DOENÇAS GENÉTICAS Classificação das Doenças Genéticas Distúrbios cromossômicos Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) Distúrbios Multifatoriais Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais
Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade AMBIENTE GENÉTICA Sem doença Normal
ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE GÉNETICA DOENÇA
ELEVADA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE DOENÇA
fatores ambientais genéticos
fatores ambientais genéticos
Existe um continuum entre doenças mendelianas e doenças complexas? Doenças monogênicas Doenças oligogênicas Doenças complexas A posição de uma patologia em questão continuum depende de três variáveis principais: - existência ao menos de um locus gênico principal - número de loci envolvidos - influência do ambiente
características quantitativas e multifatoriais herdadas CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS POLIGÊNICAS: MUITOS GENES ENVOLVIDOS, CADA UM COM POUCO IMPACTO SOBRE O FENÓTIPO CARACTERÍSTICA OU DOENÇAS MULTIFATORIAS: INTERAÇÃO DE FATORES AMBIENTAIS COM VÁRIOS GENES CARACTERÍSTICA POLIGÊNICAS: SÃO QUANTITATIVAS (e não qualitativa) E SÃO DISTRIBUÍDAS DE MODO CONTINUO DENTRO DA POPULAÇÃO (DISTRIBUIÇÃO NORMAL E GAUSSIANA) EXEMPLO: ALTURA E PRESSÃO ARTERIAL
GENES ENVOLVIDOS NAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS Cada único gene tem pouca penetrância, expressividade variável e pouco impacto sobre o fenótipo Com exceção das doenças poligênicas hereditárias ou oligogênicas, os fatores ambientais possuem um papel fundamental no surgimento de um fenótipo patológico
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais 3. Correlação e Concordância 4. Herdabilidade 5. Lei da Regressão Filial 6. Risco de Recorrência
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais
3. Correlação e Concordância
3. Correlação e Concordância
4. Herdabilidade
4. Herdabilidade
6. Risco de Recorrência
6. Risco de Recorrência
Exemplos
A GENÉTICA DO DIABETES A história de Paolo O Diabetes Mellito Insulino- Dependente A genética das doenças Multifatoriais Novos métodos para indagar a componente genética das doenças multifatoriais
O caso de Paolo Nascido não prematuro, sem histórico clínico até 6 anos. Aos 6 anos, um episódio cetoacidósico, internado no hospital foi diagnosticado IDDM. Está em terapia insulinica, tendo acompanhamento ambulatorial A mãe deseja conhecer os riscos da doença na segunda filha
I II III IV V
1 EM 2000 INDIVÍDUO CERCA É PORTADOR DE IDDM
1 em cada 20 irmãos mais novos de diabéticos será portador da doença
fatores Genética da IDDM ambientais genéticos
fatores Genética da IDDM ambientais genéticos
Patient s related
ANÁLISE DOS COMPONENTES GENÉTICOS DOS CARACTERES MULTIFATORIAIS: ESTUDO DA CONCORDÂNCIA NOS GÊMEOS
Nenhuma diferença nenhuma hereditariedade Pouca diferença pouca hereditariedade maior diferença maior hereditariedade
Concordância dos IDDM em gêmeos 100 concordante discordante 86 % das duplas 80 60 40 20 54 46 14 0 monozigótico gêmeos dizigótico
hereditariedade do diabetes juvenil medida dos fatores geneticos: a hereditariedade(h 2): h 2 Conc. monozigótico - Conc. dizigótico 1 - concordância dizigótico h 2 (.54 -.14) /(1 -.14) = 46%
Genetics of complex diseases healthy Monofactorial disease with some defect Wild type Variation 1: mutation Variation 2: polymorphism healthy, but the protein could have different functional or biophysical properties: genetic susceptibility
Exposição ao HIV Resistência à infecção Infecção Progressão rápida da AIDS Ausência da doença por muito tempo
Genética das doenças comuns Infecção de HIV
AIDS
Imunidade Natural Entrada do HIV resposta específica
Células infectadas pelo HIV
O receptor CCR5 Proteína normal Mutação D32
Frequência do alelo D32
Resistência à infecção pelo HIV
!!!!!!
Locus Principal Genes Moduladores Genes Moduladores Loci secundário Genes Moduladores Genes Moduladores
MBL2 Promotor 5 UTR Exons Introns 3 UTR 1 32 3 4 Sítios polimórficos X 5 UTR 11 Subunidade 3x 1º individuo A T T G C 5 UTR X Trímero Códons -52; -54; -57 3x SNPs Single nucleotide polymorphism X Oligomerização 2º individuo A G T G C Wallis, 2003; Madsen et al, 1994 Níveis funcionais menores 374
2002: 2003: Níveis de MBL altos em períodos de falta de insulina (insulinites) A insulina pode inibir a concentração de MBL na circulação MBL pode estar envolvida com complicações renovasculares
2003: 2005:
2005: 2006:
MBL vs Doenças auto-imunes: um modelo imunológico factors such as viruses and bacterial or environmental toxins
Logística Materiais e Métodos Clinica Pacientes com diabetes tipo 1 Genética Imunogenética MBL2 379
Analisar SNPs do MBL2 Traçar o perfil g e n é t i c o d e Populações Comparar as populações de estudo Pop. Afetada Pop. Saudável Freqüências gênicas Caso x Controle 214 x 214 380
Metodologia Pacientes Diabéticos do tipo 1 Extração de DNA Sergio Santos EDTA Resultados PCR Amplicon SNPs 381
Freqüência do MBL2 em pacientes diabéticos tipo 1 Idade ao diagnóstico 382
383
Diabéticos tipo 1 screening 9 45 14 T1D 146 Análise de SNPs Marcadores de Risco Perfil Imunogenético 384
Freqüência do MBL2 em pacientes com T1D apresentando outras doenças auto-imune 385
O que encontramos... MBL2 allele 0 strongly correlated with an augmented risk of developing T1D and AITD (O.R.=3.138; 95% C.I.=1.938-5.097), even greater for the simultaneous presence of T1D, CD and AITD (O.R.= 6.414; 95% C.I.=2.134-21.64). 386
... Os Finlandeses 387
Capitulo I 388
389
Alegaram... Homogeneidade; Grupo controle; Genetic pool foundation efect 390
391
Alegaram Capitulo II...carta ao editor 392
Nosso argumentos Homogeneidade; Grupo controle; Genetic pool foundation efect 393
Freqüências da MBL2 em populações saudáveis 394
Limitações 34 mil genes qual gene? 1,5 milhões de SNPs Selecionar qual SNP? Adicionar fatores ambientais 395
Consórcio em diabetes tipo 1 Microchip Centenas de genes Milhares de SNPs Milhares de indivíduos... 63 mil indivíduos, o que representaria um custo superior a 30 milhões de dólares só em DNA chips. 396
Tratamento Individualizado Justificativa... Determinarmos os principais marcadores de risco genéticos à infecção Tratamentos Generalizados Individualizados 397
Tumores de mama Esporádico 90% Hereditário 10%
Genes responsáveis pelo tumor hereditário da mama BRCA 1 17q BRCA 2 13q12 BRACATA 11q BRCA 3 13q21 BWSCR1A 11p15.5 TP53 gene 17p BRIP1 gene 17q22 BRCA RB1CC1 gene 8q11 RAD51 gene 1100delC allele of CHEK2 gene NCOA3 gene ZNF217 gene PPM1D gene 17q
BRCA 1 BRCA 1 17q