Atualização em Farmacoterapia. Alopurinol

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Alopurinol Uso acima da dose com base no clearance de creatinina é eficaz e seguro em pacientes com gota crônica, incluindo aqueles com insuficiência renal 1. Altas doses de alopurinol aumentam a sobrevivência de pacientes com gota e problemas cardiovasculares 3. Estudo apresenta efeito antinociceptivo do alopurinol e seus efeitos na redução do quadro de dor, sugerindo seu uso no tratamento de síndromes dolorosas em humanos 6.

2 Estudo avalia a eficácia e segurança do aumento da dose de alopurinol em relação ao clearance de creatinina em pacientes com gota 1. Os pacientes com gota haviam recebido uma dose estável de alopurinol durante período 1 mês. A dose foi aumentada para obter o nível alvo de urato <0,36mmol/l (<6mg/dl). Os pacientes foram atendidos mensalmente até a concentração sérica de urato ser <0,36mmol/l para os três meses consecutivos e, em seguida, foram observados a cada três meses, pelo menos, por 12 meses. Os dados foram analisados utilizando dosagem diária de alopurinol maior que a dose recomendada. 2 Entre os 90 pacientes avaliados, 45 tiveram concentração sérica de urato 0,36mmol/l, sendo que nestes pacientes a dose de alopurinol foi aumentada; Em 88,8% dos pacientes que completaram o estudo, os níveis séricos de urato foram <0,36mmol/l em 12 meses; 18 dentre 45 pacientes que estavam recebendo furosemida necessitaram de uma dose maior de alopurinol para alcançar a meta de concentração sérica de urato; Nenhum evento adverso sério foi observado. O aumento da dose do alopurinol baseada na depuração da creatinina levou a uma redução significativa da concentração sérica de urato, com 88% dos pacientes alcançando concentração sérica de urato <0,36mmol/litro 1. Adaptação da dose de alopurinol em relação ao clearance de creatinina 2. Clearance de creatinina Dose de Alopurinol (ml/min) 0 100mg a cada três dias mg a cada três dias mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia. D après Hande et al. Para evitar as crises agudas, os níveis séricos de ácido úrico devem ser reduzidos e mantidos abaixo de 60mg/l (360µmol/l). Para atingir este objetivo, muitas vezes é necessário aumentar a dose de alopurinol acima dos 300mg/dia, adaptando a dose com a função renal do paciente 2. Propostas Terapêuticas Clearance de Creatinina 0-10 Alopurinol...100mg Administrar uma cápsula a cada 3 dias. Clearance de Creatinina Alopurinol...200mg Clearance de Creatinina Alopurinol...150mg Clearance de Creatinina Alopurinol...250mg

3 Estudo avalia os efeitos do alopurinol sobre a concentração de urato e eventos cardiovasculares. Este estudo de corte avaliou 7135 indivíduos de hospitais e comunidades que realizaram medições das concentrações de urato entre Janeiro de 2000 e Dezembro de 2002, com idade igual ou inferior a 60 anos. Os pacientes foram acompanhados até Concentração de Alopurinol Alopurinol Alopurinol Valor de p Urato (mg/dl) 100mg n(%) 200mg n(%) 300mg n(%) (24,3) 72 (46,7) 282 (65,3) <0,01 6, (23,2) 42 (27,3) 54 (12,5) - 7, (20,3) 13 (8,4) 36 (8,3) - 8, (14,7) 18 (11,7) 20 (4,6) - >9 79 (17,6) 9 (5,8) 40 (9,3) - A dose de 300mg de alopurinol apresenta-se como a melhor alternativa para a redução dos níveis de urato em pacientes submetidos ao tratamento da gota. O uso de altas doses de alopurinol apresentou-se benéfico na redução de eventos cardiovasculares, provavelmente devido à capacidade de aumentar a função endotelial e melhorar a estrutura cardíaca; Estudos anteriores demonstraram que o alopurinol apresenta efeitos benéficos em pacientes com angina crônica e aumento da sobrevivência em pacientes hiperuricêmicos; Menos de 50% dos pacientes tomando alopurinol 200mg alcançam a concentração alvo ( 6mg/dl) de urato. Altas doses de alopurinol estão associadas com melhor controle do urato e baixos riscos tanto para eventos cardiovasculares, quanto mortalidade 3. A associação de alopurinol + fenofibrato apresenta benefícios em pacientes que apresentam gota, especialmente com hiperlipidemia coexistente. Há redução do ácido úrico, com redução também dos triglicerídeos e LDL, e aumento do HDL, resultados vantajosos nestes pacientes 4. Baixas doses de colchicina têm sido utilizadas na profilaxia em pacientes com gota, demonstrando que a associação de colchicina + alopurinol apresenta significativa redução da reincidência da gota nestes pacientes 5. Propostas Terapêuticas Alopurinol...200mg Cápsulas de Fenofibrato 4 Fenofibrato...160mg Alopurinol...300mg Cápsulas de Colchicina 5,6 Colchicina...0,6mg Administrar uma cápsula ao dia na profilaxia da gota. Para tratamento e alívio dos sintomas administrar duas cápsulas ao dia.

4 Estudo avalia as propriedades anti-nociceptivas do alopurinol: papel dos receptores de adenosina A 1 6. O alopurinol é um potente inibidor da enzima xantina oxidase, usada principalmente no tratamento da hiperuricemia e gota. Sabe-se que as purinas exercem múltiplos efeitos na transmissão da dor. O objetivo desta pesquisa foi avaliar o efeito do alopurinol sobre a inibição da xantina oxidase através da redução da degradação de purinas, que pode ser considerada uma estratégia válida para aumentar a atividade purinérgica e com isso, investigar o perfil anti-nociceptivo do alopurinol nos modelos animais de dor química e térmica. 4 Neste estudo modelos animais receberam injeção intraperitoneal de veículo (Tween 10%) ou Alopurinol (10-400mg/kg). Para avaliar os efeitos anti-nociceptivos os pesquisadores injetaram capsaicina intraplantar, glutamato intraplantar e realizaram os testes para avaliar a dor. Efeitos anti-nociceptivos do alopurinol ou morfina no teste de retirada da cauda Efeitos anti-nociceptivos do alopurinol ou morfina no teste de placa quente. Alopurinol produz efeito anti-nociceptivo de maneira dosedependente, sem alterar a capacidade motora dos animais estudados; O estudo demonstra que o alopurinol aumenta significativamente os níveis de purinas, incluindo adenosina e guanosina, com decréscimo da concentração de ácido úrico; Através dos estudos os pesquisadores puderam concluir que o alopurinol apresenta efeito na redução da dor comparável à morfina. O efeito anti-nociceptivo do alopurinol pode ser relacionado ao acúmulo de adenosina. Utilizado largamente há muito tempo, apresenta-se bem tolerado com nenhum efeito colateral sistêmico no sistema nervoso central, mesmo em altas doses, sendo útil no tratamento de síndromes dolorosas em humanos 6. Proposta Terapêutica Alopurinol mg Administrar uma cápsula ao dia. Ideal administrar doses divididas caso a dose posológica seja igual ou superior a 300mg/dia. O alopurinol inibe a produção da xantina oxidase, enzima responsável pela conversão da hipoxantina em ácido úrico que é depositado em cristais nas articulações de pacientes com gota. Além disso, exerce efeitos benéficos da redução do quadro de dor, uma vez que apresenta efeitos antinociceptivos, com benefícios em pacientes com inflamação crônica, diabetes ou disfunção vascular 7.

5 Propriedades e Mecanismo de Ação O alopurinol é um inibidor da enzima xantina oxidase e da produção de ácido úrico: liga-se fortemente a forma reduzida da xantina oxidase e inibe a enzima, levando à redução da concentração sistêmica do ácido úrico e aumento da concentração dos seus precursores, hipoxantina e xantina. Em adição, a hipoxantina pode ser convertida em inosina, IMP e consequentemente, em adenosina e guanosina. O efeito primário do alopurinol é a inibição da síntese de ácido úrico 6. 5 O alopurinol é bem tolerado e largamente utilizado para o tratamento da gota, sem efeitos adversos sobre o SNC, exceto em altas doses. Esta droga pode ser útil no tratamento de síndromes dolorosas em humanos 6. Efeitos adversos: O mais comum é rash cutâneo. Contra-indicações: Não deve ser usado para o tratamento do ataque agudo de gota. Interações medicamentosas: Os fármacos que podem aumentar as concentrações de ácido úrico como AAS e os salicilatos, podem diminuir a eficácia do alopurinol. Posologia Alopurinol mg/dia Administrar a dose de 100 a 400mg diariamente, de acordo com o nível de ácido úrico ou clearance de creatinina. Literatura Consultada 1. Stamp LK, O'Donnell JL, Zhang M, James J, Frampton C, Barclay ML, Chapman PT. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis Rheum Feb;63(2): Dubost JJ, Mathieu S, Soubrier M. Treatment of gout. Rev Med Interne Mar 5. [Epub ahead of print] 3. Lee YH, Lee CH, Lee J. Effect of fenofibrate in combination with urate lowering agents in patients with gout. Korean J Intern Med Jun;21(2): Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B, Jackson RL. Effect of Prophylaxis on Gout Flares After the Initiation of Urate-Lowering Therapy: Analysis of Data From Three Phase III Trials. Clin Ther Dec;32(14): Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twentyfour-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum Apr;62(4): Schmidt AP, Böhmer AE, Antunes C, Schallenberger C, Porciúncula LO, Elisabetsky E, Lara DR, Souza DO. Anti-nociceptive properties of the xanthine oxidase inhibitor allopurinol in mice: role of A1 adenosine receptors. Br J Pharmacol Jan;156(1): Connor M. Allopurinol for pain relief: more than just crystal clearance? Br J Pharmacol Jan;156(1): Pacher P, Nivorozhkin A, Szabó C. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol. Pharmacol Rev Mar;58(1):