relatando uma incidência em mais de 90% dos pacientes 4,29. Já alterações visuais sintomáticas, são menos comuns 29. Alguns pacientes podem ainda, desenvolver hipo ou hipertireoidismo. Outros podem manifestar neurotoxicidade, com fraqueza muscular proximal, neuropatia periférica e sintomas extrapiramidais 4,16,29,39,61.

17 7 É possível também a ocorrência de elevação de enzimas hepáticas, coagulopatias, supressão da medula óssea e disfunção cardíaca 4, Toxicidade Pulmonar Desde o relato inicial de Rotmensch e cols 54,vários casos de pacientes com toxicidade pulmonar pela amiodarona foram descritos. Sabe-se que a concentração da amiodarona em amostras de tecidos pulmonares é cerca de 100 vezes maior do que a concentração sérica da droga em pacientes com uso de doses em níveis terapêuticos, traduzindo a capacidade de deposição pulmonar preferencial da amiodarona 3. Os mecanismos para sua ação tóxica não são completamente conhecidos, mas há evidências de que a amiodarona atue tanto direta quanto indiretamente no sentido de produzir tais efeitos 32,61. A ação tóxica direta resulta de sua capacidade de induzir a formação de corpos de inclusão lamelares nos lisossomos das células, por acúmulo de fosfolipídeos, conferindo-lhes um aspecto espumoso ou xantomatoso 22,29,32,61,63.

18 8 O mecanismo deste acúmulo é considerado como sendo secundário à inibição da degradação lipídica nas células 3,21,32,48,61. Assim, ocorre o processo de fosfolipidose, isto é, acúmulo celular de fosfolipídeos. Conforme Rabkin 48, as alterações no perfil fosfolipídico são bifásicas, sendo inicialmente observado um acúmulo lipídico nos órgãos afetados e, mais tardiamente, evidencia-se uma redução na concentração de lipídios nos pulmões, rins e músculos. Esta redução tardia pode ser associada a alterações na função da tireóide, também secundárias à toxicidade pela amiodarona, uma vez que os níveis séricos de tiroxina encontram-se reduzidos nesta segunda fase, podendo alterar o metabolismo lipídico 47. Tais alterações no perfil lipídico das células podem, em última análise, gerar lesão celular direta e, posteriormente, morte celular. Assim, seria esperado que o achado destes corpos de inclusão no interior de macrófagos pulmonares pudesse auxiliar no diagnóstico da doença. Contudo, estas mudanças ocorrem tanto em pacientes assintomáticos quanto em sintomáticos, e somente indicam exposição à droga 32. Além disso, a identificação destes corpos lamelares também é vista em leucócitos de indivíduos saudáveis que não usam medicação alguma 62. Portanto, a fosfolipidose é um achado sugestivo, porém não exclusivo da pneumopatia pela amiodarona.

19 9 Há evidências, entretanto, de que a amiodarona atue também de maneira indireta no desenvolvimento de sua toxicidade 32,61. Por mecanismos pouco entendidos, ocorre o aumento do número de linfócitos T supressores/ citotóxicos no lavado broncoalveolar de pacientes apresentando a toxicidade, consistente com um perfil de pneumonite por hipersensibilidade 32,61,62. Esta linfocitose é um indicador de toxicidade bastante útil, porém evidenciada em menos da metade dos casos da literatura 62. É importante destacar que doenças pulmonares pré-existentes ou concomitantes predispõem a esta toxicidade, incluindo-se então desde o paciente com radiografia ou provas de função pulmonar previamente alteradas, até aquele que sofreu intubação orotraqueal, ventilação com altas concentrações de oxigênio, arteriografias pulmonares ou cirurgias cardiotorácicas 14,31, Considerações Histopatológicas A avaliação histopatológica não fornece um achado exclusivo da toxicidade pela amiodarona; entretanto, mostra um conjunto de achados que, somados, sugerem bastante o diagnóstico 22,29.

20 10 As alterações mais freqüentes são de natureza intersticial, associadas ao acúmulo de macrófagos espumosos nos alvéolos 22. No interstício, observa-se espessamento de septos alveolares, que é provocado pela presença de edema ou de células inflamatórias mononucleares. Os septos alveolares sofrem, também, o acúmulo de tecido conjuntivo e proliferação de fibroblastos, caracterizando fibrose 22,29,61. Ao nível alveolar, constata-se a presença de tecido conjuntivo, fibrina e neutrófilos. É possível observar hiperplasia de pneumócitos tipo II, ou ainda, sinais de sangramento e numerosos macrófagos com citoplasma espumoso dentro dos alvéolos 19,22,29,41,61. A organização deste infiltrado alveolar ocorre em alguns casos, estando associada a porções de tecido conjuntivo obliterando ductos alveolares e bronquíolos e à intensa inflamação do interstício. Este achado constitui a pneumonia em organização, sendo, entretanto, uma forma incomum de toxicidade por amiodarona 13,29,61. O estudo com microscopia eletrônica evidencia numerosas inclusões lamelares no interior de lisossomas distendidos em células intersticiais, endoteliais, pneumócitos tipo II e em macrófagos alveolares. Como as inclusões lamelares são mais abundantes no interior dos macrófagos, estes ficam com aparência espumosa na microscopia óptica 13,21,22,29,41,61.

21 11 Estes corpos lamelares são compostos por estruturas membranosas, concêntricas e paralelas, com 5 a 10 nm de distância entre si 22. Sua presença é decorrente da alteração no perfil lipídico provocada pela amiodarona 32,49. A presença destas inclusões lamelares já foi evidenciada em histiócitos e pericitos da derme de pacientes em uso de amiodarona 29. O estudo de imunofluorescência para presença de imunoglobulinas e de complemento é negativo Apresentação Clínica e Métodos Diagnósticos A apresentação clínica e os testes diagnósticos não invasivos não são específicos, sendo o diagnóstico geralmente presuntivo 63. Estudos mostram que existem duas formas distintas de apresentação clínica: a subaguda (mais comum) e a aguda 22,31,61. O aparecimento dos sintomas é geralmente insidioso, com evolução de cerca de três meses 31,61. O quadro clínico é similar àquele produzido por descompensação cardíaca, pneumonia, ou embolia pulmonar, já que estas são causas comuns de descompensação do paciente cardiopata 25. O sintoma mais comum é a dispnéia, particularmente aquela relacionada aos esforços. Sintomas constitucionais, como febre baixa, calafrios e mal-estar geral

22 12 também são freqüentemente observados. A queixa de tosse é comum, porém não costuma ser produtiva. Há relatos de presença de mialgias e náuseas, anorexia e perda de peso 22,31,61. Dor pleurítica pode ser encontrada, sendo, entretanto um achado incomum. O acometimento pleural, sendo ele dor ou derrame, é observado em menos de 15% dos casos 61. O quadro clínico de início subagudo raramente aparece em um paciente em uso de menos de 400mg por dia de amiodarona 31. A segunda forma de apresentação clínica ocorre em cerca de um terço dos pacientes, e é associada a um início mais agudo 31. O paciente queixa-se de dispnéia intensa, podendo evoluir para insuficiência respiratória progressiva em 48 horas 31,61. O quadro tipicamente é o de desconforto respiratório agudo 61. Pode ocorrer febre, levando a um quadro que mimetiza infecção aguda 22,31,61. O quadro agudo geralmente é mais freqüente em pacientes submetidos a altas frações inspiratórias de oxigênio ou, ainda, no pós-operatório de pneumectomias ou certas cirurgias cardíacas 61. Este tipo de apresentação também tem sido evidenciado em usuários de amiodarona por longos períodos, previamente assintomáticos respiratórios, mas que por outros motivos passam a fazer uso de corticóides. Conforme mostra a literatura, após a suspensão da corticoterapia ocorre maior incidência

23 13 de quadro respiratório agudo, o qual se assemelha a Síndrome de Angústia Respiratória do Adulto 5. Ao exame físico, o principal achado é a taquipnéia. Em cerca de 66% dos pacientes, observa-se cianose. A avaliação pulmonar mostra, em mais da metade dos pacientes, murmúrio vesicular diminuído, sendo por vezes acompanhado de estertoração 61. É importante lembrar que o paciente pode apresentar também outros sinais de toxicidade pela amiodarona no exame físico, como a coloração acinzentada da pele, tremor de mãos e sinais de hipotireoidismo 61. Para auxiliar no diagnóstico da toxicidade pulmonar pela amiodarona, o médico deve realizar uma série de exames que sugiram ou que ajudem a descartar esta possibilidade, dentre eles exames laboratoriais, anátomopatológicos e de imagem Exames Laboratoriais Pacientes apresentando o quadro de toxicidade pulmonar pela amiodarona podem mostrar leucocitose moderada ou, mais raramente, valores

24 14 séricos ultrapassando leucócitos 61. Eosinofilia não é habitualmente observada 49. A velocidade de hemossedimentação está elevada em 50 a 100% dos pacientes 31. Mucoproteínas sanguíneas também elevam-se na maioria dos casos 61. Os exames relativos à função hepática geralmente são normais ou mostram alterações leves. Elevação dos níveis de aminotransferase sérica é evidenciada em 25% dos pacientes com uso crônico de amiodarona 58. Hepatomegalia, hepatite e doença hepática crônica foram descritos, porém são bastante raros. Como há relatos na literatura de toxicidade hepática por amiodarona com evolução para óbito, recomenda-se a monitorização das provas de função hepática de rotina nos pacientes em uso crônico da droga 57. Os níveis de desidrogenase láctica costumam estar moderadamente elevados 49. Hipoxemia e hipocarbia moderadas também podem ser encontradas 29. A dosagem sérica da amiodarona, propriamente, não tem correlação direta com o diagnóstico da toxicidade pulmonar 22,31,61. A dosagem sérica da proteína KL-6 (Krebs Von der Lungen-6) tem sido cada vez mais utilizada como marcador de atividade de doença intersticial difusa. A KL-6 é um glicoproteína de alto peso molecular expressa na superfície de pneumócitos tipo II. É uma das proteínas secretadas pelo epitélio

25 15 pulmonar, fazendo parte do conjunto de proteínas que compõem a camada de muco que protege os alvéolos. Estudos demonstram que a KL-6 é bastante encontrada na superfície dos pneumócitos tipo II regenerados e ativados, os quais são evidenciados durante a atividade de doença intersticial pulmonar 34,43. Neste caso, altas concentrações de KL-6 são identificadas tanto no fluido que recobre o epitélio pulmonar, mas também na circulação sanguínea, sendo um indicador bastante sensível de dano alveolar. Seus níveis séricos estão aumentados nas colagenoses, pneumonite actínica e, como foi demonstrado em estudos recentes, também na toxicidade pela amiodarona 34. A análise sérica da KL-6 é um teste simples e de baixo custo; entretanto, o aumento de seus níveis é pouco específico, e ainda a sensibilidade e especificidade dos testes não foi esclarecida 3, Provas de Função Respiratória O achado mais comumente encontrado é o de um padrão restritivo, isto é, uma redução na capacidade pulmonar total 22,31,61. Os testes de difusão do monóxido de carbono são os testes fisiológicos mais importantes na avaliação do envolvimento parenquimatoso secundário à amiodarona. Isto ocorre porque a toxicidade gera o espessamento dos septos

26 16 alveolares e o comprometimento da complacência pulmonar e dos processos de difusão de gases 61. Há relatos de que a redução de pelo menos 15% da capacidade de difusão ou da capacidade pulmonar total sugere o diagnóstico da toxicidade 31. Apesar disso, tal exame tem limitações, visto que os pacientes com miocardiopatia ou insuficiência cardíaca podem apresentar redução de 15% ou mais, secundária ao próprio edema intersticial originado pela doença de base Lavado Broncoalveolar O lavado broncoalveolar tem papel importante no diagnóstico da toxicidade 22,31,61. Inicialmente, através dele é possível realizar, em muitos casos, o diagnóstico de exclusão de outras afecções, principalmente as infecciosas 61. Além disso, pacientes com pneumopatia ocasionada pela amiodarona possuem evidências de resposta inflamatória ou imune no lavado. Ocorre um aumento tanto nos leucócitos polimorfonucleares quanto nos linfócitos T supressores/citotóxicos 22,31,61.

27 17 Este achado é compatível também com reações de hipersensibilidade a antígenos orgânicos e com outras doenças pulmonares induzidas por drogas 31. Pode ser evidenciada também a presença de altas concentrações de macrófagos ricos em hemossiderina, um achado fortemente associado a hemorragia alveolar, uma das formas de apresentação da toxicidade pela amiodarona. A quantificação dos macrófagos com hemossiderina deve ser feita a fim de excluir a sua presença secundariamente aos casos de edema pulmonar, já que o paciente com o quadro de edema pode ter somente baixas concentrações destes macrófagos em seus lavados alveolares Biópsia Pulmonar Como visto anteriormente, os espécimes de biópsia geralmente revelam alterações parenquimatosas compatíveis com pneumonite intersticial não específica (o mais comum), dano alveolar difuso ou consolidação com organização pneumônica 13,31. Um importante achado citopatológico é a presença de macrófagos espumosos nos alvéolos, resultado do acúmulo de corpos lamelares nos mesmos. Entretanto, estes corpos lamelares já foram encontrados em células hepáticas, linfonodos, e em histiócitos e pericitos da derme de pacientes em

28 18 uso de amiodarona 29,61. Por outro lado, a concentração de inclusões lamelares pode ser um importante determinante do desenvolvimento de toxicidade pulmonar 22,31,61, e seu estudo está em andamento. Outro aspecto importante do papel da biópsia pulmonar nestes pacientes é o de excluir outros possíveis diagnósticos. Além disso, deve ser lembrado que a ausência de inclusões lamelares no material exclui o diagnóstico de pneumonite pela amiodarona 61. Estudos recentes mostram que o diagnóstico de suspeição da toxicidade pulmonar pela droga pode ser alcançado através de punção aspirativa com agulha fina (PAAF) do parênquima pulmonar. A PAAF pode demonstrar alterações características da pneumonite de forma semelhante que a biópsia pulmonar, trazendo assim, uma forma menos invasiva de se alcançar o diagnóstico em questão 40. Este procedimento, no entanto, embora menos invasivo, pode ter maior morbidade.

29 Cintilografia A cintilografia pulmonar com Gálio-67 contribui para o diagnóstico, na medida em que atua como um indicador sensível de inflamação, de forma semelhante ao que ocorre com outras pneumonites por drogas 7. Assim, é utilizada principalmente para distinguir os quadros de pneumonite e de insuficiência cardíaca, já que ambos geralmente estão superpostos, mas aquele possui grande atividade inflamatória pulmonar, e este último não 52,61. Outra forma de avaliação cintilográfica é o estudo de permeabilidade alvéolo-epitelial, realizado através do cálculo da depuração pulmonar do DTPA marcado com tecnécio-99m administrado por via inalatória. Neste exame, várias afecções pulmonares aumentam a permeabilidade da barreira alvéoloepitelial (dentre elas a pneumonite intersticial secundária à amiodarona), exceto a insuficiência cardíaca. Este estudo é bastante sensível e auxilia no acompanhamento do paciente 61. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com uso de fluoro-desoxiglicose (FDG) mostra maior metabolismo do radiofármaco nos pacientes que apresentam a forma da pneumonite com nódulos pulmonares, mimetizando e dificultando o seu diagnóstico diferencial com nódulos de origem maligna 1.

30 Apresentação Radiológica O quadro radiológico é dominado por alterações intersticiais; entretanto, também é possível encontrar um quadro interstício-alveolar, somente alveolar, derrames pleurais ou, ainda, formas pseudotumorais (massa pulmonar sólida) Apresentação na Radiografia Convencional Uma grande variedade de aspectos radiográficos é descrita 4,22,31,59,61. A radiografia de tórax freqüentemente mostra uma infiltração intersticial, associada ou não a opacidades alveolares de distribuição variável. As opacidades alveolares geralmente são múltiplas e periféricas, predominando nas regiões pulmonares superiores 4,19. As radiografias nos pacientes com quadro clínico mais insidioso geralmente revelam infiltração intersticial difusa, enquanto nos pacientes com quadro clínico agudo, são observados mais freqüentemente sinais de preenchimento alveolar e uma infiltração que mimetiza a SARA 9. Pode ocorrer ainda espessamento ou derrame pleural, sendo este último raro 6,50. A presença de derrame pleural não foi relatada na ausência de doença parenquimatosa 6.

31 21 As alterações radiográficas incluem consolidações, algumas vezes com reação pleural adjacente ou até com atelectasia focal de base pleural 6,24. O achado de nódulos não é tão comum como com as demais alterações, mas tem sido cada vez mais descrito 31. Geralmente são múltiplos, bilaterais, irregulares e simulam doença metastática 13,34,45,56. Na radiografia é possível evidenciar ainda a presença de massa, muitas vezes associada a nódulos múltiplos, fazendo parte do grupo de diagnósticos diferenciais das alterações tumorais, principalmente das metástases 1,6,18,45,46,51. Em pacientes com quadro mais arrastado, é possível observar achados de fibrose e distorção arquitetural 24. O paciente pode ter também sinais radiográficos originados por sua cardiopatia de base, como cardiomegalia, sinais de hipertensão pulmonar ou congestão pulmonar 37. As alterações radiográficas podem ter desenvolvimento de 1 a 12 meses após o início da terapêutica e podem até mesmo preceder o início dos sintomas clínicos 24. Os achados radiográficos têm relato de persistirem por duas semanas a até 18 meses, mesmo após a suspensão da droga 37.

32 Apresentação na Tomografia Computadorizada A tomografia computadorizada deve ser realizada se há suspeita clínica de doença pulmonar induzida pela amiodarona 63. Ela é essencial na distinção entre a pneumopatia pela amiodarona e outras doenças, em especial a insuficiência cardíaca 59,63. As alterações tomográficas dominantes são bilaterais, intersticiais pulmonares ou interstício-alveolares, sendo encontradas em cerca de 80% dos casos 31,61. O aspecto de pneumonia intersticial não usual é a manifestação mais comum de doença pulmonar induzida por amiodarona 22,53. A infiltração reticular fina resulta do espessamento septal. Este, preferencialmente, tem distribuição intralobular 63 e ocorre bilateralmente 61. O achado de opacidade em vidro fosco é bastante freqüente, mas pouco característico, sendo em alguns estudos encontrado em 100% dos casos. Outro achado também comum na TCAR é a presença de consolidações, as quais possuem predileção pelas regiões subpleurais 63. A presença de infiltração alveolar bilateral com múltiplas áreas de opacidade em vidro fosco adjacentes, dispostas predominantemente em áreas de dependência, deve lembrar a possibilidade do diagnóstico de hemorragia alveolar secundária a toxicidade pela amiodarona 8,19. A hemorragia alveolar deve ser suspeitada principalmente nos pacientes que fazem uso da droga por

33 23 meses e que desenvolvem quadro clínico súbito e severo de dispnéia e sintomas constitucionais 19. Como a amiodarona possui 37,3% de sua composição consistindo de iodo, os seus depósitos podem ter densidade aumentada, facilitando sua detecção tomográfica 59. Desta forma, as consolidações são associadas a áreas focais de aumento em sua densidade. Este achado é característico na toxicidade pulmonar pela amiodarona 25,31,59,61,63. Um aspecto importante é o fato de que a maioria dos pacientes com achado de consolidações densas faz uso de amiodarona por mais de três anos e, além disso, sabe-se que a presença de alterações com atenuação aumentada é um achado mais comum nos pacientes com doença mais avançada 3,63. Em alguns casos, é possível ainda encontrar massas pulmonares 4 que eventualmente sofrem escavação, sendo geralmente subpleurais, podendo promover espessamento da pleura adjacente. Como a densidade destas massas pulmonares pode ser elevada o seu diagnóstico fica facilitado, porém a presença de massa com atenuação elevada é observada somente em cerca de 6 a 12 % dos pacientes com a pneumonite pela droga 3,23,52,61. Nódulos pulmonares também podem ser individualizados, os quais têm disposição predominantemente periférica, contornos mal definidos, medindo cerca de 1 cm em média, alguns apresentando áreas de escavação, ou ainda

34 24 um halo de opacidade em vidro fosco ao seu redor, representando áreas de pneumonite, e outros com focos de densidade aumentada. Quando os nódulos são o único achado tomográfico, o diagnóstico diferencial com processo maligno é dificultado, porém quando ocorre associação com os demais achados, notadamente com alterações com densidade elevada, a suspeita da pneumonite pela droga é fortalecida 3,11,12,18,34,55,56. Estes depósitos de iodo não são exclusivos das áreas de consolidação, já que podem ocorrer também nos septos interlobulares espessados 61. Além disso, podem ter localização extrapulmonar, eventualmente sendo observados no parênquima hepático, no baço e no miocárdio, todos estes evidenciando, então, aumento em suas densidades 25. Alterações pleurais também podem ser evidenciadas e geralmente são associadas a doença intersticial 35,64. O espessamento pleural é um achado comum, e costuma localizar-se próximo às áreas de consolidação e de infiltração reticular 3,61. Menos comumente, observa-se a presença de derrame pleural, que costuma ser de pequena monta, unilateral e pode causar dor pleurítica 3,25,61,63. O líquido pleural também pode demonstrar os macrófagos espumosos, portanto a sua presença deve ser relatada uma vez que pode servir como ferramenta diagnóstica 35. Anormalidades brônquicas podem ser identificadas pela TC. A dilatação brônquica eventualmente ocorre e costuma ser vista nas áreas de

35 25 consolidação. O espessamento de paredes brônquicas também pode ser um achado 21. As bronquiectasias de tração podem ser identificadas em um contexto de alterações secundárias à fibrose, estando associadas a opacidades reticulares, irregulares e distorção arquitetural, e nestes casos, tendo um predomínio nas bases pulmonares 3, 44. O padrão de faveolamento não é um achado freqüente, sendo bastante raro no momento do diagnóstico, e observado geralmente apenas naqueles casos de maior gravidade, sendo irreversíveis 63. Na tomografia em expiração, não é evidenciado aprisionamento aéreo, o que exclui a origem bronquiolar para as opacidades em vidro fosco 63. Raramente podem ser observadas imagens císticas, as quais possuem tamanhos variados, paredes espessadas e predomínio periférico 10. As alterações tomográficas predominam nas porções inferiores, posteriores e periféricas dos pulmões 61. Em casos de suspeita de pneumonite pela droga, apresentando somente discretas opacidades reticulares, com disposição em áreas posteriores, de dependência, deve ser realizado o estudo tomográfico também em decúbito ventral, a fim de caracterizar estas opacidades como sendo pela doença suspeita ou somente por efeito posicional 43.

36 26 O aumento da densidade do parênquima hepático, do baço ou até do miocárdio pode ser visibilizado na tomografia computadorizada de pacientes com uso crônico da droga. Este aumento da atenuação reflete a deposição da amiodarona, não sendo observada associação entre a sua presença e sintomas gastrointestinais ou disfunção hepática, e nem tendo correlação clara com o quadro respiratório destes pacientes 23,30,33,36,57,64. De forma geral, em pacientes com quadro clínico sugestivo, os achados tomográficos de espessamento septal junto a consolidações periféricas, com valores de atenuação elevados, bem como a associação com o aumento da densidade do fígado, sugerem fortemente o diagnóstico de toxicidade pulmonar pela amiodarona 61,63. Na prática clínica, contudo, apesar de todos estes achados em exames complementares, particularmente a TC, o diagnóstico é geralmente firmado através da prova terapêutica: a retirada da amiodarona 8,31,63.

37 Opções Terapêuticas e Prognóstico Uma vez feito o diagnóstico, poucas são as opções terapêuticas para o paciente 22,31,61. A medida inicial e mais freqüente é suspender a administração do medicamento. Considerando, porém, o fato de que a amiodarona possui meiavida longa, a toxicidade persiste mesmo após a suspensão da droga. Outra dificuldade que surge no manejo clínico desses pacientes refere-se ao fato de que a retirada desse antiarrítmico pode desencadear arritmias fatais. Nestes casos, não sendo possível a suspensão do fármaco, deve ser feita redução da dose para a menor possível 31,61. Assim como para qualquer outra doença pulmonar induzida por droga, a introdução da terapia com corticóides é controversa. De forma geral, seu uso é reservado para casos de maior gravidade e, principalmente, para aqueles com distúrbios de troca gasosa 61. Porém, conforme a literatura, uma vez realizada a suspensão do uso da amiodarona e iniciada a corticoterapia, a retirada do tratamento com corticóides deve ser tardia e progressiva. A retirada dos corticóides antes do tempo previsto (Ex.: após 2 a 3 meses) pode promover uma forma de recorrência do quadro de pneumonite 3.

38 28 Conforme Charles e cols 5, este tipo de apresentação pulmonar após suspensão da corticoterapia pode ocorrer até em pacientes que inicialmente não tiveram quadro pulmonar, e ao invés disto, necessitaram suspender o uso da amiodarona por conta de outros de seus efeitos adversos. De qualquer forma, uma vez traçada a conduta para o paciente, o prognóstico geralmente é bom. Há relatos de recuperação de cerca de 90% dos pacientes 61. Pacientes de idade avançada, doença pulmonar prévia ou outras comorbidades associadas podem evoluir para casos mais graves, com prognóstico mais reservado 31,61.

39 29 3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO 3.1. Pacientes Neste trabalho foram analisadas, retrospectivamente, 15 tomografias do tórax de pacientes provenientes de seis instituições diferentes, localizadas em três estados da Federação (Rio de Janeiro, São Paulo e Rio Grande do Sul) e em Vancouver, Canadá. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Clementino Fraga Filho da UFRJ sob o número 104/06- CEP. Os pacientes foram incluídos no estudo após exaustiva avaliação clínica, tomográfica e laboratorial, com a intenção de afastar qualquer outro possível diagnóstico. O critério de inclusão foi o quadro clínico e os achados tomográficos compatíveis, e a melhora clínica após a terapêutica adequada. O critério de exclusão foi a presença de doenças pulmonares associadas, investigação clínica incompatível com o diagnóstico e ausência de resposta terapêutica apropriada. A listagem dos pacientes estudados é apresentada no anexo 1.

40 Material e Método Quatorze pacientes foram submetidos a TCAR, e um realizou apenas tomografia convencional. As tomografias de alta resolução de tórax foram realizadas em diversos tomógrafos, com cortes axiais de 1mm de espessura e 10mm de incremento, feitos em inspiração profunda, desde os ápices até as bases pulmonares. Os exames foram registrados em janela de parênquima, com largura entre 1000 e 1500 Unidades Hounsfield (UH) e centro entre -650 e -750 UH. Foram registrados também em janela para o mediastino, com largura entre UH e centro entre 40 e 60 UH. A análise da TCAR foi feita por dois observadores, de forma independente, e os casos discordantes foram resolvidos por consenso. O estudo incluiu a avaliação do parênquima pulmonar quanto à presença de consolidação, atenuação em vidro fosco, espessamento de septos intra e interlobulares, opacidades nodulares densas, distorção arquitetural, derrame e/ou espessamento pleural e aumento da densidade do parênquima hepático. Os critérios de definição destes achados são aqueles definidos no Glossário de Termos da Sociedade Fleischner e a terminologia utilizada é aquela apresentada pela Sociedade Brasileira de Tisiologia e Pneumologia 2,60 A presença de consolidação foi caracterizada pelo achado de aumento homogêneo do coeficiente de atenuação do parênquima pulmonar levando a

41 31 perda da individualização das imagens vasculares e das paredes das vias aéreas. Na análise destas consolidações, foram determinados o tamanho, a localização, o número, a arquitetura interna e a presença de focos de densidade elevada de permeio. O achado de atenuação em vidro fosco, que consiste no aumento da atenuação do parênquima pulmonar sem obscurecer os vasos, foi avaliado quanto à extensão e localização. A presença de espessamento septal intra e interlobular foi pesquisada, analisando-se a possível associação com nódulos densos nestes septos. O achado de opacidades nodulares densas dispersas pelo parênquima pulmonar também foi observado, caracterizando-se seu número, tamanho e a localização. A pesquisa de sinais de distorção arquitetural foi feita, levando-se em conta principalmente a sua extensão. Na análise das pleuras, foram observadas as evidências de derrame, espessamento ou de focos densos de permeio. Foi feito, ainda, o estudo do parênquima hepático, na pesquisa de aumento da sua densidade, em 10 pacientes dos quais se obtiveram os cortes tomográficos do andar superior do abdome.

42 32 4. RESULTADOS 4.1. Aspectos epidemiológicos Foram estudados os casos de 15 pacientes com diagnóstico de toxicidade pulmonar pela amiodarona. Destes, 9 eram do sexo masculino (60%) e 6 do sexo feminino (40%) (gráfico 1). Gráfico 1 - Distribuição por sexo 40% 60% Masculino Feminino A faixa etária dos pacientes variou entre 58 e 83 anos, com média de 70,5 anos (gráfico 2).

43 33 Gráfico 2 -Distribuição por idade 7 Número de pacientes a 1ª 2a 2ª 3a 3ª 4a 4ª 15a 5ª 6a 6ª 7a 7ª 8a 8ª 9a 9ª Idade (décadas) 4.2. Considerações Tomográficas O estudo das alterações pulmonares parenquimatosas evidenciou o padrão de acometimento misto, com doença do espaço aéreo e do interstício, em 6 pacientes (40%), destacando-se opacidades lineares e reticulares, e espessamento de septos interlobulares associados à atenuação em vidro fosco e consolidações. O achado de doença puramente intersticial ocorreu em

44 34 7 pacientes (46,7%) e de ocupação somente do espaço aéreo em 2 pacientes (13,3%) (gráfico 3). Gráfico 3 - Padrão de acometimento 13,30% 46,70% 40,00% Doença mista Doença puramente intersticial Doença puramente do espaço aéreo Na tomografia computadorizada do tórax, os achados mais freqüentes foram as opacidades lineares ou reticulares, encontradas em 11 pacientes (73,3%) (figuras 1,2,3,4,8,9,11,12,13,14 e 15) e o espessamento de septos interlobulares, em 10 pacientes (66,7%) (figuras 1,3,4,5,7,9,11,12,13 e 15). Pequenos nódulos com densidade elevada e áreas de atenuação em vidro fosco foram identificados, cada um, em 8 pacientes (53,3%) (figuras 2,3,4,5,8,9,14 e 15; e figuras 1,3,7,11,12,13,14 e 15, respectivamente).

45 35 Consolidações densas (figuras 6,8,10 e 14) foram constatadas em 4 pacientes (26,7%). A identificação de nódulos densos com dimensões maiores que 1 centímetro (figura 6) ocorreu em 1 paciente (6%). Observou-se, então, que a presença de lesões parenquimatosas com atenuação elevada, sendo estas na forma de pequenos ou grandes nódulos, ou de consolidações, foi observada em 10 dos pacientes estudados (66,7%). A análise do aumento da densidade do parênquima hepático foi realizada nas tomografias onde houve registro do estudo da porção superior do abdome, fato que ocorreu em 10 dos 15 pacientes de nossa casuística (casos 1,2,3,4,5,8,9,10,14 e 15). Nestes, foi observado aumento da atenuação do fígado em 7 casos (figuras 2,10,14 e 15), indicando a sua presença em 70% dos pacientes. Sinais tomográficos de distorção arquitetural (figuras 1,5,11,12 e 13) foram evidenciados em 5 pacientes (33,3%). Alterações pleurais (figuras 8,10,14 e 15) foram constatadas em 4 pacientes (26,6%), sendo na forma isolada de derrame pleural em 1 paciente (6,7%), ou na forma isolada de espessamento da pleura em 2 pacientes (13,3%) ou ainda na associação de ambos achados em um paciente (6,7%). Bronquiectasias (figuras 5 e 14) e sinais de enfisema (figuras 11 e 13) foram vistos, cada um, em 2 pacientes (13,3%).

46 36 Os achados tomográficos encontram-se representados no gráfico 4. Gráfico 4- Distribuição por achados tomográficos Opacidades lineares ou reticulares Espessamento de septos interlobulares Pequenos nódulos densos Atenuação em vidro fosco Consolidações densas Nódulos densos > 1cm Distorção arquitetural Bronquiectasias Enfisema Espessamento pleural Derrame pleural Adendo: O achado tomográfico de aumento da densidade hepática foi encontrado em 70% dos pacientes em que houve o estudo da porção superior do abdome. Se considerados os 15 pacientes em estudo, este achado foi observado em 46,7% dos casos.

47 37 As alterações tomográficas predominaram nas porções inferiores e posteriores dos pulmões, ocorrendo com esta distribuição em 11 pacientes (73,3%) (gráfico 5). Em todos os pacientes, houve acometimento de ambos os pulmões. Gráfico 5- Distribuição por localização sem predomínio posterior e inferior

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64 54 5 DISCUSSÃO A amiodarona é um agente farmacológico que possui diversos efeitos adversos, dentre eles, a toxicidade pulmonar, a qual constitui a reação que mais limita o seu uso 4,15,21,22,31,65. Ao contrário do que ocorre com os outros efeitos colaterais da droga, que podem ser reconhecidos pela própria história clínica ou por exames laboratoriais, a pneumopatia pela amiodarona requer uma avaliação complementar para que se chegue ao seu diagnóstico 15,37,46,50,59,61,63. A tomografia computadorizada pode ser então utilizada, na medida em que é bastante eficaz na caracterização dos processos patológicos pulmonares, e contribui na distinção entre os efeitos causados pelo uso do fármaco e outros possíveis diagnósticos diferenciais. A tomografia computadorizada fornece uma gama de sinais secundários à toxicidade pulmonar pela amiodarona, oferecendo achados mais variados e mais específicos deste diagnóstico do que a radiografia de tórax. É, portanto, muito útil no diagnóstico inicial e também no acompanhamento de pacientes com este quadro 22,25,31,53,59,61,63. Dos 15 pacientes estudados neste trabalho, 9 (60%) eram do sexo masculino e 6 (40%) do sexo feminino. Ao comparar nossa casuística com a encontrada em grande parte dos trabalhos da literatura, observa-se

65 55 predomínio da toxicidade pulmonar pela amiodarona no sexo masculino 22,37,41,49,50,59,63. A idade dos pacientes estudados variou de 58 a 83 anos, com média de 70,5 anos, sendo estes dados semelhantes aos observados na literatura 22,25,41,49,59,63. Apenas no trabalho de Nicholson e cols 37, a média de idade dos pacientes estudados foi menor (57,4 anos). A predominância de pacientes do sexo masculino e de faixa etária mais elevada, deve-se mais provavelmente à maior associação de homens idosos com doença arterial coronariana e, conseqüentemente, de arritmias que indiquem o uso da amiodarona 59. As manifestações tomográficas dos pacientes com a toxicidade pulmonar pela amiodarona são variáveis. Comumente, os pacientes apresentam uma associação de achados tomográficos 22,41 e isso também foi observado em nosso estudo. Os achados predominantes nos pacientes estudados foram o de um padrão de doença puramente intersticial em 7 pacientes (46,7%) e de um padrão de doença mista, com ocupação do interstício e do espaço aéreo em 6 pacientes (40%), totalizando a presença de acometimento intersticial, seja ele na forma isolada ou associado ao acometimento do espaço aéreo, em 86,7% dos pacientes analisados. Somente em 2 pacientes (13,3%) houve doença puramente do espaço aéreo. Outros autores encontraram achados

66 56 semelhantes 9,21,22,31, sendo que o trabalho de Terra Filho 61 observou alterações mistas ou somente intersticiais em 80% dos seus casos. Esse acometimento preferencial do interstício pulmonar é corroborado pelo fato de que a pneumonia intersticial não usual é a manifestação histopatológica mais comum na toxicidade pulmonar pela amiodarona 22,53. Alguns estudos, entretanto, como os de Siniakowicz e cols. 59 e Vernhet e cols. 63, que reúnem pacientes submetidos à TCAR, referem predomínio de alterações alveolares em relação às intersticiais, porém sem relatarem a proporção encontrada. Dentre os pacientes estudados, as principais alterações tomográficas encontradas foram as opacidades lineares ou reticulares (73,3%), o espessamento de septos interlobulares (66,7%), pequenos nódulos com densidade elevada (53,3%), atenuação em vidro fosco (53,3%), sinais tomográficos de distorção arquitetural (33,3%), consolidações densas (26,6%), alterações pleurais (26,7%), bronquiectasias de tração (13,3%), sinais de enfisema pulmonar (13,3%) e nódulos densos com dimensões maiores que 1 centímetro (6%). Dentre estes pacientes, dez possuíam estudo tomográfico incluindo a porção superior do abdome. Destes dez pacientes, sete (70%) apresentaram aumento da densidade do parênquima hepático. Esta distribuição de alterações tomográficas encontra-se em concordância com diversos estudos da literatura 9,21,22,31,61.