Hereditariedade Não Mendeliana Hereditariedade Mul0fatorial Hereditariedade Poligénica Hereditariedade Complexa

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1 Hereditariedade Não Mendeliana Hereditariedade Mul0fatorial Hereditariedade Poligénica Hereditariedade Complexa 1

2 18ª Aula Sumário 21/04/2015 Hereditariedade Mul&fatorial Análise Qualita&va das doenças Mul&fatoriais Análise Quan&tava das doenças Mul&fatoriais Métodos de Estudo das doenças Mul&fatoriais 2

3 Frequência de Doenças Gené&cas Aos 25 anos Cromossómicas 0.18% Global 0.38% Monogénicas 0.36% 2%* Mul0fatoriais 4.6% 64.6%** Mutações Somá0cas 24%*** Inclui as situações de manifestação tardia ** Para além dos alelos de susce&bilidade, não esquecer os possíveis alelos de protecção *** Mutações em proto- oncogenes e genes spressores de tumores. A considerar também o envelhecimento 3

4 Hereditariedade Mul&fatorial Não são explicadas pelas proporções mendelianas... 4

5 Não se incluem nas formas básicas da hereditariedade monogénica 5

6 Hereditariedade Mul&fatorial - Definição Doenças resultam da interação: - Efeito adi0vo do genoma - Meio ambiente Suspeitar se: - Risco em famílias - Gémeos idên&cos < 100% concordância 6

7 Susce0bilidade Gené0ca CAUSA Gené0ca Ambiental Hereditariedade mul&/poligénica + Factores ambientais Grande variabilidade fenobpica 7

8 Influência Gené0ca Influência Ambiental Vários genes a atuar Não existe 1 que atue de forma dominante Influências de natureza hsica, quimíca, ou biológica exercidas in útero ou após o nascimento 8

9 Caraterís0cas das patologias com hereditariedade mul0fatorial São o &po de doenças + comuns Grande variabilidade étnica e geográfica São provocadas pela disfunção de vários genes e não apresentam um padrão mendeliano de hereditariedade 9

10 Caraterís0cas das patologias com hereditariedade mul0fatorial Demonstram agregação familiar (clustering) Fatores não gené0cos Ex: Diabetes, obesidade, estenose pilórica, fenda pala&na, displasia congénita da anca, espinha bífida, 10

11 Hereditariedade Mul0fatorial- Propensão A conjugação diferenciada dos fatores ambientais e gené0cos, associados a uma condição ambiental, nos membros de uma população, determina a suscep0bilidade maior ou menor de cada indvíduo para desenvolver determinada a doença ou carácter em causa (liability) Variantes fenobpicas Diferentes frequências na população Distribuição em curva de Gauss 11

12 Caracterís&cas humanas que apresentam distribuição normal conbnua na população em geral Pressão sanguínea; Circunferência cefálica; Altura; Inteligência; Cor da pele Várias caracterís&cas humanas apresentam uma distribuição conbnua na população geral que muito se assemelha à distribuição normal 12

13 Distribuição dos genó0pos para a caracterís&ca altura com 1, 2 e 3 loci cada um com 2 alelos de iguais frequências. Os valores para cada genó&po podem ser ob&dos da expansão binomial (p+q) 2n onde p = q = ½ e n é o número de loci 13

14 É possível mostrar que um fenó0po com uma distribuição normal na população geral pode ser gerada por hereditariedade poligénica envolvendo a ação de muitos genes em loci diferentes, que exercem um efeito adi0vo igual. Se a altura fosse determinada por 2 alelos igualmente frequentes, um a (alto) e o outro b (baixo), num único locus, isto resultaria num fenó0po desconanuo com 3 grupos numa proporção de 1 alto (aa) 2 médios (ab/ba) 1 baixo (bb) À medida que o número de loci aumenta, a distribuição crescentemente torna- se similar a uma curva normal, apoiando assim o conceito de que a carateris&ca altura é determinada por efeitos adi0vos de muitos genes em loci diferentes. 14

15 Distribuição Normal Fenobpica Distribuição da estatura numa amostra de jovens ingleses do sexo masculino em 1939 (linha preta). A linha azul é uma curva normal (gaussiana) com a mesma média e desvio padrão (SD) que o dado observado. As áreas sombreadas indicam as pessoas com estaturas incomuns, altas ou baixas ( maior que 2 SD acima ou abaixo da média) 15

16 Na realidade, as caracterís&cas humanas tais como altura e inteligência também são influenciadas pelo ambiente, e possivelmente também por genes que não são adi&vos pois exercem um efeito dominante. Estes fatores contribuem para a tendência observda da descendência em apresentar o que é conhecido como regressão da média. 16

17 Hereditariedade Mul&fatorial - O Modelo de Propensão/ Limiar Todos os fatores que influenciam o desenvolvimento de um distúrbio mul0factorial, seja gené0co ou ambiental, podem ser considerados como propensão. As propensões de todos os indivíduos numa população formam uma variável con0nua, que tem uma distribuição normal tanto na população quanto nos parentes de indivíduos afetados. Entretanto, as curvas para estes parentes são desviados para a direita, e a amplitude com a qual são desviadas estão diretamente relacionadas à proximidade de seu parentesco com o caso índice afetado A propensão não pode ser medida, mas a propensão média de um grupo pode ser determinada pela incidência da doença nesse grupo usando estaas0ca da distribuição normal. Gené&ca Molecular Humana Profª Manuela Lopes FMDUL

18 Hereditariedade Mul&fatorial - O Modelo de Propensão/ Limiar Na população geral a proporção além do limiar é a incidência populacional Entre parentes a proporção além do limiar é a incidência familiar Curvas hipoté&cas de propensão na população geral e nos parentes para um distúrbio hereditário no qual a predisposição gené&ca é mul&fatorial 18

19 Incidência e Prevalência 19

20 O que medem incidência e prevalência? 20

21 Usos de Incidência e Prevalência 21

22 Análise Qualita&va das Doenças Mul&fatoriais O risco rela0vo Mede a agregação familiar da doença Concordância e Discordância Quando dois indivíduos numa família têm a doença apenas um desenvolve uma patologia 22

23 23

24 Razão do risco λ r de doenças com agregação familiar e hereditariedade mul&fatorial para irmãos do probando Doenças Relação λ r Esquizofrenia Irmãos 12 Au&smo Irmãos 150 Distúrbio maníaco depressivo (bipolar) Irmãos 7 Diabetes melito &po I Irmãos 35 Doença de Crohn Irmãos 25 Esclerose múl&pla Irmãos 24 24

25 Os fatores de risco e, consequentemente, O Limiar de risco para parentes aumentam com o grau de parentesco 25

26 Relações Familiares e Genes Compar&lhados Parentesco Primeiro grau Progenitores Irmãos Filhos Segundo grau Tios e &as Sobrinhos e sobrinhas Netos Meio- irmãos Terceiro grau Primos em 1ºgrau Bisavós Bisnetos Proporção de genes par0lhados ½ ¼ ⅛ 26

27 Compar&lhamento de alelos num locus arbitrário entre irmãos concordantes para uma doença Os números dentro dos quadrados representam o número de alelos que ambos os irmãos têm em comum Em qualquer locus, a média do número esperado de alelos compar&lhados entre irmãos é dada por: 0,25 (2 alelos) + 0,5 (1 alelo) + 0,25 (0 alelo) = 1 alelo 27

28 Grau de Parentesco e alelos em comum Parentesco com o Probando Proporção de Alelos em Comum com o Probando Gémeos monozigó&cos 1 Parentes de 1ºgrau Parentes de 2ºgrau Parentes de 3ºgrau ½ ¼ ⅛ 28

29 Taxas de Concordância em Gémeos MZ e DZ Distúrbio Concordância (%) MZ Epilepsia não traumá&ca 70 6 Esclerose múl&pla 17,8 2 Diabetes &po ,8 Esquizofrenia Doença bipolar 62 8 Osteoartrite Artrite reumatóide 12,3 3,5 Psoríase Fendas labiais com ou sem fendas pala&nas DZ 30 2 Lúpus eritematoso sistémico

30 Análise Quan&ta&va das doenças mul&fatoriais Distribuição Normal (gaussiana) A heritabilidade (h 2 ) define- se como a quan&ficação da importância do fator gené&co na variância fenobpica observada Quanto maior o valor da heritabilidade maior o papel dos fatores gené&cos 30

31 Es&ma&vas de heritabilidade em estudos com gémeos 31

32 Obje0vo Métodos de Estudo Avaliar o peso dos fatores gené&cos e dos fatores ambientais sobre o fenó&po 32

33 Problemas que a gené0ca molecular encontra na abordagem das doenças mul0fatoriais 33

34 Métodos de Estudo Abordagem direta Estudo direto das mutações Pouco sucesso (elevado nº de genes envolvidos) Futuro: Microarrays? Abordagem indireta Estudos populacionais Estudos de concordância em membros de famílias, em crianças adotadas e gémeos Estudos de associação e ligação génica 34

35 Métodos de Estudo Estudos Populacionais Se a frequência na subpopulação emigrante se mantêm à de origem Se a frequência na subpopulação emigrante se mantêm à acolhimento Fatores Gené0cos + importantes Fatores Ambientais + importantes 35

36 Métodos de Estudo- Estudos de Famílias Avaliam a presença de agregação familiar Permitem dis&nguir se a agregação é causada por fatores ambientais ou gené0cos (desde que seja possível isolar os fatores ambientais) 36

37 Métodos de Estudo Estudos de Famílias Se a frequência da condição for diferente em familiares relacionados por ascendência em relação aos familiares sem ascendência comum (ex.esposa) Se a frequência da condição for semelhante em familiares relacionados por ascendência em relação aos familiares sem ascendência comum (ex.esposa) Fatores Gené0cos + importantes Fatores Ambientais + importantes 37

38 Métodos de Estudo Estudos em adotados Se existe concordância fenobpica entre os filhos ado&vos e os pais biológicos Se existe concordância fenobpica entre os filhos ado&vos e a família ado&va Fatores Gené0cos Fatores Ambientais 38

39 Gémeos Verdadeiros Monozigó&cos, com 100% de iden0dade génica inicial e ambiente embrionário e fetal comum Gémeos Falsos Dizigó&cos, com 50% de iden0dade génica inicial e ambiente embrionário e fetal comum Métodos de Estudo Estudos COM GÉMEOS 39

40 Métodos de Estudo- Estudos de Gémeos Grau de concordância Proporção de pares de gémeos em que há coincidência na expressão fenobpica nos 2 gémeos Tipo de Hereditariedade Autossómica Dominante Autossómica Recessiva Tipos de gémeos Monozigó0cos Dizigó0cos 100% 50% 100% 25% Mul0fatorial 40-60% 4-8% Concordância entre gémeos, em função do 0po de hereditariedade presente e do 0po de gémeos Gené&ca Molecular Humana Profª Manuela Lopes FMDUL

41 Métodos de Estudo - Estudos de Gémeos U&lisando os valores de concordância ob&dos é possível calcular a Hereditabilidade (h) de uma doença ou carácter h = 2 X ( Cmz Cdz) Cmz - Concordância dos monozigó&cos Cdz - Concordância dos dizigó&cos Fatores Gené0cos Preponderantes h 1 (Cmz 1; Cdz 0.5) Fatores Ambientais Preponderantes h 0 41