Broncodilatadores de ultra longa ação : Quais as evidências para usá-los isolados ou associados na DPOC estável?

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Sandra Martini Camelo
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1 Broncodilatadores de ultra longa ação : Quais as evidências para usá-los isolados ou associados na DPOC estável?

A broncodilatação é central para o manejo sintomático na DPOC A GOLD recomenda broncodilatadores como primeira opção terapêutica para DPOC -Os broncodilatadores melhoram a função pulmonar, minimizam

2 A broncodilatação é central para o manejo sintomático na DPOC A GOLD recomenda broncodilatadores como primeira opção terapêutica para DPOC -Os broncodilatadores melhoram a função pulmonar, minimizam os sintomas, atenuam a hiperinsuflação, aumentam a capacidade de exercício e melhoram a qualidade de vida Broncodilatação reduz as exacerbações e atrasa o tempo até a primeira exacerbação vs placebo. 2

3 Mecanismos de ação dos broncodilatadores Antimuscarínicos bloqueiam a ligação da AC aos receptores muscarínicos M3 inibindo a contração da musculatura lisa. Agonistas β 2 adrenérgicos ligam-se aos receptores e provocam uma série de eventos bioquímicos que levam ao relaxamento dos musculos lisos. Pelaia G. Multidiscip Respir Med. 2014; 9: 64.

4 For COPD a Combination of Ipratropium Bromide and Albuterol Sulfate Is More Effective Than Albuterol Base Campbell S. Arch Intern Med. 1999;159:156. Percentage of change in adjusted mean FEV1 from baseline.

5 Estudo randomizado, cruzado, duplo cego, controlado com placebo. 154 pacientes: indacaterol 300 μg, indacaterol 600 μg, indacaterol + glicopirrônio 300/50 μg ou placebo uma vez ao dia por sete dias com períodos de washout de sete dias entre cada intervenção. van Noord J A et al. Thorax 2010;65:1086.

6 Broncodilatação na DPOC Dransfield et al. Prim Care Respir J 2011;20:46. Estudo de mundo real : pacientes com DPOC em tratamento com 1 broncodilatador (n=689). Estadiamento GOLD : I (>80%) n= 79, II (>50 - <80%) n=375, III (>30 - <50%) n= 186, IV (<30%) n= 49. Pacientes (%) FEV 1 <80% previsto (GOLD II IV) FEV 1 <50% previsto (GOLD III IV) Escore de dispneia - mmrc Pacientes em monoterapia continuam com dispneia independendo da gravidade da DPOC

7 Se não há melhora dos sintomas com a monoterapia, a combinação LABA/LAMA deve ser considerada.

8 Critério de inclusão : SHINE study VEF 1 pós- BD 30% e <80% do previsto pacientes com DPOC sintomáticos Desfecho primário: VEF 1 vale na semana 26 IND/GLI vs. Indacaterol, Glicopirrônio e Tiotrópio C D A B Bateman ED. Eur Respir J ;42:1484.

9 Qualidade de vida : SHINE study Melhora significativa na pontuação total do SGRQ com IND/GLI vs placebo e tiotrópio aberto. Placebo Tiotrópio aberto 18 μg uma vez ao dia Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia Indacaterol 150 μg uma vez ao dia IND/GLI 110/50 μg uma vez ao dia 6 8 SGRQ = Questionário Respiratório do Hospital St. George Bateman ED, et al. Eur Respir J. 2013

10 Critérios de inclusão Estudo ILLUMINATE FEV 1 pós- BD de 40% - 80% do previsto. N=552 Pacientes sintomáticos, mmrc 2 Sem exacerbações no último ano C D A B Desfecho primário : AUC 0 12h do FEV 1 vs SFC na semana 26. =138 ml, p < 0,0001 Vogelmeier CF. Lancet Respir Med. 2013;1:51-60.

11 Critério de inclusão Figure 2 VEF 1 pós- BD 30% e <80% do previsto pacientes 40 anos com DPOC. UMEC/VI 62.5/25 mcg vs UMEC 62.5 mcg e VI 25 mcg Melhora estatisticamente significativa com UMEC/VI 62.5/25 mcg comparado a UMEC 62.5 mcg (0.052 L; p = 0.004) e VI 25 mcg (0.095 L; p < 0.001) no dia 168. Respiratory Medicine , DOI: ( /j.rmed ) Donohue JF. Respir Med ;107:

12 UMEC/VI 62.5/25 mcg 1X ao dia resultou em melhora significativa e sustentada da função pulmonar comparado a SALM/FUT 50/500 µg BID em pacientes com DPOC moderada a grave. (n = 717) Δ VEF 1 em 24hs no dia 84. p < Singh D. et al. BMC Pulm Med. 2015;15:91.

13 Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969. Efeito do tiotropio 5/olodaterol 5 no trough VEF 1 em 52 semanas Pacientes GOLD 2, 3 e 4 N=2624 (TONADO 1) e N=2538 (TONADO 2) Trough VEF 1 resposta (L) sem/dia 169 * p<0.05 vs tiotropium ou olodaterol. * * Dia de teste Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg

14 Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969. TONADO 1 + TONADO 2 : QoL (SGRQ - pacientes GOLD 2, 3 e 4) Mudança do baseline, unidades ,1* SGRQ total score % Respondedores ( +4U ) 70-5,6-6, ,8 48,7 57,5 Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg *p= vs tio/olo p=0.252 vs tio/olo p< vs tio/olo p=0.001 vs tio/olo

15 Beeh KM. Int J COPD 2016;11: ENERGITO : estudo cruzado, pacientes receberam cada um dos tratamentos por 6 semanas com intervalos de 21 dias. VEF 1 AUC 0 12h VEF 1 AUC 0 24h Média ajustada (ml) * Média ajustada (ml) * Tiotropium/olodaterol 5/5 µg Fluticasone propionate + salmeterol 250/50 µg Fluticasone propionate + salmeterol 500/50 µg *p< vs fluticasone propionate + salmeterol 250/50 e 500/50 µg. Tiotropium/olodaterol resposta sustentada de função pulmonar em 24h.

16 Critério de inclusão VEF 1 pós- BD < 70% do previsto pacientes 40 anos com DPOC, Sintomáticos com mmrc 2. Singh D. BMC Pulm Med.2014;14:178.

17 Effect of QVA149 on lung volumes in COPD patients: The BRIGHT study DPOC estadio II ou III do GOLD, VEF 1 pós-bd 40% e <70% do previsto. Estudo cruzado com três períodos de observação (QVA149, Tiotrópio e placebo). Avaliada a CI no isotempo durante exercício em cicloergômetro com carga submáxima Capacidade Inspiratória no isotempo ( L ) no dia 21 Dia 21 CI durante exercício obtida entre 60 e 90 minutos pré e pós medicação no isotempo no dia 21. Beeh KM. Respiratory Medicine 2014; 108: 584.

18 Papel dos broncodilatadores de ultra longa ação na prevenção das exacerbações

19 Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969. TONADO 1+2 Probabilidade de exacerbações moderadas/graves* 0.50 Probabilidade de exacerbações moderadas/graves Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg Test day

20 Estudo SPARK : critérios de inclusão FEV 1 pós BD < 50% do previsto 1 exacerbação da DPOC no último ano Desfecho primário : exacerbações mod/graves C D A B Taxa anual de exacerbações moderadas ou graves da DPOC 1,00 0,95 0,90 0,85 redução de 10%, p=0,096 (desfecho secundário) redução de 12%, p=0,038 (desfecho primário) IND /GLI 110/50 μg uma vez ao dia n=729 Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia n=740 Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao dia n=737 Wedzicha JA,. Lancet Respir Med. 2013;1:199.

21 Zhong N. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis ;10:1015. Tempo até a primeira excerbação moderada ou grave em 26 semanas de tratamento N=744 pac. DPOC moderado /grave, estável com 1 exacerbação mod/grave no último ano.

IND/GLI é superior a SFC na frequência de exacerbações durante 52 semanas de tratamento. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016 ;374:2222-34. 2.760 pac.

22 IND/GLI é superior a SFC na frequência de exacerbações durante 52 semanas de tratamento. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med ;374: pac. DPOC : mmrc 2, 1 exac. mod/grave no último ano, FEV 1 pós BD 25 e <60% do pr. IND/GLI retardou significativamente o tempo até a primeira exacerbação vs SFC

23 A associação LABA+LAMA proporciona maiores benefíciosque a monoterapia com LAMA ou LABA em pacientes com DPOC? A adição de um segundo broncodilatador de AP com diferente mecanismo de ação incrementa os beneficios sobre a função pulmonar, sintomas, frequência de exacerbações e qualidade de vida. Está justificada a adição de um segundo broncodilatador nos pacientes que persistem sintomáticos com monoterapia broncodilatadora (LAMA ou LABA). Seleção de busca: Foram capturadas 174 referências (MeSh: 70; Tripdatabase: 104) selecionando três revisões sistemáticas e três ensaios clínicos aleatorizados. Montes de Oca M,.Arch Bronconeumol ;51:

25 Conclusões : Os broncodilatadores são essenciais no tratamento da DPOC (GOLD). Pacientes em monoterapia broncodilatadora podem ainda estar sintomáticos, o que reforça a hipótese de se combinar LABA e LAMA. Varios estudos avaliaram o resultado da combinação de broncodilatadores de ultra longa ação LABA/LAMA e evidenciaram : Efeito superior na função pulmonar comparado a monoterapia ou ICS/LABA Melhores desfechos clínicos (sintomas, exacerbações e qualidade de vida) vs monoterapia ou ICS/LABA Segurança similar comparada a monoterapia ou ICS/LABA 1ª linha de tratamento em paciente muito sintomático?

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