Câncerde Ovário: Sergio D. Simon Hospital Israelita Albert Einstein

Câncerde Ovário: TratamentoSistêmico Sergio D. Simon Hospital Israelita Albert Einstein

Câncerde ovário: Introdução Tumores de ovário são responsáveis por 54% das mortes por câncer ginecológiconosestadosunidos. Estimativabrasileiraem2012: 6.190 novoscasoscom incidênciade 6/100.00 mulheres [1] Tumoresde ováriose apresentamcomoestadio II/IV em75% dos casos [2] Não temos teste diagnóstico precoce eficaz Requer tratamento sistêmico como base do tratamento Apesar da melhora dos resultados no tratamento inicial, a maioria das pacientesiráapresentardoençapersistenteourecidiva, necessitandode outraslinhasde tratamento. 1. INCa, 2012. 2. JelicS, et al. ESMO. 2002.

Estadio I II III IV Definição Correlaçãoestreitaentre estadio do câncerde ovárioe sobrevida Confinado aos ovários Confinado à pelve Confinado ao abdomen/linfáticos Metástases a distância Incidência 20% 5% 58% 17% Sobrevida 80 73% 45% 21% < 5% 70 60 50 40 30 20 10 0 I II III IV Jelic S, et al. 2002 Congresso da European Society for Medical Oncology. Mocharnuk R: http://www.medscape.com/viewarticle/444134.

Rastreamentode câncerde ovário

Câncerde Ovário: Fatoresde Risco > 50 anosde idade Fatores familiares História familiar de câncer de mama, ovárioou intestino História pessoal de câncer de mama ou intestino Mutação de BRCA1/2 Câncerde colon hereditário sem polipose (HNPCC) Outros fatores de risco: Menarcaprecoce(< 12 anos) Menopausatardia(> 52 anos) TRH oudrogasde fertilidade Primeiragestação> 30 anos Infertilidade Endometriose

Quantocânceré hereditário? ~5% a 10% dos tumoresde mama, colon, endométrioe ovário são hereditários 90% Não hereditário

Riscode Câncerassociadosa genes específicos: Câncer, % BRCA1 BRCA2 MMR* Mama 35-60 30-55 0 Ovário 30-40 15-25 6-20 Endométrio 0 0 40-60 *MMR (mismatch repair) = HNPCC. Chen S, et al. J ClinOncol. 2007:25:1329-1333. Aarnio M, et al. Int J Cancer. 1999:81:214-218.

Câncerde Ovário: Ovulação Duraçãode anticoncepcional oral (anos) > 5 2-3 0 Duração da 12-23 Amamentação (Meses) 1-5 > 6 Númerode Gestaçõesa Termo 4 2 Whittemore AS, et al. Am J Epidemiol. 1992;136:1212-1220. 0 0.0 0.5 1.0 Risco Relativo de Câncer de Ovário

Diminuiçãoda TRH podereduziro riscode câncerde ovário Uso de estrógeno No. de mortes No. de Pessoas-Ano Razão de Risco (95% CI)* Razão de Risco (95% CI) Nunca 689 2,185,876 1.00 (referência) 1.00 (referência) Algum Uso 255 625,984 1.21 (1.05-1.41) 1.23 (1.06-1.43) Frequência Em uso(valor basal) 62 151,880 1.45 (1.11-1.88) 1.51 (1.16-1.96) Ex-usuária 193 474,103 1.15 (0.98-1.36) 1.16 (0.99-1.37) Em uso corrente, anos < 10 31 110,379 1.07 (0.74-1.54) 1.14 (0.79-1.65) 10 31 41,396 2.13 (1.48-3.06) 2.20 (1.53-3.17) Ex-usuárias, anos < 10 158 416,823 1.09 (0.92-1.30) 1.10 (0.92-1.31) 10 35 57,281 1.55 (1.10-2.18) 1.59 (1.13-2.25) Rodriguez C, et al. JAMA. 2001;285:1460-1465.

Prevençãodo Câncerde Ovário Quimioprevenção Anticoncepcionaisorais Diminuição da exposição ao citrato de clomifeno TRH limitada Prevenção cirúrgica Ooforectomia: reduçãode pelomenos80% de riscoemmulheresde alto risco [1] Ligação tubárea bilateral: redução de 72% do risco quando usado junto com anticoncepcionais orais [2] 1. Finch A, et al. JAMA. 2006;296:185-192. 2. Narod SA, et al. Lancet. 2001;357:1467-1470.

Idade da ooforectomia profilática Poucos dados sólidos na literatura Decisão muitas vezes baseada no heredograma Consenso do National Institutes of Health recomenda: > 35 anos apóscompletara prole [1] Idademédiade diagnósticode câncerde ovárioempacientescom mutaçãode BRCA1/BRCA2 BRCA1: 48 anos(28-78) [2] BRCA1/BRCA2:50.6 anos(29-74) [3] BRCA1 185delAG: 54 anos [4] BRCA2 6174delT: 57 anos [4] 1. JAMA. 1995;273:491-497. 2. Rubin SC, et al. N EnglJ Med. 1996;335:1413-1416. 3. Frank TS, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2417-2425. 4. Lu KH, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:34-37.

Riscode câncerinvasivonacirurgia profilática Autor No. de Cirurgias Profiláticas No. de Câncer Kauff [1] 98 3 Rebbeck [2] 259 6 Colgan [3] 60 5 Total 417 14 (3.4%) 1. KauffND, et al.n EnglJ Med.2002;346:1609-1615. 2. RebbeckTR, et al. N EnglJ Med.2002;346:1616-1622. 3. Colgan TJ, et al. Am J Surg Pathol. 2001;25:1283-1289.

Riscode câncerperitonialapós ooforectomia profilática Risco de carcinoma seroso papilífero do peritônio após ooforectomia profilática 11% (3/28) de mulherescom forte históriafamiliar desenvolveramcarcinoma serosopapilíferodo peritônio [1] 2% (6/324) de mulherescom forte históriafamiliar desenvolveramcarcinoma serosopapilíferodo peritônio [2] Em2005, o riscode câncerde peritônioapóscirurgia profiláticaera de aproximadamente1%. Histerectomiaprofiláticatambémreduzo riscode câncerde mama em50% nasportadorasde mutação. 1. Tobacman JK, et al. Lancet. 1982;2:795-797. 2. Piver MS, et al. Cancer. 1993;71:2751-2755.

TRATAMENTO SISTÊMICOINICIAL DO CÂNCERDE OVÁRIO

GOG 158: Phase III Randomized Intergroup Trial In Optimally Debulked Ovarian Cancer Estadio III Citorredução ótima Ozols R et al, JCO 2003 R A N D O M I Z A Cisplatina75 mg/m 2 + Paclitaxel 135 mg/m 2 (24 h) q3sem x 6 Carboplatina AUC 7.5 + Paclitaxel 175 mg/m 2 (3 h) q3sem x 6

GOG 158 : Resultados Mediana Hazard N ILP (meses) Ratio GOG Cisplatina 401 22.9 Carboplatina 393 22 Ozols R et al, JCO 2003

GOG 182 Primary Therapy Bookman M et al, IJGC 2003 Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 6 mg/ml minml min Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 5 mg/ml minmin Gemcitabine 800 mg/m 2 days 1, 8 All regimens = 8 cycles Interval cytoreduction allowed No second-look surgery Endpoints: PFI, survival, response N > 4,000 patients FIGO III-IVIV All residuum EOC or PPC International Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 5 mg/ml minmin ALTERNATING COURSES Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 5 mg/ml minml min DOXIL 30 mg/m 2 Topotecan 1.5 mg/m 2 days 1-3 Carboplatin AUC 5 mg/ml min, x4 cycles THEN Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 6 mg/ml min, x4 cycles Gemcitabine 1,000 mg/m 2 days 1, 8 Carboplatin AUC 6 mg/ml min, x4 cycles THEN Paclitaxel 175 mg/m 2 3 hours Carboplatin AUC 6 mg/ml min, x4 cycles PFI = Progression-free interval; FIGO =International Federation of Gynecologic Oncologists; EOC = Epithelial ovarian cancer; PPC= Primary peritoneal cancer; AUC = Area under the concentration-time curve.

GOG182/ICON5 Características das pacientes porgrupode tratamento M Bookman et al, JCO2009

GOG182/ICON5: SobrevidaLivrede Progressão M Bookman et al, JCO2009

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONIAL

Quimioterapia Intraperitonial para Câncer de Ovário Avançado com Citorredução Ótima GOG 104 1 Improved outcome in CP-treated patients when cisplatin administered IP (relative risk, 0.76) Improved outcome in GOG TP-treated patients 114 2 when cisplatin administered IP (relative risk, 0.78) GOG 172 3 Improved outcome in TP-treated patients when paclitaxel and cisplatin administered IP (relative risk, 0.73) 1.AlbertsDS, et al. N EnglJ Med.1996;335:1950-1955. 2.MarkmanM, et al. J ClinOncol.2001;19:1001-1007. 3.Armstrong DK et al. N EnglJ Med.2006;354:34-43.

Estudosde QT IP Randomizados(1) Cisplatina100 mg/m 2 IV Ciclof600 mg/m 2 IV <2cm III OVCA N= 546 Cisplatina100 mg/m2 IP Ciclof600 mg/m 2 IV IP sobrevida melhor: 49 vs 41 meses (p =.02) Crítica: braço padrão foi substituídoporpaclitaxel + platina. Alberts DS, NEJM 1996

< 1cm III N=462 Estudosde QT IP Randomizados(2) Paclitaxel 135 mg/m 2 IV Cisplatina 75 mg/m 2 IV Carboplatina AUC 9 x 2 then Paclitaxel 135 mg/m 2 IV Cisplatina 100 mg/m 2 IP BraçoIP SG: 63 vs52 meses(p=.05) NS BraçoIP maistóxico(gi, metabólico, hematologógico) Crítica- braços com muitas variáveis diferentes: Duração do tratamento 15 vs 23 semanas Dose cumulativa e intensidade de dose da cisplatina 75 vs 100 mg x 6 Carboplatina somente no braço experimental Markman M, JCO 2001

Estudosde QT IP Randomizados(3): GOG 172 FIGO III Tu 1 cm 210 Pac. 205 Pac. Cisplatina75 mg/m² IV q21 x 6 Paclitaxel 135 mg/m² 24h IV Paclitaxel 135 mg/m² 24 h IV d1 Cisplatina 100 mg/m² IP Paclitaxel 60 mg/m² IP d8 q21 x 6 Não significante, 18,3 vs. 23,8 Meses Significante, 49,7 vs. 65,6 Meses Armstrong et al. N Engl J Med 2006

Terapia IP: GOG 172 /SWOG Pacientes no braço ip tiveram muito mais toxicidade: Mielosuppressão Neutropenia febril Fadiga Gastrointestinal Renal Neurológica Dor + complicações do cateter Armstrong et al. N Engl J Med 2006

Estudosde QT IP Randomizados(3): GOG 172 Críticas Obsoleto! Doses não habituais. Muito tóxico: redução de doses muito frequentes. Braçopadrãomenoseficazdo queo esperado!

Portanto: É difícil recomendar um tratamento que 1. Não é factível na maioria das pacientes 2. Enorme toxicidade e redução da QoL 3. Não melhora a SLP 4. Única vantagem: uma pequena melhora na sobrevida global mas comparada a um esquema obsoleto de sub-doses, provavelmente relacionado a dose intensidade de dose esquema e via de administração Portanto, QT intraperitonial não deve ser considerada padrão!!!

CÂNCER DE OVÁRIO RECIDIVADO

Estadio I/II Praticamentetodasas pacientesalcançamrc clínicaapóscirurgiae quimioterapia 20% to 25% irão recidivar Estadio III ótimo Câncerde ováriorecidivado: Magnitude do problema > 90% alcançamrc apóscirurgiae QT 75% irão recidivar Estadio III/IV sub-ótimo 50% alcançam RC clínica > 90% irão recidivar

Ca. de ováriorecidivado: Objetivos do tratamento Fatoresa considerar Prolongamentoda sobrevidaousld, respostaobjetiva, qualidadede vida? Extensão e natureza da progressão/recidiva da doença Cirurgia citorredutora faz sentido? Tipo e duração da resposta à terapia prévia A paciente é quimiossensível ou quimiorresistente? Toxicidadeda QT préviapersistiuatéa recidiva? Se hátoxicidaderesidual (neuropatia, renal), fazsentidoumamudançade quimioterapia.

Cirurgiapararecidivade cade ovário Sete estudos retrospectivos sugerem que ressecção completa de doença recidivada pode levara melhorsobrevidaglobal. Pacientescom qualquerdoençaresidual nãose beneficiam!

Ca de ovário Recidivado Definição de Sensibilidade T R A T A M E N T O Tempo até a recidiva, meses 0 3 6 12 18 24 Refratário P R I M Á R I O Resistente Sensível Muito sensível

ICON4/AGO-OVAR-2.2: Paclitaxel/Carboplatina Estudode FaseIII internacional, multicêntrico, randomizado de paclitaxel/carboplatinavs platina emsegundalinha. Avaliou802 pacientescom recidivaapós> 6 mesesda QT de indução. QT: Paclitaxel/carboplatina vs QT convencional baseada em platina Sobrevida global Seguimento mediano: 42 meses HR: 0.82 (95% CI: 0.69-0.97; P =.02) Sobrevida aos 2 anos, mediana: 57% para paclitaxel/carboplatina(n = 392) vs 50% paraqt convencional (n = 410) Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.

ICON IV - Esquema Ca de ovário ou peritônio recidivado QT prévia baseada em platina QT prévia Carboplatina (31%) Paclitaxel/platina (40%) Outras (30%) ILT > 12 meses em 75% dos casos R A N D O M I Z A QT convencional baseada em platina Taxol + Platina ILT = Intervalo Livre de Tratamento Ledermann JA. Lancet. 2003;361:2099-2106.

ICON IV: Sobrevida Median PFI: 9 vs. 12 months Median : 29 vs. 24 months Median follow-up: 42 months OR: 54 vs. 66% (P =.06) PFI = Progression-free interval; OR = Objective response; CI = Confidence interval; Pac = Paclitaxel; Plat = Platinumbased chemotherapy. Ledermann JA. Lancet. 2003;361:2099-2106.

AGO-OVAR-2.5: Gencitabina/Carboplatina Pacientes com ca de ovário recidivado, mensurável/avaliável ECOG PS 0/2 Gencitabina 1000 mg/m 2 ond1 e D8 + Carboplatina AUC 4 mg/ml/min D1 cada21 dias, 6 ciclos(n = 178) (N = 356 ) FaseIII Internacional, aberto, Carboplatina(Controle) AUC 5 mg/ml/min on D1 cada21 dias, 6 ciclos(n = 178) Todas as pacientes haviam completado QT primária baseada em platina 6 meses Pacients estratificadas por intervalo livre de platina(6-12 vs 12 meses), QT de primeira linha (platina/paclitaxel vs outras terapias baseadas em platina), e doença mensurável bidimensional (simvsnão) Endpoint primário: SLP Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707

Progression-Free Survival Progression-Free Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Hazard ratio = 0.72 (95% CI: 0.57, 0.90) Log-rank P value =.0031 Median = 5.8 mo (5.2-7.1 mo) Median = 8.6 mo (8.0-9.7 mo) Gem/Carboplatin Cb 178 pts / 162 evts GCb 178 pts / 163 evts 0 6 12 18 24 30 36 42 months Pts at risk 178 178 82 125 29 47 10 17 5 5 4 1 2 0 1 0 Cb GCb CI = Confidence interval. Pfisterer J, et al.

AGO-OVAR-2.5: Gemcitabina/Carboplatina Toxicidade Toxicidade hematológica, % Gencitabina/Carbo (n = 175) Carboplatina (n = 174) Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4 Anemia 22.3 5.1 5.7 2.3 <.001 Neutropenia 41.7 28.6 10.9 1.1 <.001 Trombocitopenia 30.3 4.6 10.3 1.1 <.001 P Conclusão: Gencitabina+ Carboplatinamaiseficazmas com maior toxicidade hematológica Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.

Carboplatin + Doxil vs Carboplatin SWOG SO200 Alberts D et al, Gyn Onc 2008

Albert D et al, Gyn Onc 2008 SWOG SO200: SG

Cade OvárioRecidivado: Conclusões Várias opções são possíveis e funcionam Duplascom base emplatinasãosuperioresa agentes isolados Adapteo esquemaaotipode paciente Cuidado com reações alérgicas à carboplatina.

CADE OVÁRIORECIDIVADO: OUTRASDROGAS

Doxorrubicina lipossomal pegilada (PLD)em segunda linha: Estudo de Fase II PLD 30 mg/m 2 + CarboplatinaAUC 5 mg min/ml, cada28 dias, até9 ciclos 104 pacientes com ca de ovário recidivado >6 meses após término de taxano/platina. Taxade respostaglobal = 63%, RC de38% Sobrevidalivrede progressãomediana de 9.4 meses,sobrevida global mediana de 32 meses. NeutropeniaGrau3 or 4 em51% das pacientes, neutropenia febril somente em 3%.. Ferrero JM, et al. Ann Oncol. 2007;18:263-268.

Progression-free survival (PFS, by Kaplan-Meier method) in the whole population and on the basis of treatment-free interval (TFI) Ferrero, J-M et al. Ann Oncol 2007 18:263-268; doi:10.1093/annonc/mdl376

Overall survival (by Kaplan-Meier method) in the whole population and on the basis of treatmentfree interval (TFI) Ferrero, J-M et al. Ann Oncol 2007 18:263-268; doi:10.1093/annonc/mdl376

PLD vs Topotecano: Eficácia Fase III Pacientes com ca de ovário recidivado randomizadas para receber: PLD 50 mg/m 2 cada28 diaspor 6 ciclos(n = 239) Topotecano1.5 mg/m 2 /diax 5 diasa cada21 dias(n = 235) Endpoint primário: SLP, tempo para progressão Pacientes(%) 100 80 60 40 20 0 PLD (n = 109) Topotecano(n = 110) 0 40 80 120 160 200 240 Semanas desde a primeira dose 280 Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.

PLD vs Topotecano: Toxicidade PLD Síndromemão-pé(grau3 ou4: 23%) Estomatite(grau3 ou4: 8%) Topotecano Mielossupressão Neutropenia(grau3 ou4: 77%) Trombocitopenia(grau3 ou4: 34%) Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.

PLD vs Gencitabina Pacientes com doença mensurável/ avaliável com recidiva/refratárias a platina/taxano (N = 153 ) PLD 40 mg/m 2 cada28 dias (n = 76)* Gencitabina 1000 mg/m 2 dias1,8 e 15, cada28 dias (n = 77) Fase III, multicêntrico, comparativo Endpoint primário: TTP Endpoints secundários: SG, taxa de resposta, toxicidade, QoL. Ferrandina G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:890-896.

PLD vs Gemcitabine: Results 100 Global QoL Score (%) 50 0 * * 1 2 3 4 PLD Gemcitabine Cycle of Questionnaire Administration Ferrandina G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:890-896.

Outras drogas para doença resistente Etoposideoral 50 mg/m 2 ddiapor21 dias, cada28 dias [1] ORR: 27% (3 CR, 8 PR) em41 pacientes Toxicidades: leucopenia e neutropenia Paclitaxel semanal 80 mg/m 2 [2] ORR: 21% (2 CR, 8 PR) em48 pacientes Toxicidades: 2/3 neuropatia(25%), fadiga grau 3 (8%) Docetaxel100 mg/m 2 IV cada3 semanas ORR: 22% (3 CR, 10 PR) em58 pacientes Toxicidades: neutropenia grau 4 (75%) Pemetrexed900 mg/m 2 IV cada3 semanas [4] ORR: 21% (1 CR, 9 PR) reported in 48 patients Toxicities: mielossupressão 1. Rose PG, et al. J ClinOncol. 1998;16:405-410. 2. MarkmanM, et al. GynecolOncol. 2006;101:436-440. 3. Rose PG, et al. GynecolOncol. 2003;88:130-135. 4. Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.

BEVACIZUMABEEMCÂNCERDE OVÁRIO

Sem casos de perfuração intestinal

BevacizumabeemCade ovário: Estudosde FaseII

Bevacizumabeemca. de ovário: o estudogog 0218

GOG-0218: Resultado

BevacizumabeemCade ovário: O estudoicon-7

BEV emcade ováriorecidivado

OCEANS

OCEANS: Forrest Plot

OCEANS: Conclusões Dados ainda não maduros Faltamdados de QoL-> importante! Diferença em SLP significativa NCCN recomenda em ca recidivado, como NCCN recomenda em ca recidivado, como únicoagentealvo-dirigido.

AURELIA: Bevacizumabeemcade ovárioresistentea platina Ca de ovário recidivado 2 linhasde tratamento Semsinaisde fístula/obstrução ou envolvimentodo retossigmóide Quimioterapia Quimioterapia+ BEV 15 mg/kg q3sem Estudode FaseIII, randomizado, de quimioterapiavs. quimioterapia + BEV em pacientes com câncer de ovário platinaresistente. Opções de QT: Paclitaxel sem Topotecano Doxo lipossomal Eric Pujade-Lauraine, ASCO 2012

AURELIA: Resultados QT (N = 182) QT + BEV (179) Eventos, n(%) 166 (91%) 135 (75%) SLP mediana, meses 3,4 6,7 Hazard ratio 0,48 (0,38-0,60) Log-rank p-value P < 0,001 Taxa de Resposta 12,6% 30,9% Conclusão dos Autores: Bevacizumabe em combinação com quimioterapia deve ser consideradocomoumanova opçãopadrãoparao tratamentode pacientes com doença platino-resistente

OLAPARIBEE CÂNCERDE OVÁRIO

Fase II, pacientes platino-sensíveis, com resposta pelo menosparcialaoúltimoesquemade tratamento, com tumores serosos.

Olaparibe + Paclitaxel + Carboplatina seguido de manutenção com olaparibe em pacientes com carcinoma seroso de ovário platino-sensível recidivado Pacientes platinosensíveis Histologia serosa 3 linhasde TAX 175 + CarboAUC = 4 + Olaparibe 400 2X/dia, 10 dias Manutençãocom Olaparibe 400 mg 2X/dia platina N = 81 N = 66 Mensurável Sem progressão por 6 meses TAX 175 + CarboAUC = 6 Manutenção: observação N = 81 N = 55 Estudode FaseII, aberto. Endpoint primário = SLP AmitM. Ozaet al, ASCO 2012

OlaparibeemCade ovário: Resultados O/P/C (N = 81) P/C (N=81) Eventos, n(%) 47/81 55/81 SLP mediana, meses 12,2 9,6 Hazard ratio 0,56 (0,34-0,77) Log-rank p-value P = 0,0012 Taxa de Resposta 64,2% 58% Conclusão dos Autores: Olaparibeemcombinaçãocom quimioterapiamaistratamentode manutençãoresultounumaumentosignificativoda SobrevidaLivrede Progressão, com toxicidade tolerável.

Cade ovário: Conclusões Tratamento sistêmico padrão continua sendo paclitaxel/carboplatina X 6 ciclos. Quimioterapia IP não deve ser usada de maneira rotineira. Para pacientes com doença recidivada, considerar cirurgia somente se houver possibilidade de ressecção completa(r0) Para recidivas platino-sensíveis, considerar sempre duplas com platina. Novos agentes devem ser incorporados brevemente ao tratamento: bevacizmabee olaparibe.