Valor da ressonância magnética no diagnóstico e manejo do câncer de mama 1
I Elaboração Final: II Origem: CT de MBE da Unimed Federação-SC. Responsáveis Técnicos pela Avaliação: Drs Álvaro Koenig e Carlos Augusto Cardim de Oliveira Especialista consultor: Dr. Edson Campos - Revisão: CT Nacional de MBE, Unimed do Brasil. Responsáveis Técnicos: Luiz Henrique P. Furlan, Carlos Augusto Cardim de Oliveira, Alexandre Pagnoncelli, Silvana M Bruschi Kelles, Claudia Regina de O. Cantanheda e Jurimar Alonso. III Tema: Ressonância magnética (RM) e câncer (Ca) de mama IV Especialidades Envolvidas: Oncologia, Mastologia, Radiologia e Auditoria Médica V Questões clínicas: 1: Em mulheres de alto risco para Ca de mama, a RM aumenta a acurácia diagnóstica quando associada à mamografia, em comparação com a mamografia isoladamente? 2: A RM apresenta utilidade na avaliação pré-operatória da extensão do Ca de mama? 3: A incorporação da RM no rastreamento de mulheres com alto risco de Ca de mama é custo-efetiva? VI Enfoque: diagnóstico VII - Introdução: 1. CONDIÇÃO CLÍNICA No rastreamento do câncer de mama, a mamografia é o exame de escolha. No entanto sua sensibilidade é baixa, o que pode comprometer sua acurácia diagnóstica e o prognóstico em pacientes com alto risco para este tumor, principalmente aquelas com história familiar positiva ou portadoras de BRCA 1 ou 2 com risco de 45% a 65% de desenvolver câncer de mama durante a vida 1. A adequada delimitação da extensão do tumor de mama antes da cirurgia parece ser importante para evitar recidiva local, causada, na maioria das vezes, por ressecção incompleta ou doença multifocal não reconhecida previamente. 2
A mamografia apresenta baixa acurácia na delimitação do tumor o que motiva a busca por novas alternativas tanto para o diagnóstico de mulheres de risco quanto para a avaliação pré-cirúrgica das pacientes já diagnosticadas 2. A RM de mama está sendo sugerida como ferramenta diagnóstica para aumentar a acurácia e a detecção precoce de Ca de mama em mulheres com alto risco, visando proporcionar melhor prognóstico para as mulheres acometidas. 1,2 VIII - Metodologia: Fonte de dados: PUBMED, Biblioteca Cochrane, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Health Technology Assessment (HTA - NHS) nas línguas inglês, espanhol e português. Palavras-chaves: breast neoplasm; magnetic resonance imaging Desenhos dos estudos buscados: Foram buscadas revisões sistemáticas, e avaliações de tecnologia, assim como, ensaios clínicos randomizados não contemplados nos estudoss identificadas anteriormente. Havendo metanálises e ensaios clínicos, apenas estes estudos serão detalhadamente descritos. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, foi realizada busca e avaliação da melhor evidência disponível (estudos não randomizados ou não-controlados). Período pesquisado: 1966 a 2007 População Incluída: mulheres adultas O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. 3
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de 2001 17 Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico 1A A 1B 1C 2A 2B B 2C 3A 3B C 4 D 5 Revisão Sistemática (com homogeneidade) Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério de Ensaios Clínicos Controlados e Diagnóstico de estudos nível 1B, em diferentes Randomizados centros clínicos Coorte validada, com bom padrão de referência Ensaio Clínico Controlado e Randomizado Critério Diagnóstico testado em um único centro com Intervalo de Confiança Estreito clínico Resultados Terapêuticos do tipo tudo Sensibilidade e Especificidade próximas de ou nada 100% Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 de Estudos de Coorte Coorte Exploratória com bom padrão de Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Referência Critério Diagnóstico derivado ou Clínico validado em amostras fragmentadas Randomizado de Menor Qualidade) ou banco de dados Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B de Estudos Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de Caso-Controle de menor qualidade) referência pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) 4
IX Principais estudos encontrados 4.2 Resumo dos estudos encontrados Lord JS et al. A systematic review of the effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) as an addition to mammography and ultrasound in screening young women at high risk of breast cancer. Eur J Cancer 2007;43:1905-17 População em estudo: mulheres jovens com história familiar de Ca de mama ou mutações genéticas BRCA1 e 2. Desfecho avaliado: incremento na sensibilidade e especificidade do diagnóstico de Ca de Mama com a adição de RM à mamografia + US e exame clínico. Resultados: Foram incluídos cinco estudos, quatro deles revisões sistemáticas. Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados. Estimativas de acurácia A sensibilidade da mamografia variou de 25 a 59%. Mamografia + US apresentou sensibilidade de 49 a 67%. Mamografia + RM apresentou sensibilidade de 86 a 98% com incremento na sensibilidade de 47 a 70%. Mamografia + US + RM apresentou incremento da sensibilidade de 27 a 61%. O número de casos incidentes detectados pela adição da RM variou de 10 a 24 casos adicionais por 1000 exames realizados em mulheres com alto risco para Ca de mama. A especificidade da RM é menor que a da mamografia e sua incorporação leva a uma taxa de 71 a 74 falsos-positivos adicionais por 1000 exames realizados, acarretando a repetição dos exames. Biópsias desnecessárias, com resultados de benignidade, são mais frequentes com a incorporação de RM na triagem de Ca de mama em mulheres de alto risco, com estimativa de 7 a 46 biópsias benignas adicionais para cada 1000 mulheres rastreadas. Comentário dos revisores:revisão sistemática com busca adequada e avaliação da qualidade metodológica dos estudos. Resultados com grande variabilidade. Não foi realizada metanálise pra o desfecho especificidade. Não foi avaliada a repercussão da maior sensibilidade sobre desfechos primordiais como mortalidade. Nível de evidência 2A Nicky HGM et al. Meta-analysis of MR imaging in the diagnosis of breast lesions. Radiology 2008; 246:116-124. Nesta metanálise foram incluídos quarenta e quatro estudos que avaliaram o desempenho da RM no diagnóstico de pacientes com suspeita de câncer de mama. Houve grande heterogeneidade entre os estudos analisados. 5
Foram incluídos somente estudos cujo padrão de comparação foram: resultado histopatológico da biópsia ou seguimento clínico ou mamográfico por ao menos 2 anos. A prevalência de câncer de mama variou de 23 a 84% entre os estudos. A sensibilidade da RM foi de 90% (0,88-0,92) e a especificidade de 72% (0,67-0,77). A especificidade apresentou maior variação entre os estudos que a sensibilidade. A prevalência de Ca de mama influiu na variação da especificidade. Comentário dos revisores: revisão sistemática com busca em Cochrane Library, Medline e Dare de 1985 a 2005 restrita a artigos em língua inglesa. Embora haja referência de avaliação da qualidade metodológica dos estudos, tais resultados não foram apresentados.- 2B Lehman CD et al. MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer N Engl J. Med 2007;356:1295-303. Este ensaio clinico randomizado teve por objetivo verificar se a RM pode melhorar a taxa de detecção de CA na mama contralateral em comparação com a mamografia e exame clinico em mulheres com Ca em uma das mamas. Critérios de inclusão: mulheres, > 18 anos com Ca em uma das mamas diagnosticado nos últimos dois meses e com mamografia e exame clínico normais da mama contralateral há menos de 90 dias. Critérios exclusão: gravidez, RM de mama nos últimos doze meses, contraindicação para RM e diagnóstico de Ca mama.há mais de 60 dias ou tratamento quimioterápico nos últimos seis meses. Desfechos avaliados: número de casos de Ca detectados pela RM com mamografia recente (< 3 meses) normal e confirmados histologicamente nos doze meses seguintes. Desfechos secundários: estimativas de sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos da RM. Resultados: Foram avaliados 969 pacientes. Após um ano de seguimento, 33 novos casos de Ca na mama contralateral foram diagnosticados pela RM em pacientes com mamografia normal naquela mama há menos de 3 meses.. 30/33 foram identificados pela RM 114 casos detectados pela RM foram falsos positivos. 121 biopsias foram realizadas 91 benignas Performance da RM 6
Sensibilidade... 91% Especificidade... 88% Valor Preditivo Negativo 99% Valor Preditivo Positivo 21% Comentário dos revisores: Estudo de diagnóstico com definição objetiva dos critérios de inclusão e exclusão. Padrão de comparação objetivo e com alta especificidade (histopatologia). Período de seguimento adequado. Resultados consistentes Nível de evidência 1B Warner E et al. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med 2008; 148:671-9 Objetivo da revisão sistemática: Analisar a sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança e probabilidade pós-teste com o emprego de mamografia + RM na detecção de Ca de mama em mulheres de alto risco (BRCA 1 e 2 e história familiar). Foram incluídos onze estudos prospectivos de boa qualidade metodológica. Resultados: Exame Sensibilidade(%) Especificidade(%) RV+ RV- Mamografia BI - RADS 3 39 94,7 8,7 0,64 4 32 98,5 24,8 0,70 RM BI- RADS 3 77 86,3 4,2 0,29 4 75 96,1 16,6 0,22 RM + Mamografia BI - RADS 3 94 77,2 4,1 0,09 4 84 95,2 16,4 0,14 Comentário dos revisores: Revisão sistemática de estudos diagnósticos prospectivos, publicados em revistas com peer review. A busca foi abrangente e os estudos foram avaliados quanto à sua qualidade metodológica e heterogeneidade de resultados. Resultados com intervalos de confiança amplos. Não foram avaliados desfechos primordiais como mortalidade. Nível de evidência 2A 7
Santamaria G et al. Preoperative MRI of pure intraductal breast carcinoma a valuable adjunct to mammography in assessing cancer extent. Breast 2008; 17:186-94 O objetivo deste estudo diagnóstico foi avaliar a contribuição da RM pré-operatória como adjuvante da mamografia na delimitação da extensão do carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama, correlacionada com dados histopatológicos. Foram comparados os achados das mamografias e RM pré operatórias com os laudos histopatológicos de oitenta e seis casos confirmados de DCIS. Os avaliadores sabiam dos resultados dos outros exames. Resultados: Comparado com o exame anatomopatológico, a mamografia e a RM, isoladamente, subestimaram a extensão do tumor em 18,6% e 31,4% dos casos, respectivamente. A associação dos dois métodos subestimou a extensão do tumor ductal em 8%. Comentário dos revisores: Série de casos. Nível de evidência: 4 Mann RM et al. The value of MRI compared to mammography in the assessment of tumour extent in invasive lobular carcinoma of the breast. EJSO 2008;34:134-42 Série de casos com sessenta e sete pacientes portadoras de Ca de mama lobular invasivo. Foram comparadas a mamografia e a RM com o laudo histopatológico quanto à acurácia na delimitação da extensão do tumor. A mamografia subestimou a extensão do tumor com maior freqüência que a RM (p<0,01). Comentário dos revisores: Série de casos com desfechos intermediários. Nível de evidência: 4 CUSTO-EFETIVIDADE: A RM apresenta, em relação á mamografia, maior sensibilidade e menor especificidade, o que significa um grande número de falsos positivos e a conseqüente solicitação de novos exames para confirmação diagnóstica. Como desfechos maiores, 8
como a redução da mortalidade não foram medidos, são necessários estudos de custo-efetividade para a tomada de decisão sobre a incorporação desta ferramenta diagnóstica para esta doença. Griebsch I et al for the UK MRI in breast screening(maribs) study group. Cost-effectiveness of screening with contrast enhanced MR imaging vs X- ray mammography of women at a high familial risk of breast cancer. Br J Cancer 2006;95:801-10 Neste estudo foram avaliadas as relações de custo-efetividade da mamografia e RM isoladas ou em sequência para o diagnóstico de Ca de mama em mulheres de alto risco. A perspectiva foi a do sistema de saúde inglês. A taxa de desconto foi de 3,5% ao ano. As análises de sensibilidade foram abrangentes. A adição da RM à mamografia gerou um custo incremental por caso adicional de Ca de mama detectado de 28.284 libras esterlinas, quando este teste diagnóstico foi aplicado como rastreamento para todas as mulheres. Se aplicada apenas às mulheres com alto risco, o custo incremental da RM seria de 15.301 libras por caso adicional detectado. Embora o estudo seja de boa qualidade metodológica, não foram avaliados desfechos importantes como qualidade de vida e morte. Plevritis SK et al. Cost-effectiveness of screening BRCA1/2 mutation carriers with breast magnetic resonance imaging. JAMA 2006;295:2374-84 Simulação usando o modelo de Monte Carlo para estimar os desfechos econômicos e de saúde em mulheres portadoras de mutações BRCA1/2 usando os seguintes protocolos: não-rastreamento mamografia anual entre 25-69 anos 9
mamografia anual entre 25-69 anos + RM anual para grupos etários específicos Foram incluídos custos diretos e indiretos e a perspectiva foi societária, com taxa de desconto de 3% ao ano. Resultados: Custos/QALY(US$) em pacientes BRCA1 e BRCA2 BRCA1 BRCA2 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- Mamografia anual 25-69 anos 18.952 28.421 Mamografia anual 25-69 anos + RM anual por faixa etária 40-49 anos 43.484 111.600 35-49 anos 71.401 ----------- 35-54 anos 89.661 154.839 35-59 anos 111.387 165.702 30-59 anos 124820 ------------ 30-69 anos 164.762 266.334 25-69 anos ' 475.932 731.553 Comentário dos revisores: Avaliação de custo-utilidade com metodologia adequada. Custos calculados com base no sistema de saúde americano- Medicare -, o que dificulta a transposição para nosso meio. Recomendações de outros centros de avaliação de tecnologias em saúde Dunfield L, Severn M. Effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) screening for women at high risk of breast cancer [Technology report number 93]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2007. Os autores concluem que há evidências, derivadas de estudos observacionais, de que a RM é custo-efetiva no rastreamento do Ca de mama se ela for restrita a pacientes de alto risco. National Institute for Health and Clinical Excellence. Familial breast cancer. Oct 2006. Disponível em : www.nice.org.uk 1
Em sua avaliação o NICE recomenda que: mulheres com baixo risco de Ca de mama realizem mamografia cada 3 anos após os 50 anos. Mulheres de 40 a 49 anos com risco aumentado realizem mamografia anualmente mulheres portadoras de mutações BRCA1/2 devem fazer, entre 30 e 49 anos, RM de mama anual. mulheres portadoras de mutações TP53 devem fazer após os 20 anos, RM de mama anual Custos dos exames: MAMOGRAFIA: 40808033 Mamografia convencional bilateral 40808041 Mamografia digital bilateral R$ 47,13 * R$ 99,61* RESSONÂNCIA: 41101162 Mama (unilateral) R$ 460,80 * * Fonte: Rol Estadual SC (versão 1.8). XI Discussão A adição da ressônancia magnética à mamografia na triagem diagnóstica de mulheres com alto risco para Ca de mama ou com Ca em uma das mamas, aumenta a taxa de detecção mas, ao mesmo tempo, também aumenta o número de diagnósticos falso-positivos(1b). Seu emprego em pacientes portadoras de mutações nos genes BRCA1/2 ou TP53, que constituem 5 a 10% dos Ca de mama, pode apresentar relação de custo-efetividade razoável, se aplicada às faixas etárias de maior risco. O emprego da RM pré-operatória pra delimitar a extensão do tumor com o objetivo de maior precisão cirúrgica e menor risco de reintervenção, não possui, ainda, respaldo na literatura. Apenas séries de casos são descritas com resultados heterogêneos e sem avaliação de desfechos primordiais.(c4) 1
XIII. Recomendação final: A RM de mama deve ser restrita a pacientes portadoras de mutações BRCA 1 e 2 e TP53 ou com história familiar de alto risco para Ca de mama. (Recomendação de Grau 1B) Não há evidências sólidas que sustem o emprego da RM de mama para delimitação pré-cirúrgica do Ca de mama (Recomendação de Grau 1C) 1
Referências 1. Komenaka IK, et al. The development of interval breast malignancies in patients with BRCA mutations. Cancer. 2004;100:2079-83. 2. Esserman L, Hylton N, Yassa L, Barclay J, Frankel S, Sickles E. Utility of magnetic resonance imaging in the management of breast cancer: evidence for improved preoperative staging. J Clin Oncol 1999; 17:110 9. 3. Lord JS et al. A systematic review of the effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) as an addition to mammography and ultrasound in screening young women at high risk of breast cancer. Eur J Cancer 2007;43:1905-17 4. Nicky HGM et al. Meta-analysis of MR imaging in the diagnosis of breast lesions. Radiology 2008; 246:116-124. 5. Lehman CD et al. MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer N Engl J. Med 2007;356:1295-303. 6. Warner E et al. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med 2008; 148:671-9 7. Santamaria G et al. Preoperative MRI of pure intraductal breast carcinoma a valuable adjunct to mammography in assessing cancer extent. Breast 2008; 17:186-94 8. Mann RM et al. The value of MRI compared to mammography in the assessment of tumour extent in invasive lobular carcinoma of the breast. EJSO 2008;34:134-42 9. Griebsch I et al for the UK MRI in breast screening(maribs) study group. Costeffectiveness of screening with contrast enhanced MR imaging vs X-ray mammography of women at a high familial risk of breast cancer. Br J Cancer 2006;95:801-10 10. Plevritis SK et al. Cost-effectiveness of screening BRCA1/2 mutation carriers with breast magnetic resonance imaging. JAMA 2006;295:2374-84 11. Dunfield L, Severn M. Effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) screening for women at high risk of breast cancer [Technology report number 93]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2007. Disponível em: www.cadth.ca 12. National Institute for Health and Clinical Excellence. Familial breast cancer. Oct 2006. Disponível em : www.nice.org.uk 1
Contatos com: Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Viviam Siqueira Goor Fone: (11) 3265-9794 e-mail: viviam@cfd.unimed.com.br 1