Potencial conflito de interesses. CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000 ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000 CRM:

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1 Potencial conflito de interesses Fibrose Cística Avanços no Tratamento da Fibrose Cística Rodrigo Athanazio Médico Assistente do Serviço de Pneumologia InCor HC FMUSP Ambulatório de Bronquiectasias e Fibrose Cística Adulto CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000 ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000 CRM: Auxílio participação em congressos pelas empresas Novartis e Roche. Aulas ministradas pelas empresas Novartis, Roche, Boehringer e Astrazeneca. Projeto de Pesquisa financiado pela empresa Novartis. Advisory Boarding das empresas Novartis, TEVA e Roche. Diretor da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia e membro da comissão de infecção e fibrose cística da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Médico Assistente do Hospital das Clínicas USP e Emílio Ribas Gene CFTR (cystic fibrosis conductance regulator) Doença autossômica recessiva > 2000 mutações 1

2 Mutação no gene CFTR Tipos de mutação Classe I: Defeito Produção/transcrição (G542X) Classe II: Defeito processamento (DF508) Classe III: Defeito Regulação (afeta interação ATP) Classe IV: Defeito condutância Classe V: Diminuição do número Classe VI: Instabilidade Atividade do CFTR Balanço do sal e água dentro das vias aéreas Non-CF Cell CF Cell 2

3 Patogênese Doença Multissistêmica Aumento de sobrevida - novas terapias RESSECAMENTO DO MUCO MUCO VISCOSO BRONQUIECTASIAS OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO INFECÇÃO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR Leigh MW 1998 Clancy, JP. Am J Resp Crit Care Med,

4 E no Brasil : população adulta aumente em 50% Sobrevida média 2002: 31.3 anos 2012: 41.1 anos Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry ECFS Patient Registry - Annual Data Report, 2010 Registro Brasileiro de Fibrose Cística

5 Mean Change from Baseline 02/05/2016 Patogênese Muco Pulmozyme Early Intervention Trial RESSECAMENTO DO MUCO Mudança em VEF1 6 OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS MUCO VISCOSO AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO 4 2 Pulmozyme p = INFECÇÃO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA 0-2 INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR - 4 Placebo Week Leigh MW 1998 Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline J Quan et al, J Pediatr 2001; 139:813 5

6 Inalação com 4mL de 12/12h Salina Hipertônica 7% Formulação em pó seco Cria gradiente osmótico => aumento fluido no muco Manitol (Bronchitol) HR 0.47, IC 95% ; p=0.024 Melhora na função pulmonar Melhora no número de exacerbações Donaldson S, NEJM 2006 Ensaio clinico randomizado, duplo cego 324 pacientes Manitol 400mg 2xd vs placebo - 26 semanas Melhora de VEF1: diferença do baseline (p<0.001) ml (6.5%) vs 26.0 ml (2.4%) Bilton, D. Eur Respir J, 2011 Bilton, D. Eur Respir J,

7 Patogênese Infecções e idade Infecção e Função Pulmonar RESSECAMENTO DO MUCO MUCO VISCOSO 100 OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO FEV1 80 P. aeruginosa (%prev) 60 INFECÇÃO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR FEV1 S. aureus IDADE (anos) Leigh MW 1998 Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry. Annual Data Report Pier,G.B. ASM News, 64(6): ,

8 Efeito de 2 anos do TOBI Aztreonam Inalatório (Cayston) Desafios da Terapia Nebulizada Mean Relative Change in FEV 1 (% predicted) Controlled Study TOBI (n = 62) Placebo (n = 67) 23% P <.001 Start of Open-Label Study TOBI (n = 43) Switch-over (n = 50) * * * Open-Label Study (cont) TOBI (n = 29) Switch-over (n = 39) * 14.3% Above Baseline FDA aprovado Ainda não disponível no Brasil Infecção crônica Pseudomonas aeruginosa Tempo necessário para a preparação, administração, limpeza e desinfecção de nebulizadores Necessidade de eletricidade, refrigeração, e reconstituição Portabilidade limitada On drug Off drug Study Week * End of on-drug measurement not taken. 75 mg 3xd Altera Nebulizer System (PARI) => Adesão ao Tratamento => antibióticos em pó seco (tobramicina / colistina) RB Moss, Chest 2002;121:55 Retsch-Bogart, GZ. Chest, 2008 Vandevanter, DR. Med Devices (Auckl), 2011 Briesacher, BA. BMC Pulm Med,

9 Tobramicina em pó (Zoteon) Aumento do VEF1 do baseline ao dia 28 do ciclo 3 - similar nos dois grupos (diferença de 1,1%) => não inferioridade ao TIS. Dispositivos de Pó Seco Tobramicina inalatória em infecção crônica por Pa => melhora de função pulmonar, qualidade de vida, redução de exacerbações Dispositivos tradicionais permitiam depósito de cerca de doses baixas de droga (18 a 550 μg) Antibióticos inalatórios precisam de doses maiores Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013 Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011 Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011 Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013 VanDevanter, DR. Med Devices,

10 Colistina em pó (Colobreathe) Colistina inalatória em infecção crônica por Pa Aprovado na Europa Ainda não disponível no Brasil Dose: UI 2xd Novos Antibióticos para FC - Amicacina lipossomal - Ciprofloxacino lipossomal - Fosfomicina + tobramicina - Levofloxacino - Vancomicina Stenotrophomonas maltophila Staphylococcus aureus Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med,

11 x Mas pra que tanto antibiótico? Tobramicina inalatória / pó Colistina inalatória Aztreonam inalatório Modulação de CFTR Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline 11

12 Terapia read-through para Códons de Terminação Prematura - Ataluren Potencializadores - Ivacaftor Terapia read-through para Códons de Terminação Prematura (Classe I) Potenciadores (Classe III) Corretores (Classes II, V, VI) Bell, SC. Pharmacol Ther, 2014 Ativadores do canal: ajudam o canal CFTR que já está na superfície da célula a se abrir Mutações menos frequentes 12

13 Corretores - Lumacaftor (Vx809) ) Ivacaftor (Kalydeco) Ivacaftor Promovem folding adequado => chega a superfície Potencializador 1ª droga moduladora do CFTR aprovada pelo FDA Pacientes > 6 anos Randomizado, duplo cego 161 pacientes, média idade 25,5 anos Portadores de uma das seguintes mutações: G551D, Uso de potenciador para abrir adequadamente canal Lumacaftor + Ivacaftor G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R - Aproximadamente 5% dos pacientes com FC Ivacaftor 150mg 12/12h vs placebo - 48 semanas Ramsey,BW. N Engl J Med,

14 VEF1 endpont primário Tempo até a 1ª Exacerbação Ramsey,BW. N Engl J Med,2011 Ramsey,BW. N Engl J Med,2011 Ramsey,BW. N Engl J Med,

15 10 pacientes (10-44 anos, média 20,9) coorte prospectiva Alterações TC - 1 ano Mulher, 14 anos DF508/G551D Após 16 meses de ivacaftor Mulher, 19 anos DF508/G551D Após 18 meses de ivacaftor Sheikh, SI. J Cyst Fibros, 2014 Hayes Jr, D. Lung, 2014 Hayes Jr, D. Am J Resp Crit Care Med,

16 Lumacaftor + Ivacaftor Escalada gênica Ivacaftor (mutações classe III) 5% Possível ação para mutações classe IV Lumacaftor + Ivacaftor (F508del homozigoto) 45% - F508del heterozigoto 70% (???) Ataluren (mutações classe I) 10% - Iniciados estudos fase III Wainwright CE et al, N Engl J Med,

17 Um futuro não tão distante... Organoides: avaliação funcional da troca iônica ex vivo Conclusões Avanço terapêutico => aumento de sobrevida de FC # Novas opções de tratamento mucocinético e antibióticoterapia inalatória # Novas drogas voltadas para correção do distúrbio primário do CFTR com perspectiva de grande avanço no controle da doença Obrigado Grupo de Doenças Obstrutivas Dr Alberto Cukier Dr Rafael Stelmach Dra Regina Pinto Carvalho Dr Rodrigo Athanazio Dr Frederico Fernandes Dra Samia Rached rathanazio@yahoo.com.br Dekkers J et al. Nature Med,