DOENÇAS GENÉTICAS MONOGÊNICAS

DOENÇAS GENÉTICAS MONOGÊNICAS

Doenças Monogênicas Autossômica dominante Autossômica recessiva

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Archibald Garrod, 1902: Doenças causadas pela deficiência de uma enzima específica 1) Alcaptonúria: caracterizada pela excreção urinária de grandes quantidades de ácido homogentísico. 2) Fenilcetonúria (PKU) (Fölling, 1934): primeira evidência de defeito genético como causa de retardo mental. 3) Mucopolissacaridoses: grupo de doenças em que há acúmulo de polissacarídeos nos lisossomos devido à deficiências enzimáticas. Causa retardo mental, anormalidades esqueléticas, baixa estatura.

Erros Inatos do Metabolismo Frequência: cerca de 10% de todas as doenças genéticas Cerca de 500 distúrbios: síntese, degradação, transporte e armazenamento de moléculas Individualmente raros 1/1.000 recém-nascidos vivos

Substrato A bloqueio Produto B (acumula) (falta) rota metabólica alternativa Produto C (em excesso)

Erros Inatos- Herança autossômica recessiva Pais portadores normal portador afetado 25% de risco de afetados

Erros Inatos- Herança autossômica recessiva

Erros Inatos - Classificação De acordo com repercussão metabólica do defeito: 1) Distúrbios do transporte: afetam o transporte renal e/ou intestinal; costumam ser desencadeados pela dieta; Ex: dissacaridases 2) Distúrbios do armazenamento: depósitos em qt anormais; terapia por reposição da enzima; Ex: doenças lisossômicas do depósito 3) Distúrbios da síntese: síntese incompleta ou anormal; EX: hiperplasia adrenal congênita 4) Distúrbios do metabolismo intermediário: comprometem a metabolização de pequenas moléculas; respondem bem à restrição da dieta; Ex: hiperfenilalaninemias

Erros Inatos - Consequências Patológicas 1) Ausência do produto final Ex: albinismo oculocutâneo Ausência da enzima tirosinase no melanócito que bloqueia a via que leva da tirosina a melanina Falta de pigmento na pele, cabelo e íris Pele branco-leitosa, cabelo amarelado, fotofobia Suscetibilidade aumentada ao câncer de pele Cuidados: proteção contra o sol Heterogeneidade genética - variação clínica

Albinismo oculocutâneo tipo 1 TYROSINASE; TYR Cytogenetic location: 11q14.3 Tyrosinase (EC 1.14.18.1) catalisa os 2 primeiros passos, e pelo menos um passo subsequente, na conversão de tirosina em melanina Várias mutações no gene: causam albinismo oculocutâneo tipo 1A e 1B

Erros Inatos- Consequências Patológicas 2) Acúmulo do substrato a) o próprio susbstrato acumulado é prejudicial Ex: galactosemia, intolerância a frutose, alcaptonúria b) devido ao acúmulo do precursor são utilizadas vias metabólicas alternativas Ex: fenilcetonúria superprodução de metabólitos tóxicos

FENILCETONURIA Primeira evidência de defeito genético como causa de retardo mental; - Causada por mutação na enzima fenilalanina hidroxilase - Incidência: 1:10.000 - A fenilalanina se acumula no sangue e é degradada pela 2 ª via toxicidade - Tratamento: reduzir a ingestão de fenilalanina - Proibidos: carnes, ovos, legumes, leite, queijo...

FENILCETONURIA Gene: PHENYLALANINE HYDROXYLASE; PAH Cytogenetic location: 12q23.2 Fenilalanina hidroxilase catalisa a hidroxilação da fenilalanina em tirosina.

Fenilcetonúria RM Alter. no cabelo Alter. na pele

GALACTOSEMIA Acúmulo de galactose nas células sanguíneas, fígado, cérebro e rins - Mutação em no gene da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase causando deficiência - Incidência: 1:10.000 a 1:100.000 - Bebês aparentemente normais - vômito, diarreia, retardo de crescimento, desnutrição... - Tratamento: substituição do leite por produtos sem galactose ou lactose - Não tratados: retardo mental, catarata, aumento do fígado...

GALACTOSEMIA Gene: GALACTOSE-1-PHOSPHATE URIDYLYLTRANSFERASE; GALT Cytogenetic location: 9p13.3 GALT é a segunda enzima na via metabólica evolutivamente conservada da galactose. Isso facilita a conversão simultânea de difosfoglucose uridina e galactose-1-fosfato a difosfogalactose uridina e glicose-1-fosfato, respectivamente

Galactosemia dano cerebral cataratas icterícia alteração de fígado danos renais

Intolerância a frutose - Deficiência da enzima aldolase da frutose-1- fosfato - Sintomas leves a graves (retardo, vômitos, convulsões) - Tratamento: restrição dietética (mel, frutas e vegetais)

Intolerância a frutose Gene ALDOLASE B, FRUCTOSE- BISPHOSPHATE; ALDOB Cytogenetic location: 9q31.1 A frutose-1,6-bisfosfato-aldolase é uma enzima glicolítica que catalisa a conversão reversível de frutose-1,6-bifosfato em gliceraldeído 3-fosfato e di-hidroxiacetona fosfato.

Mucopolissacaridoses (MPS) - As manifestações clínicas das MPS afetam diversos órgãos e são muito variáveis, existindo formas leves, moderadas e graves. - Podem afetar o cérebro, olhos, ouvidos, coração, fígado, ossos e articulações. - Existem sete tipos de MPS descritas, que são classificadas de acordo com o tipo de enzima deficiente na célula.

Mucopolissacaridoses (MPS IV) Gene: GALACTOSAMINE-6- SULFATE SULFATASE; GALNS Cytogenetic location: 16q24.3 O gene GALNS codifica a sulfatase N- acetilgalactosamina-sulfato, uma enzima lisossomal envolvida no catabolismo de sulfato de condroitina e de queratano.

Erros Inatos - Suspeita e Investigação Benefício do diagnóstico precoce: tratamento adequado (se disponível) e aconselhamento genético Início dos sintomas: horas, meses ou anos após nascimento Obtenção da história clínica ampla é fundamental História familiar: consanguinidade dos pais Sintomas típicos

Erros Inatos- Características sugestivas RN: coma, convulsões, irritabilidade, vômitos, diarréia crônica... Retardo de crescimento Deficiência mental Regressão neurológica Pais consanguíneos Hepato ou esplenomegalia Deficiência de crescimento Relato de irmão falecido precocemente

Erros Inatos - Investigação laboratorial Investigação laboratorial deve ser realizada em indivíduos de alto risco possuem 1 ou + sinais Coleta de urina e sangue do paciente Encaminhados para testes de triagem Presença ou não de metabólitos acumulados Testes + futuras avaliações mais específicas

Erros Inatos- Investigação laboratorial Teste do cloreto férricoácido fenilpirúvico fenilcetonúria

Erros Inatos - Investigação laboratorial Estudos moleculares: a partir da década de 90 Aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal Atualmente: identificação de mutações específicas Útil no prognóstico do paciente Indicação por suspeita clínica prévia e testes de triagem testes que identificam alterações no gene da enzima responsável

Erros Inatos- Prevenção 1) Triagem neonatal: detecção em fase pré-clínica EX: fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito 2) Diagnóstico pré-natal: para casais de risco como opção reprodutiva; altamente específico EX: coleta de vilosidades coriônicas e amniocentese 3) Detecção de portadores: confirmar uma suspeita diagnóstica, permitindo o Aconselhamento EX: diagnóstico molecular

Erros Inatos - Tratamento Para muitos EIM ainda não disponível Principal estratégia: correção do desbalanço metabólico- dieta adequada!!! Controle do acúmulo do substrato EX: fenilcetonúria e galactosemia Evitar as consequências fisiopatológicas Estratégia: dieta com restrição de fenilalanina ou galactose previne o RM e o quadro agudo da doença Terapêutica escolhida de acordo com o diagnóstico

Origem das doenças genéticas Mitocondriais

Herança Mitocondrial distribuição ao acaso das mitocôndrias as células filhas

Herança Mitocondrial- mitocôndrias - Principais sítios celulares para a produção do ATP - Importante função metabólica - Evoluíram a partir de bactérias -Sistema genético secundário -Contém múltiplas moléculas de mtdna

Herança Mitocondrial - genoma O genoma mitocondrial é contituído por uma pequena molécula de DNA circular de cadeia dupla Contém 37 genes que codificam RNAs transportadores, ribossômicos e mensageiros É traduzido em 13 polipeptídeos que compõem a cadeia respiratória mitocondrial Genoma: compacto e sem íntrons Proteínas codificadas: são essenciais no transporte de elétrons pela membrana intramitocondrial

Herança Mitocondrial- padrão de herança -Possui características próprias -mtdna transmitido pela mãe -Zigoto: mt apenas do óvulo -Hereditariedade materna

Herança Mitocondrial- homoplasmia Durante a divisão celular as mitocôndrias são distribuídas randomicamente para as células-filhas homoplasmia Somente DNA mutado ou somente DNA normal dentro da mitocôndria

Herança Mitocondrial- homoplasmia

Mitocôndrias- Padrão de herança Mães: transmitem a deficiência para toda a descendência Somente as filhas transmitirão a doença Alta taxa de divisões e mutações: podem coexistir dentro da mesma célula- moléculas normais e mutadas heteroplasmia importante na determinação de doenças

Mitocôndrias- Padrão de herança Poliploidia mitocondrial durante a mitosedistribuição aleatória do mtdna mutado Fenômeno chamado de segregação mitótica! Expressão fenotípica: depende da natureza da mutação, da distribuição tecidual e da necessidade energética do órgão Limiar de expressão: proporção de mtdna normal e mutado dentro da célula mtdna mutado gravidade de manifestações

Padrão de herança: materno Pai afetado Mãe afetada Prole não afetada Prole afetada

Padrão MATERNO de herança

Herança Mitocondrial- doenças Primeiro relato de distúrbios: década de 60 Década de 90: avanço na identificação, classificação e caracterização Métodos de diagnóstico mais eficientes Frequência estimada: 1:10.000 nascidos vivos Geradas por ausência de energia em órgãos como: Cérebro, músculo, coração, fígado e rins

Herança Mitocondrial- doenças Grande variabilidade de apresentação clínica Requer protocolo diferenciado no diagnóstico (histopatológicos, bioquímicos e moleculares) Obtenção de material por biópsia muscular Acometem principalmente cérebro e músculos Decorrentes de alterações no metabolismo energético celular

Herança Mitocondrial- doenças Alguns sintomas: perda visual, características neurodegenerativas, acidentes vasculares, fraqueza muscular, regressão psicomotora, demência... Tratamento: correção do funcionamento anormal da cadeia respiratória Objetivo: aumentar a produção de ATP e o transporte de elétrons Substâncias: coenzima Q, vitaminas (C, K3, K1) Diagnóstico aconselhamento genético: prevenção de novos casos

Neuropatia óptica de Leber Perda de visão 18 mutações em 9 genes que codificam proteínas mitocondriais causam o fenótipo ND1, ND2, CO1, ATP6, CO3, ND4, ND5, ND6, CYTB