Filomena Marino Carvalho filomena@usp.br História natural de carcinoma lobular x ductal 1
Classificaçãohistológicados tumores de mama Carcinoma invasivo de tipo não especial (ductal invasivo) Subtipos especiais Lobular Tubular e cribriforme Metaplásico Com diferenciação apócrina Tipo glândulas salivares/anexos de pele Adenoide cístico Mucoepidermoide Polimorfo Mucinoso Com características neuroendócrinas Papilífero Micropapilar Outros 2
Diferenças: Apresentação clínica Histologia Perfil imunoistoquímico Perfil molecular Resposta a terapia sistêmica Lobular 5-15% Ductal 72-80% 3 Breast Cancer Res Treat 2013; 138:719-726; Breast Cancer Res 2004;6:R149-R156
Carcinoma lobular X ductal CLI CDI p n 4.140 45.169 idade 50a 19,4% 27,8% <0,0001 >50a 80,6% 72,2% Ca contralateral 20,9% 11,2% <0,0001 4 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Característicashistológicasda forma Baixa celularidade Células pequenas, monótonas e pouco coesas Cordões lineares Pouca demoplasia Crescimento insidioso clássica 5
Carcinoma lobular X ductal CLI CDI n 4140 45.169 Tamanho tumor 2,0 cm 46,1% 51,3% p<0,0001 >2,0 e 5,0 cm 39,8% 39,5% >5,0 cm 14,0% 9,1% 6 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Varianteshistológicas Alveolar Sólida Trabecular Tubulolobular Pleomórfica Histiocitoide Apócrina 7
Varianteshistológicas Alveolar Sólida Trabecular Tubulolobular Pleomórfica Histiocitoide Apócrina 8
Varianteshistológicas Alveolar Sólida Trabecular Tubulolobular Pleomórfica Histiocitoide Apócrina 9
Varianteshistológicas Alveolar Sólida Trabecular Tubulolobular Pleomórfica Histiocitoide Apócrina 10
Varianteshistológicas Alveolar Sólida Trabecular Tubulolobular Pleomórfica Histiocitoide Apócrina 11
n=541 Seguimento: 7,4 anos(mediana) Variantessólidae pleomórficax clássica pior prognóstico 12
Graduaçãohistológica CLI n=767 CDI n=8.607 GH 1 18,6% 12,9% GH 2 58,4% 43,7% GH 3 11,7% 41,7% IGN 11,2% 1,5% p<0,01 13 JCO 2008;26:3006-14
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Graugenômicovs. grauhistológico In multivariate analyses, GG was associated with IDFS [HR GG3 vsgg1 5.6 (2.1 15.3); P < 0.001] and OS [HR GG3 7.2, 95% CI (1.6 32.2); p= vsgg1 0.01]. 15 Ann Oncol 2013;24:377-84
Perfilprognósticoe preditivo CLI n=4140 CDI n=45.169 RE-positivo 92,7% 81,2% <0,0001 RP-positivo 67,4% 60,2% <0,0001 HER2-negativo 89,3% 75,6% <0,0001 p53-negativo 74,4% 46,5% <0,0001 EGFR-negativo 94,1% 80,7% <0,0001 diploidia 69,8% 43,6% <0,0001 baixa 68.6% 46,7% Fração fase-s Intermediária 19,2% 21,9% <0,0001 alta 12,2% 31,4% p 16 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Subtiposmolecularesbaseadono perfilimunoistoquímico 17 Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23
Riscode metástasea distânciaem relaçãoaosubtipoluminal A HR IC 95% Luminal B 2,56 1,38-4,76 HER2 7,80 1,55-39,3 Triplo-negativo 7,61 2,63-22,1 18 Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23
Perdada expressãode e-caderina 19
Sistemade adesãoe-caderinacateninas E-caderina: codificadapelogene CDH1 no 16q22.1 7-20% dos CLI: expressão de e-caderina Comportamento anormal de outras moléculas <1% dos CDI e cametaplásicos: perdade e- caderina por ativação da transição epitéliomesênquima ApplImmunohistochemMolMorphol2013;21:1-12; Am J SurgPathol. 2010;34:1472 1479; Am J ClinPathol2001; Am J SurgPathol2008; 32:773-83 20
Complexo e-caderina-cateninas 21 Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12
ApplImmunohistochemMolMorphol2013;21:1-12; 22
J Clin Pathol 2011; 64:995-1000 426 CLI e 820 CDI 23
sinusoidal difuso p=0.005 24 J Clin Pathol 2011; 64:995-1000
Comprometimentolinfonodal CLI CDI Estádio 3 Grau controlado 13,1% 4,5% Médiade linfonodos(+) Fraçãode linfonodos(+) Taxassimilares Total 4,20 2,12 de recorrência 4 linfonodos 4,7±5,8 2,3±2,2 Total 0,37 0,25 regional e Grau controlado 0,46±0,30 0,33±0,23 sobrevidageral Categoria pn pn0 60,8% 67,0% p<0,0001 pn1 26,1% 28,5% (graucontrolado) pn2 8,9% 4,3% pn3 4,2% 0,2% J Clin Pathol 2011; 64:995-1000 25
Locaisda primeirarecorrênciaà distância CLI CDI p pleuropulmonar 9% 17,6% 0,0019 SNC 1,7% 5,3% 0,032 ovários 2,2% 0,7% 0,0003 GI 4,5% 1,1% 0,009 linfonodos 15,5% 22,0% 0,018 Osso, pele, fígado, hipófise: NS 26 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
CLI x CDI: Sobrevida 27 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
Sobrevidaapósprimeirarecidiva 28 Breast Cancer Res 2004;6:149-56
n=2.949 CLI e 22.378 CDI > Risco de recorrência: RE-/RP-, primeiros 2 anos Tipo histológico não foi fator prognóstico independente(incluindoavaliaçãode < 3anos ou>3 anos) 29
Risco de eventos adversos para sobrevida livre de doença e sobrevida geral do CLI comparado com CDI SLD SG 6 anos >6 anos 10 anos > 10 anos Todos 0,84 1,54 0,84 1,50 (0,74-0,95) (1,31-1,81) 0,73-0,96) 1,22-1,86) RE-negativo 0,77 (0,58-1,02) RE-positivo 0,90 (0,78-1,04) HR (IC95%) 2,80 (1,95-4,03) 1,30 (1,09-1,55) 0,76 (0,57-1,03) 0,92 (0,79-1,07) 2,69 (1,60-4,51) 1,28 (1,02-1,62) 30 JCO 2008;26:3006-14
Células tumorais disseminadas(dtc) e células tumorais circulantes(ctc) em CLI e CDI CLI n=64 CDI n=358 RE-positivo 92,2% 66,2% 0,001 DTC 43,4% 28,9% 0,03 CTC 27,3% 24,2% 0,33 DTC/CTC 75,6% 51,7% 0,002 p 31 J Surg Res 2012;177:93-96
Breast Cancer Res Treat 2012; 136:35-43 ILC represents a heterogeneous group of tumors which are less responsive to NAC than IDC. However, this difference is explained by differences in molecular characteristics, particularly HR and HER2, and independent of lobular histology 32
Tendência a menor resposta dos CLI 33
CLI x CDI RE-positivos CLI n=177 CDI n=1718 Idade, mediana 54 50 <0,001 Ca contralateral 9% 4% 0,008 Tamanho tumor, mediana 4,5 cm 3,4 cm <0,001 Estádio T T1-2 56% 69% <0,001 T3-4 44% 31% N1 58% 63% 0,15 GN 1-2 82% 42% <0,001 3 14% 57% HER2-positivo 7% 17% Ki-67 20% 16% 30% <0,001 p 34 BJC 2013; 108:285-91
CLI clássico e pleomórfico fazem parte da mesma doença <0,1% de genes diferencialmente expressos CLI difere do CDI de baixo grau, mesmo controlando grau e subtipo molecular 35
Eur J Cancer 2010;46:2399-2407 Muitas similaridades, mas diferenças significantes Nenhum impacto na evolução clínica 36
Característicasmorfológicase imunoistoquímicas mais próximas do CLI Maiorfrequenciade metástasenodal e menorsld do queo CDI Proporção de padrão lobular não interfere no comportamento 37
Conclusões CLI é distintodo CDI quantomorfologia, apresentação clínica, perfil imunoistoquímico e molecular Até o presente não se demonstra importância primária do tipo histológico nas decisões terapêuticas e prognóstico Perspectiva de mudança na terapia e evolução com identificação de alvos terapêuticos 38