Pesquisa Clínica em Vacinas. Dr. Marco Aurélio P. Sáfadi Professor Assistente de Pediatria da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

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1 Pesquisa Clínica em Vacinas Dr. Marco Aurélio P. Sáfadi Professor Assistente de Pediatria da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

2 Vacinas desenvolvidas Desde Jenner rabies varíola Mais de 2 séculos de história meningococo rubéola caxumba sarampo OPV (pólio Sabin) IPV (pólio Salk) febre amarela influenza cólera coqueluche tétano tuberculose Febre tifóide difteria Lyme Rota DTPa-eIPV /Hib HA/HB DTPa-HB DTPw-HB/Hib DTPa/Hib DTPa ETEC / cólera DTPw-(eIPV)/Hib hepatite A Hib hepatite B varicela pneumococo Futuro... Meningite C Pneumococo (7v) HEXA Rotavírus HPV Dengue HIV Malária

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4 Paradigmas do Desenvolvimento de Novas Vacinas Elevado risco financeiro poucas vacinas que iniciam a fase I conseguem alcançar a fase III (menor número ainda é licenciado) Quanto mais avança no desenvolvimento uma vacina candidata menor é o risco. Menos investimentos em vacinas uso único na vida vs. medicamentos de uso diário p. ex.

5 Desenvolvimento de Novas Vacinas Fase de investigação (estudos clínicos): Fase I Fase II Fase III Licenciamento Pós-licenciamento Fase IV

6 Desenvolvimento de Novas Vacinas Fase I: O objetivo principal é obter dados preliminares de segurança e imunogenicidade. Geralmente utiliza um N pequeno (20 a 80) de adultos voluntários. Para vacinas destinadas a populações pediátricas ocorre uma progressiva diminuição das faixas etárias avaliadas.

7 Incidência (por hab.) < > 40 Funasa, 2002 Faixa Etária

8 Doença Meningocócica: Distribuição por Sorogrupo, São Paulo, % Sorogrupo B Sorogrupo C 57% % Ano 2004 CVE

9 ! Idade na vacinação a. 6 8 a. 2 5 a. 18 m. 12 m. 7 m. 3 m. N Concentração média anti sorogrupo C (mg/ml) * from Lepow et al.: Meningococcal Vaccines in Vaccines (Plotkin and Orenstein, eds.) W.B. Saunders, Philiadelphia, 1999

10 Fase I (94-C001): Títulos de AC e Atividade Bactericida Sérica contra Meningococo C!! "#$$%&'( " #$" #$ %#$ ) * *+', ' - *,. +./ 0* ** '/ *0. '+ *

11 Títulos de Anticorpos após vacina Conjugada MnC-TT vs. Vacina Polissacarídica A/C em Adultos &$$'()*+ '(,-+ "#$./0 #$./0 ) *+' **,#.1,* *.#0,. 2* - +./ 00/,#*'*1'.1. *1#0.0*.+ *0. /0#+0 '.' 0*#101 2*

12 Fase I: Segurança em Adultos (94-C001) 61 EAs relatados: 57 considerados relacionados 56 leves 5 moderados Nenhum grave Reações locais: Edema (50%), eritema (47%), dor (37%) Reações sistêmicas: Cefaléia (7%), mialgia (7%); ausência de febre após 72 h. da vacinação

13 Conclusões da Fase I Vacina se mostrou segura, com poucos eventos adversos leves e moderados (nenhum grave) e com boa imunogenicidade em adultos.

14 Desenvolvimento de Novas Vacinas Fase II: objetivo é demonstrar a segurança e imunogenicidade com estudos randomizados e controlados: Em um grupo maior (centenas de pacientes); População alvo da vacina (lactentes p. ex.); Formulação ideal ( [ ]; adjuvantes, etc..); Compatibilidade com outras vacinas; Risco de transmissão para contatos de vacinas de vírus vivos (OPV, RV, SCR, VZ)

15 Fase II / Crianças > 1 ano: Soroconversão Bactericida rsba* Título MnC-TT MnC-CRM197 MnC-CRM197 n = GMT # % Casos < % Casos % Casos > * baby rabbit complement serum bactericidal activity # geometric mean titer 34 5!!./%'(6*1.,#+'*

16 Fase II / Crianças > 1 ano: Memória Imunológica após Vacina Meningocócica C Conjugada Títulos de Anticorpos Bactericidas Pos MC-C MnC-CRM MnC-CRM Pré-reforço aos 6 meses MnC-TT MACP alone Pós-reforço wps P. Richmond, et.al., PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999.

17 1 2 3 " ) '4 &$$ OAc+ C11 OAc+ C2a OAc- C2a Títulos SBA MnC-TT MA/C Meses

18 78 6) )!!9' " $:7;<#'#0! MnC-TT DTP / Hib* Eritema > 2.5 cm 8/245 (3.3) 14/301 (4.7) Edema > 2.5 cm 18/245 (7.3) 14/301 (4.7) Febre > 38 o C 7/245 (2.9) 12/297 (4.0) > 3 sintomas Sistêmicos após 24 h Choro > 1 h até 24 h após 41/247 (16.6) 70/301 (23.0) 6/247 (1.9) 2/301 (0.7) Nenhum EAS com MnC-TT * infants receiving DTP/Hib alone (Goldblatt et al BMJ 1996) p > 0.05

19 78 63 =!>! = "#$$%/+#"( Níveis de anticorpos DTP/PRP-T isolada MnC-TT + DTP/PRP-T 2 0 Hib (µg/ml) Difteria (IU/ml) T"tano (IU/ml) :3?! :;8)")"*///

20 Fase II: Aplicação simultânea de DPaT-Hib-HB-IPV e MnC-TT em A&'' ' :$#;<#;#:C%' 0!(7 AD? 5 " ; : CD! D 5 ):0

21 Conclusões da Fase II A vacina meningocócica conjugada (MnC-TT) se mostrou imunogênica em lactentes, com presença de memória imunológica, poucos eventos adversos (nenhum grave) e sem interferência com outras vacinas (OPV, IPV, HB, DPT, DPaT, Hib) aplicadas simultaneamente.

22 Desenvolvimento de Novas Vacinas Fase III: objetivo é demonstrar a eficácia e segurança com estudos randomizados e controlados, duplo-cegos: Servem como base de evidência para o licenciamento das vacinas e introdução nos programas de saúde pública. Pelo menos dois estudos de eficácia ideal. Tamanho da amostra influenciado pela incidência da doença

23 Fase III: Estudo comparativo de uma, duas ou três doses de MnC-TT Aberto, randomizado N=600 1, 2 ou 3 doses 2 meses 2 e 4 meses 2, 3, e 4 meses DTP, Hib, OPV administrada simultaneamente Coleta dias após vacinação primária / desafio, exceto para um subgrupo: 7 10 dias após desafio Desafio com Polissacáride aos meses de idade para todos lactentes atingindo títulos SBA 1:16 ao completar o esquema proposto

24 Atividade Bactericida Sérica (rsba) contra Fenótipo C11 de acordo com o número de doses Study group rsba titers > 1:8 > 1:16 > 4 fold increase One dose n/n 179/ / /182 % 98.4% 96.7% 95.6% 95% C.I ; ; ; 98.1 Two doses n/n 188/ / /188 % 100.0% 100.0% 99.5% 95% C.I ; ; ; Three doses n/n 172/ / /172 % 99.4% 99.4% 98.8% 95% C.I ; ; ; 99.9

25 Analise da Resposta à Dose Desafio Títulos rsba C11 rsba against C11 phenotype Pre challenge Post challenge Study group N GM T 95% C. I. of GMT N GMT 95% C. I. of GMT One dose ; ; Two doses ; ; Three doses ; ;

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28 ESTUDO CLÍNICO DE EFICÁCIA KAISER PERMANENTE DESENHO DO ESTUDO: Randomizado, Duplo-Cego, Controlado. PnC7V vs Controle ( MnCC) 1: Lactentes Saudáveis de 2 meses de idade Imunização aos 2, 4, 6 m e Reforço aos m Shinefield and Black ( NCKP), 2000

29 89:;83 $9<= 94> Pacientes PnC-7V : MnCC Eficácia Estimada D/P 1: 7 85,7% D/NP 1: 8 87,5% Todos Sorotipos 1: 10 90,0% D/P: Dose de acordo com o protocolo D/NP: Dose independente do protocolo NCKP, PIDJ,2000

30 89:;88?;3 $9<= Casos Eficácia Pneumonia Clínica Com RX Com RX Alterado Consolidação ao RX ,4% ,8% ,0% 33 73,1% NCKP, PIDJ,2000

31 EFICÁCIA NAS DOENÇAS INVASIVAS Todos os Sorotipos Pacientes PnC-7V MnCC Eficácia D/P ,7% D/NP ,7% D/P: Dose de acordo com o protocolo D/NP: Dose independente do protocolo NCKP, PIDJ 2000

32 Estudo Clínico de Eficácia da Vacina contra Hepatite B DESENHO DO ESTUDO: Randomizado, Duplo-Cego, Controlado. Hep B vs placebo 1: pacientes de uma população com elevado risco de infecção são suficientes para demonstrar, de maneira convincente, a eficácia da vacina Plotkin & Orenstein, 2004

33 Desenvolvimento de Novas Vacinas Fase IV (Pós-licenciamento): Vigilância de eventos adversos raros Efetividade Duração de proteção Diminuição da incidência da doença Estudos caso/controle

34 Vacina RRV-TV (Rotashield( Rotashield ) Licenciada nos EUA em 1998, recomendada pelo ACIP ( crianças as vacinadas) VAERS (1999): 15 casos de intussuscepção ão,, 11 com até uma semana após a vacina Retirada de circulação em Outubro de 1999: RISCO DE INTUSSUSCEPÇÃO (1 / VACINADOS) MMWR, 1999, 48:1007

35 Incidência anual de varicela (EUA) Licenciamento da vacina E3'16,,0

36 (%) Eficácia da vacina em surtos de varicela ( ) NEJM 2001 JID NEJM Pediatr JID Qualquer varicela Varicela mod/grave

37 Persistência de AC após 9 anos

38 Distribuição do número de casos de Meningite Bacteriana em São Paulo, N. meningitidis H. influenzae b S. pneumoniae imunização Hib CVE, 2002

39 Impacto da MnC no Reino Unido Redução (%) c a s o s / /01 < 1 1 a 2 3 a 4 5 a 9 10 a a 17 Faixa etária Vaccine 20, Out,2001

40 63% < 1:8

41 Eficácia Vacinal após quatro anos de acordo com a idade 100% 80% 60% 40% 20% total até 1 ano um a quatro anos 0% -20% -40% 2, 3 e 4 meses 5-11 meses 1-2 anos 3-4 anos 4-18 anos -60% -80% -100% Trotter CL, Andrews NJ, Kaczmarski EB. Lancet 2004;364:365-7.

42 Vacinas Pediátricas Combinadas Devem ser estáveis e duradouras Os componentes devem ter sua aplicação recomendada para a mesma idade Os efeitos adversos devem ocorrer em níveis aceitáveis Manter a imunogenicidade e a eficácia dos componentes individuais (não inferioridade)

43 Resposta de AC 6 semanas após a Vacinação com MMRV (Protocolo 012) ProQuad M-M-R II + VARIVAX MMRV (N =2915) N= 2915 MMR + VARICELA (N = 1012) N= 1015 Antigen SCR (95% CI) GMT SCR (95% CI) GMT Measles 97% (96, 98) % (96, 99) 2138 Mumps 96% (95, 97) 96 98% (97, 99) 90 Rubella 99% (98, 99) 89 99% (98, 100) 104 Varicella (% 5) 94% (92, 95) 18 95% (93, 96) 18 Seroconversion rates for measles, mumps, & rubella; % 5 for varicella..

44 Porcentagem de Crianças com eventos adversos (Dias 0 a 42 Pós-vacinação) Adverse Experience Injection-site adverse experience Measles-like rash Varicella-like rash Fever (102 F (38.9 C) oral equivalent or abnormal) MMRV N = 4497) 30.4% 3.2% 2.4% 37.2% M-M-R + VARICELA (N = 2038) 34.6% 2.2% 2.5% 31.5% Statistically significant difference in incidence rates

45 Pesquisa clínica em vacinas não é tarefa para amadores...

46 Fim, Obrigado.