Défices do metabolismo da Creatina

Transcrição

1 Centro de Desenvolvimento Luís Borges Défices do metabolismo da Creatina IX Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo

2 Doenças Metabolismo Energético Lípidos Glúcidos Prótidos Déf. metabolismo da CO 2 ATP Creatina~P

3 Defeitos do Metabolismo da Creatina Síntese (rim fígado) Captação (cérebro, músculo) Glicina Ornitina Excreção S-adenosil-metionina S-adenosil-homocisteína Transportador* (urina) 1,5% Cr corporal/dia Arginina AGAT Guanidinoacetato (GAA) GAMT ATP CK creatinina ADP ~P Sistema Cr/Cr~P armazenamento e transmissão de energia ~P SNC e músculo esq./cardíaco Até 94% da está no músculo Transportador de : SLC6A8 Loc: Xq28

4 Defeitos do Metabolismo da Creatina Síntese (fígado e pâncreas) Captação (cérebro, músculo) Glicina Ornitina Excreção S-adenosil-metionina S-adenosil-homocisteína Transportador* (urina) 1,5% Cr corporal/dia Arginina AGAT Guanidinoacetato (GAA) GAMT ATP CK creatinina ADP ~P Sistema Cr/Cr~P armazenamento e transmissão de energia ~P SNC e músculo esq./cardíaco Transportador de : SLC6A8 Loc: Xq28

5 Defeitos do Metabolismo da Creatina Síntese (fígado e pâncreas) Captação (cérebro, músculo) Glicina Ornitina Excreção (urina) 1,5% Cr corporal/dia Arginina AGAT Guanidinoacetato (GAA) Novas S-adenosil-metionina evidências: GAMT S-adenosil-homocisteína Transportador* ATP CK creatinina ADP ~P Sistema Cr/Cr~P Creatina sistémica passa a BHE, mas armazenamento é pouco utilizada e transmissão de energia ~P Células SNC e que músculo exprimem esq./cardíaco AGAT e não GAMT (apenas 20% exprimem as duas) SLC6A8 transporta GAA entre estas células Transportador de : SLC6A8 Loc: Xq28

6 Defeitos do Metabolismo da Creatina Grupo recente de doenças hereditárias do metabolismo Causa frequente de défice cognitivo no sexo masculino SNC mais afectado : neuromodulador Músculo esquelético e miocárdio menos afectados

7 Defeitos do Metabolismo da Creatina Manifestações clínicas: Défice cognitivo (ligeiro severo) Atraso linguagem expressiva característico Perturbação do espectro do autismo Epilepsia (gravidade variável) Espectroscopia RMN CE: Redução/ausência pico cerebral

8 Defeitos do Metabolismo da Creatina Investigação laboratorial: GAA urina Creatina/creatinina na urina

9 Defeitos do Metabolismo da Creatina Défice de AGAT (arginina:glicina amidinotransferase) Défice de GAMT (guanidinoacetato metiltransferase) Défice do transportador da (SLC6A8)

10 Defeitos do Metabolismo da Creatina Síntese (fígado e pâncreas) Glicina Arginina Captação (cérebro, músculo) Ornitina S-adenosil-metionina S-adenosil-homocisteína Transportador* AGAT Guanidinoacetato (GAA) GAMT ATP CK ADP ~P Transportador de : SLC6A8 Loc: Xq28 Excreção (urina) 1,5% Cr corporal/dia creatinina

11 Défice de AGAT AR (19p 13.3) 2001 <10 doentes Atraso mental (linguagem expressiva), convulsões ocasionais GAA Melhoria com o tratamento

12 Défice de GAMT AR (15q 15.3) 1º caso descrito (1994) >4M: stop DPM, S. extrapiramidal, hipotonia, vómitos, sialorreia Fenótipo mais grave: Atraso mental grave, epilepsia resistente tto, S.extrapiramidal GAA, (GAA tóxico) Melhoria com o tratamento

13 Défice do Transportador Creatina Ligado ao X (Xq28) 2% défice cognitivo ligado ao X 50%, alterações aprendizagem, comportamento 1º caso descrito (2001) Epilepsia Alteração interacção social GAA N, /creatinina urina Sem tratamento?

14 Defeitos do Metabolismo da Creatina AGAT AR GAMT AR SLC6A8 ligx Clínica Défice cognitivo DC/linguagem, autismo epilepsia; S.extra - piramidais progr. DC ligx Alt linguagem GAA ur N N Creatina ur N Creat/creatinina ur N N

15 Diagnóstico Estudo funcional enzima linf./fibroblastos Estudo Molecular Análise DNA disponível AGAT, GAMT e SLC6A8

16 Diagnóstico NAA Imagiológico gico Co Cr Espectroscopia RMN CE NAA Co Cr NAA- N-acetil-aspartato; Cr- ; Co- colina

17 Tratamento Défice de AGAT Suplemento monohidrato (0,35-2g/Kg/d) Défice de GAMT restrição de arginina ( GAA) suplemento ornitina e Síntese Glicina Ornitina S-adenosil-metionina S-adenosil-homocisteína Arginina AGAT Guanidoacetato (GAA) GAMT Défice do Transportador Sem tratamento? Captação (cérebro, músculo) Transportador

18 Prognóstico Pior no défice de GAMT (GAA é neurotóxico)

19 Algoritmo diagnóstico Défice cognitivo e/ou convulsões, PEA e/ou RMN-CE com espectroscopia com ausência do pico de Determinação de GAA e na urina Def. AGAT Def. GAMT Def. SLC6A8 GAA N/ N N/ Creatina/ creatinin a N N Estudos moleculares específicos

20 Casos Clínicos Américo e Manuel (gémeos monozigóticos) 18 anos MC: défice cognitivo familiar atraso marcado linguagem expressiva AP: 18M - investigação inconclusiva ADPM AF: mãe atraso mental meio irmão (6M) discreto atraso motor meia irmã (4A) atraso linguagem EO: sem dismorfismos exame neurológico normal Escala de comportamento adaptativo de Vineland (18 A): Comunicação 18M Autonomia 60M Socialização 68M

21 Casos Clínicos Investigação: NAA Manuel Américo Creat Amónia e CK N N Ácidos Orgânicos U N N CDT FRAXA Hormonas Tiroideias N Neg Cariótipo 46 XY 46 XY Purinas e pirimidinas GAA e Creatina U N N Creatina/Creatinina N N Meio-irmão e Meia-irmã: GAA e Creatina/Creatinina - Normais

22 Casos Clínicos Investigação: Manuel Américo EEG N N TAC CE N RMN CE (13A) Corpo caloso Peq Corpo caloso Peq NAA RMN CE Espectroscopia Cho l Creat pico Cho l Creat

23 Casos Clínicos Investigação: Estudo molecular: - nova mutação missense c.1661c>t no gene SLC6A8 NAA Cho l Creat