Estatinas versus diabetes

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Estatinas versus diabetes Estudo JUPITER demonstra os benefícios cardiovasculares e risco do diabetes na terapia com as estatinas 1. O tratamento com estatinas está associado ao risco ligeiramente aumentado de desenvolvimento do diabetes, porém este é baixo quando comparado aos benefícios das estatinas na redução dos eventos coronarianos 2. O tratamento com a rosuvastatina é eficaz na melhora da disfunção endotelial reduzindo colesterol LDL, atividade ROCK e aumentando o FMD, com resultados mais evidentes em doses mais elevadas 4.

2 2 Estudo JUPITER (randomizado, duplo-cego e placebo controlado) publicado no periódico Lancet avalia o balanço entre os benefícios vasculares e o risco de desenvolvimento do diabetes devido ao tratamento com as estatinas 1. Neste estudo, voluntários entre homens e mulheres saudáveis, apresentando colesterol-ldl abaixo de 130mg/dl e proteína C reativa de alta sensibilidade acima de 2mg/l, não apresentando riscos cardiovasculares ou diabetes, foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos: Grupo 1 Rosuvastatina 20mg/dia Grupo 2 Placebo Os pacientes foram acompanhados por um período de cinco anos. Inicialmente os pacientes foram divididos em dois grupos, com e sem risco de desenvolvimento de diabetes. Estes últimos foram classificados de acordo com um dos quatro fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes: 1. Síndrome metabólica; 2. Alterações da glicose em jejum; 3. Índice de massa corporal maior que 30kg/m 2 ; 4. Hemoglobina glicosilada acima de 6%. Os principais parâmetros analisados foram a ocorrência de infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral, internação hospitalar devido à angina instável, revascularização arterial e morte cardiovascular. Além disso, foram avaliados os parâmetros secundários como o protocolo préespecificado para tromboembolismo venoso, todas as causas de mortalidade e incidência de diabetes relatada pelos médicos. Em indivíduos que apresentam um ou mais fatores de risco para o aparecimento do diabetes, o uso das estatinas está associado à redução de 39% da ocorrência de infartos do miocárdio e acidente vascular cerebral, 17% ao risco de morte cardiovascular e 36% de tromboembolismo venoso, porém o risco de desenvolvimento do diabetes apresentou aumento de 28%, associado com significativo aumento da hemoglobina glicosilada; A maioria dos indivíduos que apresentaram aumento do risco de diabetes enquanto utilizavam terapia com estatinas demonstravam alterações da glicose em jejum A incidência do diabetes ocorreu com maior frequência no grupo com rosuvastatina (270 versus 216 placebo). O tempo para o diagnóstico do diabetes após a randomização foi de 84,63 semanas para o grupo tratado com rosuvastatina versus 89,7 semanas para o grupo placebo (diferença de 5,4); Em termos absolutos, o grupo de pacientes que apresentavam risco de aparecimento de diabetes apresentou um total de 134 eventos e mortes cardiovasculares foram evitadas versus 54 novos casos de diabetes diagnosticados; Em pacientes que não apresentavam risco de diabetes, o tratamento com a estatina proporcionou redução de 52% do risco de eventos cardiovasculares, 53% de tromboembolismo venoso e 22% de redução de morte versus nenhum aumento de risco de diabetes; Em termos absolutos, 86 eventos e mortes cardiovasculares foram evitados e nenhuma incidência extra de diabetes foi observada; Os benefícios cardiovasculares e a redução da mortalidade proporcionada pelo uso das estatinas são superiores ao risco de aparecimento do diabetes mesmo em participantes com alto risco de desenvolvimento desta doença, sendo sugerida a manutenção das estatinas em pacientes com moderado a elevado risco cardiovascular 1.

3 Pacientes com eventos cardiovasculares /1000 pacientes Pacientes com riscos de diabetes /1000 pacientes Estudos & Atualidades 3 Meta-análise de estudos randomizados avalia a utilização das estatinas e o risco de incidência de diabetes em pacientes 2. Neste artigo foram incluídos 13 estudos randomizados utilizando estatinas, com participantes não diabéticos, onde 4278 (2226 utilizando estatinas e 2052 dos grupos controle) desenvolveram diabetes durante o período de quatro anos de acompanhamento. Foram utilizados estudos com as seguintes estatinas: Atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina e lovastatina. O tratamento dos pacientes com as estatinas estava associado ao aumento de 9% no risco de incidência de diabetes com pequena heterogeneidade entre nos estudos analisados. Principalmente nos estudos JUPITER e PROSPER, observou-se associação positiva entre a terapia com estatina e a incidência de diabetes; O aumento do risco de diabetes foi observado em estudos que utilizaram pacientes mais idosos sob tratamento com estatinas; Porém nem o índice de massa corporal inicial ou alterações do colesterol-ldl representaram variação no risco de diabetes devido ao uso de estatinas; De acordo com os dados obtidos nos diferentes estudos, não foram observadas diferenças significativas no risco de incidência do diabetes entre os grupos tratados com estatinas hidrofílicas ou lipofílicas; De maneira absoluta, o tratamento de cada 255 pacientes com riscos cardiovasculares utilizando as estatinas resultou em um caso extra de diabetes após quatro anos de estudo. Tipo de Estatina Dose Solubilidade Pravastatina Hidrofílica Fluvastatina 20-80mg/dia Hidrofílica Rosuvastatina 5-40mg/dia Hidrofílica Lovastatina 20-80mg/dia Lipofílica Sinvastatina Lipofílica Atorvastatina Hidrofílica / Lipofílica O tratamento com estatinas está associado ao risco ligeiramente aumentado de desenvolvimento do diabetes, porém este é baixo quando comparado aos benefícios das estatinas na redução dos eventos coronarianos 2. Estudo de meta-análise demonstrou que o tratamento com doses mais elevadas de estatinas está associado ao aumento do risco de novos casos de diabetes e redução de eventos cardiovasculares severos quando comparado à terapia com doses moderadas de estatinas Quantidade de pacientes que apresentam eventos cardiovasculares ou risco de diabetes por 1000 pacientes utilizando o tratamento com doses altas ou moderadas de estatinas Eventos cardiovasculares 44,5 Altas doses Estatinas 51 Doses moderadas ,9 Altas doses Risco de diabetes Estatinas 16,9 Doses moderadas

4 4 Estudo randomizado e duplo cego avalia os efeitos da rosuvastatina na função endotelial e inflamação em pacientes com aterosclerose 4. Neste estudo, 40 pacientes apresentando aterosclerose estável foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos: Grupo 1 Rosuvastatina 10mg/dia Grupo 2 Rosuvastatina 40mg/dia O tratamento teve duração de vinte e oito dias. Todos os pacientes passaram por um período de washout de duas semanas antes do início do estudo. Foram avaliados o perfil lipídico, proteína C reativa de alta sensibilidade (HsCRP), atividade de Rho quinase e dilatação fluxo-mediada (FMD) da artéria braquial antes e após tratamento com a estatina. As estatinas reduzem a formação de intermediários isoprenoides requeridos na ativação de Rho quinase (ROCK). ROCK desempenha papel central no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, incluindo a aterosclerose. O tratamento com rosuvastatina nas doses de 10 e 40mg/dia proporcionou aos pacientes redução significativa do colesterol-ldl e triglicerídeos quando comparados ao início do tratamento. A dose de 40mg/dia mostrou-se mais eficaz que a dose de 10mg/dia. Porém, ambos os tratamentos apresentaram benefícios similares no aumento do colesterol-hdl; A FMD apresentou aumento significativo após tratamento dos pacientes com rosuvastatina 40 ou 10mg/dia, com resultados mais evidentes na maior dose; Ambas as doses de rosuvastatina utilizadas no estudo inibiram a atividade de ROCK, porém a dose de 40mg/dia proporcionou aos pacientes maior redução quando comparada à dose de 10mg/dia; Os pacientes tratados com rosuvastatina 40mg/dia apresentaram redução significativa da HsCRP quando comparados ao início do tratamento. O tratamento com a rosuvastatina é eficaz na melhora da disfunção endotelial reduzindo colesterol LDL, atividade ROCK e aumentando a FMD, com resultando mais evidentes em doses mais elevadas 4. Estudo avaliou o efeito da atorvastatina versus placebo na prevenção de doenças cerebrovasculares em 4731 pacientes e demonstrou sua eficácia em reduzir o risco relativo de infarto em 43% (p=0,03) e de ataque isquêmico transitório em 26% (p =0,004). Sendo assim, a terapia preventiva com atorvastatina é benéfica em pacientes com doença cerebrovascular, podendo ser iniciada logo após a ocorrência de infarto ou ataque isquêmico transitório 5. Como prescrever as estatinas. Cápsulas de estatinas de acordo com a necessidade de cada paciente Estatina...xxmg Administrar uma cápsula uma vez ao dia. *as doses das estatinas estão descritas na tabela ao lado. DOSES DAS ESTATINAS 6 ESTATINAS DOSES Pravastatina Fluvastatina 20-80mg/dia Rosuvastatina Lovastatina Sinvastatina Atorvastatina 5-40mg/dia 20-80mg/dia

5 5 Estatinas versus diabetes 1,2,3,7 : Estudos demonstram que as estatinas podem acelerar levemente o tempo para o aparecimento e diagnóstico do diabetes; Porém, o risco é largamente limitado aos pacientes que apresentam glicose em jejum alterada sugerindo as direções para esta reação; Porém, deve-se manter o uso das estatinas nos pacientes com risco cardiovascular intermediário a elevado, porque os beneficios suplantam largamente os riscos; Assim, o acompanhamento de rotina deve ser realizado em pacientes utilizando estatinas que apresentam glicose em jejum alterada; O grupo de risco mais importante é o de pacientes com mais de 65 anos, com glicemia de jejum alterada, síndrome metabólica e especialmente utilizando altas doses de estatinas. Estatinas 8 : Síndrome metabólica As estatinas são os fármacos mais usados para tratamento das hiperlipidemias em prevenção primária e secundária, com o propósito de diminuir os níveis de lipoproteínas plasmáticas ricas em colesterol e reduzir os riscos de doenças arteriais coronarianas; Mecanismo de ação: As estatinas atuam inibindo a 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), interrompendo a conversão desta em mevalonato, que é uma etapa limitante da biossíntese do colesterol. Desta forma, parece diminuir a síntese e aumentar o catabolismo do colesterol LDL por seus receptores. Literatura Consultada 1. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet Aug 11;380(9841): Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet Feb 27;375(9716): Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA Jun 22;305(24): Liu B, Zhang JY, Cao HM, Wang Q, Wang HB. Effect of rosuvastatin on ROCK activity, endothelial function, and inflammation in Asian patients with atherosclerosis. Intern Med. 2012;51(10): Gaspardone A, Arca M. Atorvastatin: its clinical role in cerebrovascular prevention. Drugs. 2007;67 Suppl 1: Drugs Information Online. Acesso em: < 7. Watts GF, Ooi EM. Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins. Lancet Aug 11;380(9841): Wierzbicki AS, Poston R, Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins. Pharmacol Ther Jul;99(1):