O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística? Dra. Fabíola Villac Adde Unidade de Pneumologia Instituto da Criança Hospital das Clínicas FMUSP APAM 21/03/15
Alteração genética Produção de proteína defeituosa (CFTR) Transporte inadequado do cloro nas células
Consequências: - níveis de sódio e cloro no suor - viscosidade das secreções gl. mucosas: ductos pancreáticos, brônquios, fígado, intestino obstrução ductos perda da função glandular
Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF + BD, solução salina hipertônica, dornase alfa, antibióticos Erradicação da Pseudomonas Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória Azitromicina
Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fisioterapia respiratória diária Exercícios Oxigenoterapia Transplante Pulmonar
Fibrose Cística Tratamento Doença pancreática Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras refeições habituais diversos pequenos lanches suplementos nutricionais hipercalóricos
Tratamento Doença pancreática Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição Uso de vitaminas diariamente - Dieta hipercalórica por gastrostomia, à noite, em casos selecionados Pacientes bem nutridos melhor pulmão e melhor qualidade de vida
Sobrevida na FC
O número de adultos com FC é crescente
O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?
Novos antibióticos inalatórios e formulações em pó
Tobramicina em pó = ZOTEON - Eficácia semelhante à tobramicina em solução - Vantagens - menor tempo de inalação (5 x 20 minutos) - portátil - dispensa de energia elétrica - higiene facilitada Melhor adesão ao tratamento - Desvantagens - tosse em alguns casos
Aztreonam inalatório Nova alternativa de droga nebulizada antipseudomonas 3 inalações ao dia (~3 min.cada) 28 dias meses alternados
Antibióticos inalatórios em estudo - Ciprofloxacina - Levofloxacina - Slit Amicacina
Classes de mutações do gene FC (CFTR)
Pesquisas Desenvolvimento de moléculas pequenas Correção farmacológica da proteína CFTR de acordo com a classe de mutação: melhorar o transporte, expressão e função da CFTR
Nov/2011 Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos ( potenciador )
Nov/2011 Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado para avaliar o ivacaftor, um potenciador do CFTR, em pctes com FC 12a e pelo menos uma mutação G551D
Nov/2011 Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes Grupo placebo = 78 pacientes Duração: 48 sem Idade média = 25,5 a Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%
Resultados Ivacftor x Placebo Após 24 sem: diferença de 10,6% no VEF1 Manutenção da melhora por 48 sem. 55% risco de exacerbações após 48 sem.
Resultados Ivacftor x Placebo QQV-FC (domínio respiratório): diferença de 8,6 pontos Nutricional: diferença de ganho peso = 2,7 Kg Cloro no suor: diferença de -48,1 mmol/l
Efeitos colaterais Resultados - Semelhantes entre os grupos - Ivacaftor: enzimas hepáticas em 1 caso (interrompido estudo) e hipoglicemia em 2 -+ frequente no ivacaftor: dor de cabeça, resfriado, obstrução nasal, rash, tontura
Conclusões Ivacftor levou a melhora da função pulmonar já em 2 sem., que foi mantida por 48 sem. Tb observou-se melhora em: Seguro - exacerbações - sintomas respiratórios - peso - cloro no suor
Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 26 pacientes Grupo placebo = 26 pacientes Duração: 48 sem Idade média= 8,9 anos VEF1 médio = 84% Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%
Resultados Após 24 semanas - grupo ivacaftor x placebo - VEF1: 12,6% x 0,1% - Peso: média de de 3,7 x 1,8 Kg - Cl suor: - 55,5 X 1,2 mmol/l - Melhora na qualidade de vida
VEF1 média variação Após 3 anos de tratamento: - Seguro - Bem tolerado - Manteve a melhora na função pulmonar e no peso
Aprovação FDA em Jan/2012 para mutação G551D Aprovação FDA em Fev/2014 p/ mais 8 mutações: Custo alto: ~ US$ 300.000/ano
Mutação DF508 Droga em estudo: Lumacaftor Melhora o processamento da proteína CFTR, permitindo sua chegada na superfície da célula e o transporte de cloro Via de uso: oral Porém: efeitos ainda não muito significativos nos pacientes; mais estudos em andamento, em associação com ivacaftor
Estudo muito complexo, em > 18a, vários subgrupos, tratamento x placebo por 21 a 56 dias em 3 etapas DF508 homozigoto (159 pctes) testados lumacaftor nas doses: 200, 400 ou 600 ou 800 mg/dia por 14 a 28 dias associados a Ivacaftor: 150 ou 250 mg 2x/dia por mais 7 a 28 dias DF508 heterozigoto (27 pctes) Lumacaftor 600 mg/dia (28d)+ Ivacaftor 250 mg 2x/dia (28d)
Resultados Média: idade= 28,6 a VEF1= 68% N Participantes: Etapa 1 = 62; Etapa 2 = 109; Etapa 3 = 15 Em alguns subgrupos: - Discreta cloro suor - Discreta melhora no VEF1 (com doses > lumacaftor) Poucos efeitos adversos: aperto no peito ou falta de ar Sem melhora nos DF508 heterozigotos
ATALUREN - Molécula em desenvolvimento como terapia corretora para doenças causadas por mutações nonsense como a FC - Promove leitura pelo ribossomo de codons com terminação prematura e produção da CFTR completa e funcional - Uso oral Ex. de mutações nonsense na FC: G542X, W1282X, R1162X, R553X
Estudo multicêntrico N= 238
Resultados VEF1
Resultados Exacerbações: sem x com tobramicina inalatória
Resultados: VEF1 sem x com tobramicina inalatória dif. 5,7%
ESTUDO FASE 3 DA EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ATALUREN (PTC 124 ) EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA COM MUTAÇÃO NONSENSE ACT CF = Ataluren Confirmatory Trial
= 9 consultas Obs.: Sem uso de tobramicina inalatória no mínimo há 4 semanas do início do estudo
Conclusões Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos básicos da FC Manter o pulmão bom com os tratamentos disponíveis e nutrição adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentos
Conclusões Pacientes já com colonização crônica por pseudomonas Novos antibióticos inalatórios, formulações em pó Facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas para bactérias resistentes
Conclusões Grande perspectiva Terapias moduladoras do processamento do CFTR Tratamento individualizado aos pacientes, de acordo com a classe de mutação