Bronquiectasias e uso de antibióticos inalados: realidade brasileira. Prof. Mônica Corso Pereira Pneumologia - Unicamp - SP

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1 Bronquiectasias e uso de antibióticos inalados: realidade brasileira Prof. Mônica Corso Pereira Pneumologia - Unicamp - SP

2 Antibióticos inalados Vantagens Altas concentrações de drogas nas VAS Menor absorção sistêmica e redução dos efeitos adversos Microflora intestinal não se expõe ao antibiótico Possibilidade de uso domiciliar

3 Antibióticos inalados Desvantagens Distribuição nos pulmões é errática Poucas drogas foram desenhadas especialmente para serem administradas por via inalada. Fatores relacionados às partículas (forma, tamanho, ph, etc) Fatores relacionados aos dispositivos Nebulizadores de jato: grande variablidade entre Vias aéreas superiores e inferiores Pó seco

4 Antibióticos inalados Desvantagens

5 Dispositivos Inaladores de jato Consomem tempo Exemplo: TOBI (inalador PARI LC plus)

6 Dispositivos Inaladores de jato Inaladores com malha vibratória

7 Dispositivos Inaladores de jato Inaladores com malha vibratória Pó seco (cápsulas) TOBI PodhalerTM (Novartis); Colobreathe (Forest)

8 Novos dispositivos eflow PARI I-neb I-neb Akita System

9 O peso do tratamento (em minutos/dia) Wheers J, Advanced Drug Delivery Reviews 85(2015) 24-43

10 Antibióticos inalados Desvantagens Tecnologia (nanotecnologia, novos dispositivos, formulações específicas para aerossol) $$$ Dados não consistentes sobre segurança, eficácia e farmacocinética dos antibióticos administrados por esta via. Efeitos adversos

11 Antibióticos inalados: uso aprovado Tratamento supressivo da infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com Fibrose Cística Reduz exacerbações e internações, melhora função pulmonar, reduz densidade bacteriana, melhora qualidade de vida Tobramicina (solução para nebulização e pó seco) Aztreonam (solução para nebulização) Colistina (Polimixina E) (solução para nebulização e pó seco)

12 Outros cenários BCT não FC Pneumonias associadas à ventilação mecânica Exacerbações pulmonares Uso eventual Tratamento de MBNT Profilaxia em imunodeprimidos

13 Lista dos antibióticos testados em FC, BCT não-fc e pneumonias associadas à ventilação mecânica

14 Bronquectasias não fibrocísticas: possíveis indicações Profilaxia de infecções respiratórias Erradicação de bactérias (primeiro aparecimento) Tratamento agudo

15 Carga bacteriana X inflamação em VA/inflamação sistêmica 385 pacientes estáveis 12 meses de seguimento, amostras seriadas Densidade bacteriana (escarro) Marcadores inflamatórios séricos e de vias aéreas (escarro) Chalmers JD et al AJRCMM 2012:186

16 Carga bacteriana X inflamação em VA/inflamação sistêmica Houve associação entre carga bacteriana e Marcadores de inflamação em vias aéreas (p<0,001) Marcadores de inflamação sistêmica (p<0,05 quando carga bacteriana > 1x 10 7 cfu/ml) Risco aumentado de exacerbações (e graves) Tratamentos de curto e longo prazo (antibióticos): Redução na carga bacteriana, e inflamação de vias aéreas e sistêmica Chalmers JD et al AJRCMM 2012:186

17 Manejo do doente crônico BCT não FC Infecção microbiana crônica Inflamação Defesas pulmonares comprometidas Dano tecidual

18 O que há de evidências no tratamento supressivo da infecção crônica na BCT não FC?

19 Tobramicina inalada Estud o N Medicaçõe s Duração Desfechos Efeitos Adversos Orriols (PA+) Cefta e tobra x tratamento sintomátic o Open label 12 m Admissões no hospital e dias de internação Sem mudança VEF1 1 paciente desistiu Barker Tobra 37 placebo Tobra inalada 300mg 2x/d 4 sem com 2 sem de washout PA no grupo tratado (35% erradicação na 6a sem) Melhora sintomática Incidência de dispneia (32%) e resistência (11%) Scheiber g Tobra inalada 300mg 2x/d Open label 3 ciclos: 2 sem sim/2 sem não Erradicação da PA (22%) sem 12 Melhora QV 25% desistência 7% resistência Drobnic complet 5 óbitos Tobra inalada 300mg 2x/d 6 meses, 1 mes washout, 6 meses (cross-over) hospitalização Sem alteração na freq exacerbação ou QV 10% Broncoespasmo Sem resistência

20 Tobramicina inalada Alguma redução nas hospitalizações e melhora microbiológica Efeitos adversos

21 Gentamicina inalada Estud o N Medicaçõ es Desenho e duração Desfechos Efeitos Adversos Murray Genta nebulizada 80 mg 2x/d x sol fisiológica 0,9% Randomizado, 12 meses (+3m), reavaliações trimestrais Erradicação bacteriana (31% PA, 93% outros patógenos) Purulência do escarro Capacidade de exercício Exacerbação, tempo para exacerbação Incidência de dispneia (32%), dor torácica e sibilos Sem aumento na resistência QV (Leicester e ST G) Melhora clínica e microbiológica, não sustentadas (após 3 meses de seguimento, grupos iguais)

22 Colistina inalada Estud o N Medicaçõe s Duração Desfechos Efeitos Adversos Steinfort bcts Colistina nebulizada 30 mg em 2 ml, 1x/d Prospectivo Open label 41 meses Reduziu taxa de queda VEF1 e CVF (3 pac) Melhora na QV Sem efeitos adversos ou resistência Dhar (17 compl) Colistina nebulizada, 1 a 2 megaunidad es 2x/d Retrospectivo Open label 21 meses Redução significativa da PA Exacerbação (7,8 x 2,7/ano, p<0,001) Sem efeitos adversos

23 Colistina inalada Estud o N Medicaçõ es Duração Desfechos Alguma redução na função Efeitos Adversos pulmonar, exacerbações e Steinfort bcts melhora microbiológica Colistina nebulizada 30 mg em 2 ml, 1x/d Prospectivo Open label 41 meses 6/12 rv MAS 3 pacientes VEF1 Melhora na QV Sem efeitos adversos ou resistência Dhar 2010 Estudos com pequeno número 19 (17 compl) Colistina nebulizada, 1 a 2 megaunidad es 2x/d Retrospectivo Open label 21 meses 6/12 rv Redução significativa da PA Exacerbação (7,8 x 2,7/ano, p<0,001) de pacientes Sem efeitos adversos

24 Colistina inalada Estudo N Medicações Desenho e duração Desfechos Efeitos Adversos Tempo para exacerbação: não Haworth (PA+) Colistina 1 milhão U x SF0,45%, via I-neb Randomizado Placebocontrolado 6 meses atingido Em pacientes que usaram > 80% das doses: aumento do tempo para exacerbação Sem efeitos adversos (168 x 103 dias, p=0,038)

25 Aztreonam inalado Estud o N Medicaçõe s Desenho e duração Desfechos Efeitos Adversos 2 estudos fase 3, Barker 2014 (AIR-BX1 e AIR- BX2) 266 Azetronam (75mg) x placebo, 3x/d, eflow x placebo duplo-cegos, randomizados, placebo controlados 2 cursos de 4 semanas, cada um com 4 sem com, 4 semanas sem tratamento Eficácia e segurança Desfechos: (tempo para exacerbação e frequência na exacerbação) não atingidos QV (primário): negativo Muita intolerância 20% do grupo tratamento desistiu eflow PARI

26 Ciprofloxacina inalada CIPROFLOXACINA Dois estudos fase 2 Formulações: pó seco e e preparação lipossomal Desfechos : carga bacteriana Resultados: Redução na carga bacteriana, sem redução nas exacerbações Redução no tempo para primeira exacerbação Bem tolerados Wilson R, Eur Respir J 2013; 41: Serisier DJ, Thorax 2013; 68:

27 Ciprofloxacina inalada Estudos fase 3 Respire 1 e Respire 2 Cipro DPI 32,5 mg, 2x/d N= semanas, inalação 28d sim/28d não ou 14d sim/14d/não Tempo para primeira exacerbação e frequência de exacerbações.

28 Efeitos adversos locais Broncocostricção transitória Osmolalidade inadequada Fenóis (irritantes) como preservativos Pode ser prevenida com uso prévio de broncodilatadores Alteração no paladar, irritação na garganta, disfonia Hemoptise

29 Efeitos adversos sistêmicos Ototoxicidade e nefrotoxicidade Aminoglicosídeos Raro, mas requer monitorização Redução na taxa de filtração glomerular pode levar à acumulação sistêmica da droga

30 Desafios Faltam evidências Quais pacientes? Melhor dispositivo, dosagem, tempo? Dados consistentes de segurança e eficácia Efeitos adversos (broncoespasmo) Custo do tratamento

31 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática Revisão sistemática de 12 estudos (N=1264) Metanálise de 8 estudos (N=590) Pacientes adultos, com colonização brônquica crônica clinicamente estáveis. Desfechos avaliados: carga bacteriana, tempo médio para exacerbação, mudança em escores de qualidade de vida, readmissões hospitalares Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

32 Antibióticos inalados para BNFC estáveis: metanálise e revisão sistemática Amicacina, aztreonam, ciprofloxacin, gentamicina, colistina ou tobramicina foram usados entre 4 semanas a 12 meses Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

33 Antibióticos inalados para BNFC estáveis: metanálise e revisão sistemática RESULTADOS Redução da carga bacteriana Erradicação" da bacteria do escarro Redução dos riscos de exacerbação aguda Não houve redução significativa das hospitalizações nem melhora na qualidade de vida Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

34 Antibióticos inalados para BNFC estáveis: metanálise e revisão sistemática O uso de antibióticos inalados esteve associado com uma pequena, porém estatisticamente significativa redução no VEF1 (% previsto). Broncoespasmo Efeito adverso frequente (10%) Ototoxicidade e nefrotoxicidade - não tão frequentes Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

35 Antibióticos inalados além dos aminoglicosídeos, polimixinas e aztreonam: Revisão sistemática Bronquectasias não Fibrose Cística Ceftazidime: melhora de desfechos clínicos em infecção crônica e PA+ Ciprofloxacina (pó e lipossomal) -melhora clínica e microbiológica em BCNFC Falagas et al. International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015)

36 Antibióticos inalados além dos aminoglicosídeos, polimixinas e aztreonam: Revisão sistemática Vancomicina: somente estudos em pacientes intensivos/ventilação mecânica e relatos de casos em FC Fosfomicina/tobramicina: em FC Levofloxacina: FC (com Pseudomonas +) Falagas et al. International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015)

37 Realidade Brasileira Nenhuma medicação ainda aprovada para BCTS não FC Nenhum antibiótico inalado aprovado para BCTS não FC Custos de antibióticos inalados ainda muito altos (experiência com FC)

38 Custo x Disponibilidade Tobramicina inalada Solução (inalador jato), Novartis, United Medical, Chiesi 300mg/5 ml, uso de 12/12h - aprovado para Fibrose Cística, > 6 anos. Zoteon, Novartis Colistin 28mg/cápsula, 4 cps 12/12h - aprovado para Fibrose Cística, > 6 anos. Colistimetato de sódio, UI, aprovado para uso inalatório em Fibrose Cística. ABL, Antibióticos do Brasil

39 Realidade Brasileira: Custos Tobramicina (preços sem ICMS) Solução para inalação Novartis- R$5.200 a United Medical -R$5.200 a Opem - R$3.400 a Teva - R$5.200 Chiesi - R$5.400 a Pó seco Novartis - R$5.200 a Colimestato de sódio (preço sem ICMS) Solução para inalação (mesma do injetável) Opem - R$ 800 a 1.000

40 Conclusões Evidências ainda não são muito robustas No entanto Bom racional para o uso Interesse crescente, aumento do número de trabalhos Custo alto

41 Obrigada pela atenção!