Produção industrial de vacinas Prof. Alan McBride Vacinologia e Engenharia de Vacinas, Biotecnologia, CDTec, UFPel DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA Desenvolvimento de uma vacina Desenvolvimento de ensaios Desenvolvimento do processo Desenvolvimento clínico Desenvolvimento de ensaios Ensaios para avaliar: A pureza das matérias-primas Estabilidade e potência da nova vacina Critérios imunológicos (e outros) para prever a eficácia da vacina Desenvolvimento do processo Produção de lotes da vacina Requisitos reguladores para ensaios clínicos Testes de toxicologia pré-clínica e avaliação analítica. Metodologia de produção em larga-escala: Processo de fabricação consistente Um décimo ou escala total tres lotes consecutivos O processo Produção em larga escala Operações de acabamento 1
Produção em larga escala Cultura de células Fabricação com base em fermentação (biorreatores) Processos de separação para purificar a vacina Operações de acabamento Formulação com adjuvante/estabilizador Preparação das ampolas/seringas Pode incluir liofilização Rotulagem, embalagem e armazenamento controlado. Desenvolvimento clínico Decisões vá/não vá Fase I: segurança inicial e imunogenicidade em 20-30 individuos sadios. Fase II: segurança, imunogenicidade em 200-400 individuos. Fase IIB: prova de conceito para mostrar eficácia (modelos animais ou ensaios humanos). Fase III: segurança e eficácia ao nível de aprovação (Anvisa). Feito em cada fase de desenvolvimento clínico e do processo Devem ser orientados pelos dados (resultados) Tarefas de desenvolvimento clínico, do processo e de ensaios devem ser estreitamente integradas Aprovação A vacina aprovada durante a prova de conceito em humanos, em termos gerais, tem uma probabilidade alta de ser aprovada Agência Nacional Vigilância Sanitária (Anvisa) - Brasil Food and Drug Administration (FDA) EUA European Medicines Agency (EMA) - Europa Introdução Declínio no número de companhias produtoras de vacinas e de vacinas licenciadas desde 1967. O mercado de outros produtos é mais seguro e rentável. 2
Fases na produção industrial de vacinas Fases na produção industrial de vacinas Fonte de antígeno(s): padronizada, potência conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Propagação do antígeno Coleta e processamento (ex. separação do antígeno e substrato, inativação, concentração, envase, liofilização) Controle de qualidade! Fases na produção industrial de vacinas Fonte de antígeno(s): padronizada, potência conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Propagação do antígeno Coleta e processamento (ex. separação do antígeno e substrato, inativação, concentração, envase, liofilização) Fases na produção industrial de vacinas Fonte do antígeno: Identidade Pureza Potência Fonte do substrato: Ovos embrionados Cultura de células Meios de cultura sólidos/líquidos Fases na produção industrial de vacinas Propagação do antígeno Coleta e processamento Centrifugação, precipitação, filtração, sonicação, congelamento/descongelamento, inativação... Fases na produção industrial de vacinas Coleta e processamento Formulação com adjuvante/conservante Preparo das ampolas/seringas Rotulagem/embalagem Armazenamento controlado Problemas potenciais na produção: Contaminação Erro humano Falha no equipamento Defeitos na matéria-prima 3
HISTÓRICO No início da industrialização dos medicamentos não havia regulamentações para o setor. O FDA, era um órgão ineficiente, devido a pouca regulamentação, falta de pessoal qualificado e estrutura laboratorial. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO Em 1938 foi criada a primeira regulamentação sobre ESTOCAGEM, EMBARQUE e RECEBIMENTO de produtos farmacêuticos nos EUA. HISTÓRICO HISTÓRICO Em 1964, através de uma pesquisa, o FDA descobriu que 19,5% dos produtos como cremes e loções apresentavam uma contagem alta de bactérias patógenas, como a Pseudomonas, e estas eram responsáveis por muitos casos de cegueira. Após a descoberta das contaminações o governo americano pressionou o FDA, que então publicou o primeiro CFR ( Code of Federal Regulations). Em 1971 ocorreu a primeira revisão deste regulamento, ano este em que as industrias farmacêuticas iniciaram os programas de BPF, com o nome de Total Quality Assurance. Em 1979, uma nova revisão, representando os requerimentos legais estabelecidos pelo governo. HISTÓRICO O que são as BPFs? No Brasil, a Portaria Nº16 de 1995, foi substituída ela RDC 134 de 2001, com o objetivo de assegurar qualidade na fabricação de medicamentos. Com o avanço da tecnologia e devido a relevância de documentos, em consideração a OMS, a ANVISA publicou a RDC 210 que aprimorou e padronizou as ações da BPF. As Boas Práticas de Fabricação são normas para a fabricação adequada de medicamentos com o objetivo de evitar contaminações, confusões e erros que possam tornar os medicamentos inadequados para o consumo. A última atualização de legislação em abril de 2010, com a RDC 17. RDC - Resolução da Diretoria Colegiada 4
As Boas Práticas de Fabricação determinam que: Pilares das BPFs Objetivos das BPFs 1. Processos de Fabricação devem ser definidos e revisados sistematicamente. 2. Qualificações e validações necessárias devem ser efetuadas. 3. Sejam fornecidos recursos necessários como: 1. Pessoal qualificado e treinado; 2. Instalações adequadas; 3. Equipamentos e sistemas adequados; 4. Materiais, recipientes e rótulos adequados; 5. Procedimentos e instruções aprovados; 6. Armazenamento e transporte adequados; 4. Os funcionários devem estar treinados para desempenharem corretamente os procedimentos. 5. Sejam feitos registros de todas as etapas de produção. 6. O armazenamento e distribuição devem ser adequados para não oferecerem risco a qualidade. 7. Deve estar implantado um sistema de recolhimento de lotes após a comercialização. 8. As reclamações sobre os produtos devem ser registradas e examinadas. Assegurar os requisitos mínimos de higiene e organização sejam cumpridos. Buscar constantemente a qualidade dos produtos durante todas as fases de produção. BPF Integração entre todas as áreas da empresa e assegurar que todas sejam providas da infra-estrutura necessária Reduzir desperdícios e trabalhar com segurança. Importância das BPFs Garantia a máxima QUALIDADE dos medicamentos produzidos, SEGURANÇA no uso e EFICÁCIA terapêutica. O padrão original: Muitos produtores em pequena-escala (OMS localizou 74 produtores de vacina anti-rábica em 1984, muitos ainda usando animais vivos) Problemas frequentes de BPF Não produziu as vacinas mais avançadas OPV, não IPV, parcialmente devido a pressão da OMS Bacterina pertussis, não acelular Brasil é uma grande exceção! Brasil 1943 Produção de uma vacina contra febre amarela na Oswaldo Cruz Instalações da Fiocruz - 2001 Lacerda and Mello (2003) http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/fiocruz/ 5
MMR Transferência de tecnologia da GlaxoSmithKline para BioManguinhos em 2003. PRODUÇÃO DE VACINAS NO MUNDO Produtores globais de vacinas 26 em 1967 05 em 2004 Sanofi Pasteur Chiron (Novartis) GlaxoSmithKline Merck Vaccines & Infectious Diseases Wyeth Vaccines O que é o problema? Pesquisa e desenvolvimento (P&D) Fabricação Fornecimento e distribuição Biossegurança Financiamento E O SOLUÇÃO... Fundo Rotativo de OPAS Mecanismo de cooperação para a aquisição conjunta de vacinas para os Estados-Membros participantes; Tem assegurado um fornecimento contínuo de produtos de alta qualidade para seus programas de imunização; É um preço único independente do tamanho do país ou situação económica; Foi fundamental para a Região das Américas se tornando um modelo global para o sucesso dos programas de vacinação e da introdução de novas vacinas. 6
Os preços das vacinas em 2013 PRODUÇÃO DE VACINAS NO BRASIL Produção de vacinas no Brasil Bio-Manguinhos, Fiocruz Instituto Butantan Tecpar Fundação Ataulpho de Paiva Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos Criada em 1976; Depois da epidemia de meningite meningocócica A e C; Desenvolvimento e produção de imunobiológicos de interesse a população brasileira. Bio-Manguinhos Atividades assumidos no início Produção das vacinas contra: Febre tifóide Cólera Antígeno pertussis Toxóides diftérico e tetânico Tecnologias obsoletos, sem estrutura e apoio a produção foi de forma artesanal; Vacina febre amarela foi única a dispor de uma planta planejada e dedicada. A evolução de Bio-Manguinhos Adoção de tecnologia de ponto; Deixou de produzir os toxóides diftérico e tetânico, antígeno pertussis, e as vacinas p/ cólera, febre tifóide e gripe Qualidade e consistência na produção; Escala de produção Desenvolvimento tecnológico 7
As primeiras vacinas da nova geração Planta-pilota para produzir vacina contra Men A e C (1976) Transferência de tecnologia de Mérieux 1ª subunidade de capsula bacteriana p/ uso humano no Brasil Vacinas contra sarampo e poliomielite (1980) Acordo Brasil-Japão Vírus atenuados Sabin tipos I, II e III, propagados em cultivo de célula diplóide humana (MRC5) Vacinas da nova geração Hib transferência tecnológico do GlaxoSmithKline (1998) PNI (1999-2001) DTP + Hib (2002) junto com o Instituto Butantan Vacinas da nova geração Vacina tríplice de GSK em transferência tecnológico (2003) Sarampo, caxumba e rubéola Vírus vivos atenuados do sarampo (cepa Schwarz), da rubéola (cepa Wistar RA27/3) e da caxumba (cepa RIT 4385 derivada da cepa Jeryl-Lynn) Fibroblastos de embriões de galinha (CEF) para multiplicação dos vírus do Sarampo e da Caxumba e células diplóides humanas MRC5 para o vírus da Rubéola Febre amarela Cepa atenuada 17D do vírus da Febre Amarela Cultivada em ovos embrionados de galinha SPF 50 milhões de doses/ano US$ 0,85/10 doses Opas (RS$ 2,125 mi) Pneumocócica 10-valente Projetos Transferência de tecnologia assinada entre o MS e GlaxoSmithKline R$ 400 milhões para 13 milhões de doses 8
Ensaios clínicos fase II Vacina meningocócica tipo B 280 crianças, imunogenicidade e reatogenicidade em 2011. Vacina meningocócica tipo C (conjugado) 360 crianças, 240 vacina teste e 120 vacina de ref. em 2011; Imunogenicidade é inferior à da vacina de ref. Extensão do protocolo para avaliar a memoria imunobiológico, 2012. Bio-Manguinhos em números Tem capacidade para produzir cerca de 150 milhões de doses de vacinas bacterianas e virais por ano. 2011 - respondeu por 59,2% das vacinas produzidas no Brasil e usadas pelo PNI. Tem 22 projetos em desenvolvimento: 08 de vacinas bacterianas 14 de vacinas virais Sua força de trabalho é de cerca de 1.300 colaboradores. Perfil educacional dos funcionários Criado em 1925 pelo estado de São Paulo Iniciou a produção de vacinas em 1930 Antivariólica Vacinas produzidas: Difteria, tétano, coqueluche, hepatite B e influenza sazonal e H1N1 Bio-Manguinhos, Relatório Anual de Atividades 2011 DTP 100.000.000 doses/ano de toxina tetânica 40.000.000 doses anuais da toxina diftérica Vacina pertussis com alta capacidade imunogênica e baixa toxicidade Hepatite B Produção de 50 milhões de doses por ano. Futuro: BCG e Hepatite B recombinante DTP foi aprovada pelo Organização Pan Americana de Saúde, 1998 9
Gripe Acordo com AVENTIS Pasteur A partir de 2005 o Instituto produziu a vacina no Brasil Desenvolvendo tecnologia e métodos de produção em célula VERO. Produtos em desenvolvimento Adjuvante MPLAp Vacinas Influenza sazonal, H1N1 e H5N1 Vacina contra Raiva (produzida em Célula VERO) Vacina pentavalente contra Rotavírus Vacina tetravalente contra Dengue Vacina Leishmaniose canina TECPAR Instituto de Tecnologia do Paraná criado em 1940 Produtor de vacinas antirrábica p/ Programa Nacional de Profilaxia da Raiva, MS. A vacina (PV vírus Pasteur) é produzida com a tecnologia de cultivo celular, utilizando células de rim de hamster (BHK baby hamster kidney) Proteína monomérica tetânica Conjugada com o polissacarídeo encontrado na cápsula extracelular do Haemophilus influenzae tipo B, para obtenção da Hib Atualmente o insumo é utilizado na composição da vacina tetravalente Criado 1900 no Rio de Janeiro como a Liga Brasileira contra a Tuberculose 1936 - FAP Instituição filantrópica sem fins lucrativos Único laboratório de produção de imunobiológicos privado 1940 - Produção da vacina BCG Moreau 10