Atualização em Farmacoterapia 1 Câncer de próstata Evidências epidemiológicas apresentam os efeitos benéficos das estatinas em reduzir a mortalidade de pacientes com câncer de próstata 1. O tratamento com o antineoplásico bicalutamida preserva a densidade mineral óssea, a força muscular e a qualidade de vida em homens osteoporóticos com câncer de próstata avançado não-metastático 5. O tamoxifeno mostra-se eficaz na prevenção do aparecimento da ginecomastia e das dores mamárias induzidas pela bicalutamida durante o tratamento do câncer de próstata 9.
Redução de risco (%) Odds ratio 2 Estudo caso-controle avalia a utilização das estatinas na redução do risco de morte associada ao câncer de próstata 1. Neste estudo observacional foram analisados 718 homens, idade entre 55 e 79 anos, que morreram devido ao câncer de próstata. Para cada caso, combinou-se um controle por idade (variação de 5 anos), raça e tempo de exposição. Esta revisão foi realizada para obter informações sobre comorbidade, estágios clínicos da doença, escore de Gleason, resultados patológicos e níveis de PSA (antígeno prostático específico) foram determinados. O uso das estatinas pelos pacientes foi o principal parâmetro avaliado. Não foram avaliados tempo e dose específica dos medicamentos. A utilização das estatinas demonstrou estar inversamente associada ao risco de morte pelo câncer de próstata. Esta associação foi equivalente a 5% de redução de mortes pelo câncer de próstata; De acordo com o índice OR (Odds ratio), o valor observado nos pacientes que utilizavam apenas antihipertensivos (66% dos casos) foi de 2,9 (OR=2,9). A associação da estatina reduziu este valor para,37 (OR=,37). Estes dados demonstram que a associação das estatinas aos anti-hipertensivos reduz o risco de morte nos pacientes que apresentavam câncer de próstata; A proteção das estatinas contra o risco de morte foi, em sua maior parte, para os pacientes com câncer de próstata que também utilizavam o tratamento com os anti-hipertensivos; Analisando as diferentes estatinas utilizadas pelos pacientes que apresentavam câncer de próstata, observou-se que as estatinas de alta potência estão associadas a uma redução de risco de mortalidade 73% (p<,1), sendo que as de baixa potencia está risco é de 31%. 1 8 Redução da mortalidade de pacientes com câncer de prostata após utlização de estatinas de alta e baixa potência 3 2,5 2 Efeitos das estatinas e anti-hipertensivos na mortalidade por câncer de prostata 6 1,5 4 1 2,5 Alta potência Baixa potência Modelo não ajustado Modelo ajustado* Estatina + antihipertensivo* Anti-hipertensivo *p<,1 *ajustado por nível de escolaridade, IMC, circunferência da cintura e número de comorbidades associdados à raça e idade. A utilização das estatinas está associada a uma substancial proteção contra a mortalidade de pacientes que apresentam câncer de próstata, apresentando resultados mais evidentes na utilização de estatinas de alta potência 1. Propostas Terapêuticas Cápsulas de sinvastatina Sinvastatina...2mg 2 ESTATINAS DE ALTA POTÊNCIA 1 ESTATINAS DE BAIXA POTÊNCIA 1 Atorvastatina Sinvastatina Cerivastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Cápsulas de Atorvastatina Atorvastatina...2mg 3 Estudo demonstrou que a utilização das estatinas apresenta efeitos protetores e está associada à redução do risco de câncer de próstata, apresentando menor frequência de grau elevado e menor volume do câncer em pacientes submetidos à biopsia da próstata 4.
Redução de PSA (%) 3 Estudo avalia as alterações na densidade mineral óssea, composição corporal, força muscular e qualidade de vida durante o tratamento com bicalutamida em pacientes com câncer de próstata avançado sem metástase 5. Neste estudo, 42 pacientes, idade entre 57 e 89 anos, que apresentam câncer de próstata avançado não metastático e osteoporose receberam o seguinte tratamento: Bicalutamida 15mg/dia Concomitantemente, os pacientes foram suplementados com cálcio 5mg/dia e Vitamina D 4UI/dia. O tratamento teve duração de um ano. Os pacientes foram avaliados no tempo zero, após 3 semanas de tratamento e a cada três meses. Foram avaliados os parâmetros HRQL (qualidade de vida relacionada à saúde), DMO (densidade mineral óssea) e questionário SF-36 (RAND 36-itens Health Survey). Também foram mensurados os marcadores de remodelação óssea, teste de função hepática, PSA (antígeno prostático específico), testosterona, estradiol, SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais) e hemoglobina. Medidas antropométricas e dinamométricas foram realizadas para avaliar massa gorda, musculatura esquelética e força do quadríceps. Após doze meses de tratamento com a bicalutamida, os pacientes não apresentaram diferenças significativas na DMO na coluna lombar, quadril e antebraço; Os marcadores de remodelação óssea não apresentaram alterações significativas após tratamento com a bicalutamida; Não foram observadas alterações significativas na avaliação da força do quadríceps, além do peso corporal e índice de massa corpórea; Os pacientes tratados com a bicalutamida apresentaram redução de 88% dos níveis de PSA após três meses de tratamento; Os níveis de testosterona, estradiol e SHBG aumentaram significativamente nos pacientes que realizaram o tratamento com a bicalutamida; O perfil de qualidade de vida dos pacientes foi mantido durante o período do estudo, sem reduções significativas na função física e sexual; Os efeitos adversos mais observados incluem dores mamárias e ginecomastia. O tratamento com o antineoplásico bicalutamida preserva a densidade mineral óssea, a força muscular e a qualidade de vida em homens osteoporóticos com câncer de próstata avançado não-metastático, sendo uma alternativa à castração médica para homens com alto risco de fratura e aqueles que desejam manter a atividade física e sexual 5. -7-75 -8-85 -9-95 -1-75 Propostas Terapêuticas Percentual das alterações observadas nos níveis de PSA durante o tratamento com a bicalutamida 15mg/dia -88-9 -92-92 3 semanas 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Cápsulas de Bicalutamida Bicalutamida...15mg 5 Tablete de chocolate com cálcio e vitamina D Carbonato de cálcio...5mg 5 Vitamina D...4UI 5 Tablete de chocolate qsp...1un Ingerir um tablete de chocolate ao dia. Estudos realizados com homens que apresentam câncer de próstata avançado mostraram que a monoterapia com bicalutamida oferece boa tolerância e melhora a qualidade de vida, aumentando o interesse sexual e capacidade física quando estes são comparados ao tratamento com castração cirúrgica. A bicalutamida é uma opção de tratamento coadjuvante ou única, considerada uma alternativa na terapêutica hormonal, principalmente quando o paciente deseja manter um estilo de vida ativo 6,7. Terapia tradicional para aumento da DMO.
Pacientes (%) Pacientes (%) 4 Estudo duplo cego, placebo controlado, avalia o uso do tamoxifeno e do anastrozol na prevenção da ginecomastia e dores mamárias induzidas pelo tratamento para o câncer de próstata 8. Neste estudo, 114 pacientes que apresentavam câncer de próstata foram divididos em 3 grupos e submetidos ao seguinte tratamento: Grupo 1 (B) Bicalutamida 15mg Grupo 2 (B+T) Bicalutamida 15mg + Tamoxifeno 2mg Grupo 3 (B+A) Bicalutamida 15mg + Anastrozol 1mg As doses foram administradas diariamente, por 48 semanas. Foram investigadas a eficácia tanto do tamoxifeno como do anastrozol na prevenção da ginecomastia e dores mamárias, bem como a segurança e tolerância. Análises foram realizadas a cada 3 meses. Os pacientes tratados com a associação de bicalutamida e tamoxifeno (B+T) apresentaram baixa incidência de ginecomastia (p<,1) e dores mamárias (p<,1). No grupo tratado com bicalutamida e anastrozol (B + A) a diferença não foi significativa na incidência de ginecomastia e dores mamárias quando comparados ao grupo controle; Após 3 meses de tratamento, apenas 12% dos pacientes tratados com bicalutamida + tamoxifeno (B+T) desenvolveram ginecomastia e dores mamárias. Nos demais grupos, 64% dos pacientes tratados com bicalutamida + anastrozol (B+A) e 69% com bicalutamida (B) desenvolveram ginecomastia e dores mamárias; A administração concomitante de tamoxifeno e bicalutamida não aumentou a incidência de efeitos adversos quando comparados ao grupo controle (tratados com bicalutamida). O tamoxifeno 2mg foi mais eficaz que o anastrozol na prevenção do aparecimento da ginecomastia e das dores mamárias induzidas pela bicalutamida durante o tratamento do câncer de próstata 8. 8 6 4 2 4 3 2 1 Percentual de incidência de ginecomastia nos diferentes grupos tratados após 48 semanas de tratamento 73 Percentual de incidência das dores mamárias nos diferentes grupos tratados após 48 semanas de tratamento 39 1 B B+T B+A B B+T B+A 6 51 27 Proposta Terapêutica Ginecomastia Induzida Cápsulas de tamoxifeno 8,9 Tamoxifeno...2mg + Cápsulas de bicalutamida 8 Bicalutamida...15mg Administrar uma unidade ao dia. A associação do tamoxifeno ao antineoplásico bicalutamida é eficaz na prevenção da ginecomastia induzida e dores mamárias durante o tratamento do câncer de próstata 8. Cápsulas de raloxifeno 9 Raloxifeno...6mg Administrar uma unidade ao dia. Estudo de revisão mostra que a utilização do tamoxifeno e raloxifeno como inibidor do receptor de estrogênio previne e reduz a ginecomastia e as dores mamárias. Os resultados do estudo demonstram a efetividade tanto do tamoxifeno quanto do raloxifeno 9.
Propriedades e Mecanismo de Ação 5 Redução de risco do câncer de próstata com Estatinas 1 : As estatinas são comumente utilizadas nas condições hiperlipidêmicas principalmente em pacientes com riscos cardiovasculares, como a hipertensão, obesidade e diabetes, que são componentes da síndrome metabólica; Evidências demonstram a associação da obesidade com casos fatais de câncer de próstata, porém sem influenciar na incidência do câncer. Assim, as estatinas tem uma relação positiva com a diminuição do risco de mortalidade relacionado ao câncer de próstata, através de seus afeitos anti-inflamatórios, próapoptótico e antiangiogênese. Possível mecanismo de ação das estatinas na redução de risco câncer de próstata 1 : Estatinas Diminuição do colesterol. Modificação da composição lipídica da membrana celular. Mudanças na sinalização intracelular. Alteração da via AKT, responsável pela regulação da angiogênese. Tratamento do câncer de próstata 6,7 Bicalutamida Agente antineoplásico e antiandrogênico Tratamento com hormônios que atuam como inibidores dos receptores específicos na captação dos hormônios androgênicos. Tratamento dos efeitos colaterais 9 (ginecomastia e dores mamárias) Tamoxifeno Raloxifeno Afinidade e competitividade aos receptores de estrogênio. Literatura Consultada 1. Marcella SW, David A, Ohman-Strickland PA, Carson J, Rhoads GG. Statin use and fatal prostate cancer: A matched case-control study. Cancer. 211 Dec 16. 2. Drugs Information online. Acesso em: <http://www.drugs.com/simvastatin.html>. 3. Drugs Information online. Acesso em: <http://www.drugs.com/cons/atorvastatin.html>. 4. Tan N, Klein EA, Li J, Moussa AS, Jones JS. Statin use and risk of prostate cancer in a population of men who underwent biopsy. J Urol. 211 Jul;186(1):86-9. 5. Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int. 211 Jun;17(12):1923-9. 6. Iversen P, Tammela TL, Vaage S, Lukkarinen O, Lodding P, Bull-Njaa T, Viitanen J, Hoisaeter P, Lundmo P, Rasmussen F, Johansson JE, Persson BE, Carroll K; Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG). A randomised comparison of bicalutamide ('Casodex') 15 mg versus placebo as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care for early non-metastatic prostate cancer. Eur Urol. 22 Sep;42(3):24-11. 7. Wellington K, Keam SJ. Bicalutamide 15mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer. Drugs. 26;66(6):837-5.X 8. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, Di Tonno P, Selvaggi FP, Conti G, Comeri G, Bertaccini A, Martorana G, Galassi P, Zattoni F, Macchiarella A, Siragusa A, Muscas G, Durand F, Potenzoni D, Manganelli A, Ferraris V, Montefiore F. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Clin Oncol. 25 Feb 1;23(4):88-15. 9. Lawrence SE, Faught KA, Vethamuthu J, Lawson ML. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. J Pediatr. 24 Jul;145(1):71-6.