O PAPEL DA RM PRÉ-TERAPÊUTICA NA PREDIÇÃO DE RESPOSTA À TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE EM DOENTES COM CANCRO DE MAMA

O PAPEL DA RM PRÉ-TERAPÊUTICA NA PREDIÇÃO DE RESPOSTA À TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE EM DOENTES COM CANCRO DE MAMA Rita Lucas 2, Luis Duarte Silva 3, Mónica Coutinho 1, José Carlos Marques 1 1 Serviço de Radiologia Instituto de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Lisboa, Portugal, 2 Serviço de Radiologia Centro Hospitalar de Lisboa Central - Hospital de Santo António dos Capuchos, Lisboa, Portugal, 3 Serviço e Radiologia Centro Hospitalar do Barlavento Algarvio, Portimão, Portugal Objetivos: Avaliar se as características tumorais na Ressonância Magnética préterapêutica permitem predizer pcr após terapêutica neoadjuvante. Material e métodos: Foram incluídas no estudo 103 mulheres que fizeram RM de estadiamento, terapêutica neoadjuvante e foram operadas na nossa insttuição. Foram registados idade, subtipo molecular, tipo e grau histológico. Da avaliação da RM determinaram-se também o diâmetro máximo da lesão, forma, contorno, características do realce interno, valor de ADC médio, presença de necrose e de gânglios suspeitos. A documentação de pcr foi feita após cirurgia, segundo o sistema de classificação Residual Cancer Burden (RCB). Resultados: 17,5% (n=18) das doentes evidenciaram pcr. A maioria das doentes com pcr tinham nódulos de forma e contorno irregular, com realce interno heterogéneo, curva cinética tipo 2 e pertenciam aos subtipos Her2+/Triplo negativo, com ADC médio de 0,900 x 10-3 mm2/sec. Demosntrou-se uma relação linear positiva entre o ADC e as classes de resposta de RCB. Verificou-se ainda uma diferença com significado estatístico entre os valores médios de ADC dos doentes com e sem resposta, com valores mais baixos nas doentes com pcr (tstudent, p< 0.05). Aplicou-se um modelo de regressão logística e obteve-se curva ROC (Área abaixo da curva de 0,741), estimando-se uma sensibilidade de 83% e especificidade de 67,1% para um ADC pré-terapêutico de 1,025 x 10-3 mm2/sec na distinção entre doentes com e sem pcr. Considerando os vários subtipos tumorais individualmente, não se obtiveram diferenças valorizáveis no ADC nem se demonstrou correlação com pcr. Após categorização dos subtipos em duas classes (classe I - Luminal A, Luminal B Her2-; classe II - Luminal B Her2+,Her2+ e triplos negativos), comprovou-se a existência de uma associação com significado estatístico entre as classes e a variável pcr. Não se verificou contudo uma diferença estatisticamente significativa nos valores de ADC entre as duas classes. Conclusões: As doentes com cancro de mama e alto valor de ADC pré-tratamento são mais propensas a não obter pcr após terapêutica neoadjuvante. Bibliografia Richard R et al. Eur Radiol.2013;23(9), 2420 31. Uematsu T et al. Eur Radiol. 2010 Oct;20(10):2315-22. Park SH et al. Radiology.2010;257(1):56 63. Pickles MD et al. Eur J Radiol. 2009 Sep;71(3):498-505. Fangberget Aet al. Eur Radiol.2011;21:1188 99. Prevos R et al. Eur Radiol.2012; 22(12): 2607 2616. 1

APLICAÇÃO DA SEQUENCIAÇÃO DE NOVA GERAÇÃO AO DIAGNÓSTICO GENÉTICO DO CANCRO DA MAMA HEREDITÁRIO Patrícia Theisen 1, Catarina Silva 2, Iris Pereira Caetano 1, Pedro Rodrigues 1, Glória Isidro 3, Luís Vieira 2, João Gonçalves 1 1 Unidade de Genética Molecular, Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal, 2 Unidade de Tecnologia e Inovação, Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal, 3 Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal Introdução: O cancro da mama hereditário (CMH) constitui 5-10% dos casos de cancro da mama, dos quais cerca de 30% se devem a mutações germinais de elevada penetrância nos genes BRCA1 e BRCA2. Embora tenham sido identificadas mutações noutros genes de suscetibilidade para cancro da mama, estas são raras, pelo que a análise sequencial de múltiplos genes se torna ineficaz e dispendiosa pelos métodos convencionais (1,2). A determinação da causa genética subjacente ao CMH permite não só identificar os indivíduos com risco aumentado de cancro da mama, como oferecer uma medicina personalizada, mais eficaz na redução da incidência de cancro da mama assim como da morbilidade e mortalidade associadas (3). A sequenciação de nova geração (NGS) veio possibilitar a pesquisa de mutações em múltiplos genes em simultâneo, permitindo um diagnóstico molecular rápido, eficaz e com custo inferior ao da sequenciação de Sanger. Objetivos: Otimizar o diagnóstico molecular do CMH através da implementação de um protocolo de NGS baseado num painel abrangente de genes de suscetibilidade para cancro da mama. A 1ª fase de concretização deste objetivo consistiu em validar a utilização da NGS na deteção de mutações nos genes BRCA1, BRCA2 e TP53. Material e métodos: Foram analisadas por NGS 12 amostras de doentes com cancro da mama, previamente sequenciadas pelo método de Sanger para os genes BRCA1, BRCA2 e TP53. As bibliotecas de sequências-alvo foram preparadas a partir de DNA genómico pelo método de captura por hibridação, num protocolo que integrou o Trusight Cancer Sequencing Panel e o kit TruSight Rapid Capture (Illumina), e sequenciadas numa plataforma MiSeq com leituras paired-end de 150 bp. A análise bioinformática incluiu os softwares MiSeq Reporter, VariantStudio e Isaac Enrichment (Illumina). Resultados: Foram detetadas por NGS um total de 97 variantes de sequência nos genes BRCA1, BRCA2 e TP53, das quais 35 são variantes únicas (33 single nucleotide variants e 2 deleções), numa concordância de 100% com a sequenciação de Sanger. Conclusões: Estes resultados preliminares comprovam a eficiência da NGS na deteção de variantes em 3 genes de elevada penetrância para cancro da mama e abrem caminho para a oferta de um painel de genes de suscetibilidade para cancro da mama que permitirá um diagnóstico molecular do CMH mais abrangente, rápido e com custos reduzidos relativamente à sequenciação de Sanger. Bibiografia 1. Tung N, Batteli C, Allen B et al. (2015). Frequency of mutations in individuals with breast cancer referred for BRCA1 and BRCA2 testing using next-generation sequencing with a 25-gene panel. Cancer, 121: 25-33. 2. Apostolou P, Fostira F (2013). Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. BioMed Res Int, 2013: 747318. 3. Ellsworth R, Decewicz D, Shriver C, Ellsworth D (2010). Breast cancer in the personal genomics era. Curr Genomics, 11: 146-161. 2

GÂNGLIO SENTINELA POSITIVO: QUAIS OS FATORES PROGNÓSTICO PARA UMA LINFADENECTOMIA POSITIVA? Inês Gante, Tânia Ascensão, Maria João Fonseca, Francisco Évora, Diana Vale, Isabel Henriques, Joana Belo Serviço de Ginecologia-B, Maternidade Bissaya Barreto, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal Objetivos: Avaliar fatores clínicos, histopatológicos e moleculares de doentes com cancro da mama submetidas a pesquisa de gânglio sentinela (GS) e correlacionar com a presença de metástases nos gânglios axilares. Material e métodos: Estudo retrospetivo das mulheres com carcinoma da mama invasor submetidas a pesquisa de GS, no nosso serviço, durante um período de 5 anos (2010 a 2014). A análise dos dados foi realizada com o STATA 13.1. Resultados: Da amostra de mulheres com diagnóstico de cancro da mama invasor (n=512), 80,3% (n=411) foram submetidas a pesquisa de GS. Relativamente ao diagnóstico, a idade média era de 59 anos (58,7±10,3) e, na maioria, este foi feito num nódulo (83,4%). Mais frequentemente, o tumor tinha dimensões inferiores a 2cm (76,1%) e, histologicamente, era do tipo ductal/nenhum tipo especial (83,1%) e de grau 1 (46,3%). Relativamente à imunohistoquímica, 90,4% tinham recetores de estrogénios, 76,7% recetores de progesterona, 11,5% expressão de HER2 e 33,4% expressão de ki- 67>20%.Quanto ao tipo de cirurgia, 61,5% das mulheres foram submetidas a tumorectomia. O GS foi positivo no estudo histológico definitivo em 27,2% (n=112), tendo havido concordância entre o estudo extemporâneo e definitivo do GS em 89,5% dos casos. No estudo histológico dos gânglios da linfadenectomia, verificou-se doença residual na axila (metástases ganglionares) em 44,1% (n=41). Analisando o subgrupo com GS positivo, comparando entre doentes com e sem linfadenectomia positiva, verificou-se que as doentes com linfadenectomia positiva tinham tumores de maiores dimensões (39,5% vs 23,5% de tumores >2cm; p>0,05), mais tumores de grau 3 (24,4% vs. 7,8%; p=0,04), menor positividade para recetores de estrogénios (90,2% vs. 96,1%; p>0,05) e maior expressão de ki67 (47,4% vs. 23,9% apresentavam uma expressão de ki67>20%; p=0,02). Através da análise por regressão logística multivariada para os possíveis fatores prognósticos, verificou-se que a maior dimensão do tumor (>2cm) (aor=4,3; IC95% 1,1-16,6; p=0,037) e a maior expressão de ki67 (>20%) (aor=3,8; IC95% 1,05-13,9; p=0,042) são fatores significativa e independentemente associados a linfadenectomia positiva após um GS positivo. Conclusões: Aproximadamente um quarto das mulheres com cancro da mama submetidas a pesquisa do GS tiveram um resultado positivo. A maior dimensão do tumor (>2cm) e a maior expressão de ki67 (>20%) estiveram significativamente associadas a uma linfadenectomia positiva, com presença de metástases ganglionares. Apesar de a linfadenectomia permanecer o gold-standard perante um GS positivo, nas mulheres em que existe envolvimento de apenas um ou dois GS, estudos apontam a favor da abordagem individualizada (radioterapia axilar vs. linfadenectomia) em função dos fatores prognóstico e das comorbilidades. Bibliografia: - Harlow S., Weaver D.. Management of the regional lymph nodes in breast cancer. UpToDate. 2015. - Harlow S., Weaver D.. Diagnosis, staging and the role of sentinel lymph node biopsy in the nodal evaluation of breast cancer. UpToDate. 2015. 3

DISTÂNCIA DAS MICROCALCIFICAÇÕES AO COMPLEXO ARÉOLO-MAMILAR E O RISCO DE INVASÃO DO MESMO - QUANDO REALIZAR EXAME EXTEMPORÂNEO? Cristina Fernandes 1, André Torres Magalhães 1, Alexandre Carneiro 2, Fabiana Sousa 1, Susy Costa 1, Alda Correia 3, Fernando Osório 1, José Luís Fougo 1, José Costa-Maia 1 1 Serviço de Cirurgia Geral, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal, 2 Serviço de Radiologia, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal, 3 Serviço de Ginecologia e Obstetrícia, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal Apesar do risco de recidiva no complexo aréolo-mamilar (CAM) após mastectomia poupadora de pele e CAM ser muito baixo e da maioria das recidivas ocorrerem nos retalhos cutâneos, continua por definir qual a menor distância do tumor ao CAM que pode ser considerada segura para se prescindir da realização de exame extemporâneo do tecido retro-areolar. O objetivo deste trabalho foi identificar a relação entre a distância do tumor, representado exclusivamente por microcalcificações, ao CAM e a sua invasão. Material e Métodos: Estudo retrospetivo envolvendo 144 doentes submetidas a mastectomia poupadora de pele, com ou sem conservação do CAM, no nosso centro, no período compreendido entre dezembro de 2010 e dezembro de 2014. Foram seleccionadas 27 doentes com diagnóstico de carcinoma da mama (18,75% da amostra), nas quais o tumor se manifestava radiologicamente apenas sob a forma de microcalcificações e divididas em dois grupos - as que no exame anátomo-patológico definitivo da peça operatória apresentavam invasão do CAM pelo carcinoma (8 doentes) e as que apresentam CAM livre de doença (19 doentes). Foram estudadas as seguintes variáveis: localização e dimensão do tumor, menor distância do tumor ao CAM, tipo histológico, grau de diferenciação, expressão de recetores hormonais e Her2, técnica cirúrgica, tipo de reconstrução e recidiva. Todas as mamografias das doentes foram reavaliadas por um radiologista para análise das dimensões do tumor e da menor distância deste ao CAM. Os dados obtidos foram submetidos a análise, com apoio do SPSS Statistics 22 (p<0,05 para significado estatístico). Resultados: Foi realizado exame extemporâneo do tecido retro-areolar em 8 das 27 doentes. Não houve nenhum falso negativo nem nenhum falso positivo. Não se verificou nenhuma diferença com significado estatístico entre os dois grupos estudados. A distância do tumor ao CAM variou entre os 0 e os 87mm. No grupo de doentes com invasão do CAM as distâncias do tumor ao CAM encontravam-se entre os 0 e os 60mm e no grupo de doentes com CAM livre de doença entre os 0 e os 87 mm. Nenhum caso com registo de recidiva. Conclusões: Apesar da pequena amostra e das limitações inerentes a um estudo retrospetivo, não foi possível definir uma distância segura do tumor ao CAM para preterir exame extemporâneo do tecido retro-aeolar. Assim sendo, talvez seja mais prudente a sua realização em todas as doentes independentemente das características do tumor e da distância deste ao CAM. Bibliografia: M. Cohen et al. Conservation de la plaque aréolo-mamelonnaire en cas de mastectomie. Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 42 (2014) 246-251. Munhoz et al. Immediate nipple-areola-sparing mastectomy reconstruction: An update on oncological and reconstruction techniques. World J Clin Oncol 2014 August 10; 5(3): 478-494. Rusby et al. Nipple-sparing mastectomy. British Journal of Surgery 2010; 97: 305-316. 4

RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA APÓS CIRURGIA CONSERVADORA NO CANCRO DA MAMA Carolina Carvalho 1, Pedro Fernandes 1, João Casalta-Lopes 1,2, Pedro Vicente 1, Ana Cleto 1, Margarida Borrego 1 1 Serviço de Radioterapia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal, 2 Unidade de Biofísica, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Objectivos: O hipofraccionamento em Radioterapia (RT) consiste na administração de maior dose por fracção, diminuindo o tempo total de tratamento. Assim, é possível reduzir custos hospitalares e para o doente, aumentando a adesão à terapêutica. Na estratégia adjuvante do cancro da mama após cirurgia conservadora existem ensaios clínicos randomizados de fase III que demonstram resultados semelhantes em termos de controlo local e efeitos secundários entre o hipofraccionamento e o fraccionamento convencional. Os esquemas de hipofraccionamento mais comuns utilizam doses de 42,6Gy em 16fracções e 40Gy em 15fracções, e o hipofraccionamento é actualmente contemplado em recomendações internacionais. Com este estudo pretende-se avaliar a toxicidade em doentes com cancro da mama tratadas com cirurgia conservadora seguida por RT com esquema de hipofraccionamento. Material e métodos: Foram incluídas prospectivamente doentes com carcinoma invasivo da mama submetidas a cirurgia conservadora, tratadas no Serviço de Radioterapia entre Março de 2014 e Julho de 2015, com idade superior ou igual a 60 anos, receptores hormonais positivos, HER2 negativo, G1-G2, margens superiores a 1 mm, com estadiamento pt1-t2 pn0 cm0 e mama com volume adequado a distribuição homogénea de dose. Foi administrada uma dose de 40Gy em 15 fracções (2,67Gy/fr), seguida de boost à loca tumoral com 10 a 16Gy em 5 a 8 fracções (2,0Gy/fr). Foram avaliados a toxicidade aguda (escala CTCAE4.0) e parâmetros dosimétricos cardíacos e pulmonares. Resultados: Foram propostas para hipofraccionamento 43 doentes, com exclusão de 2 doentes, uma por critérios dosimétricos (não-homogeneidade) e outra por presença de lesão esclerosante complexa. As 41 doentes incluídas apresentavam idade mediana de 65 anos (60-79 anos), com predomínio da mama esquerda (56,1%) e dos quadrantes superiores (75,6%). Identificou-se carcinoma invasor sem outra especificação em 95,1%, com estadiamento pt1b em 41,5% e pt1c em 48,8%. Foi realizado boost com dose de 10Gy em 70,7% doentes. A nível dosimétrico obteve-se V25 cardíaco mediano de 2,22% (0%-7,45%) e V20 pulmonar mediano de 11% (2,5%-24,38%). Todas as doentes completaram o esquema inicialmente previsto, tendo apresentado algum grau de toxicidade cutânea aguda, com grau 3 em duas doentes. Não foram registadas outras complicações durante o tratamento. Até à data foi realizado seguimento em 34 doentes, com tempo de follow-up mediano de 8 meses (3-15 meses). Observou-se toxicidade cutânea em 55,9% das doentes, com eritema/alterações da pigmentação em 41,2% e fibrose em 23,5%. Uma doente apresentou pneumonite rádica sintomática, com resolução após terapêutica. Conclusão: Com o esquema de hipofraccionamento utilizado foi possível obter uma excelente adesão terapêutica, com um perfil de toxicidade aceitável. Actualmente o tempo de seguimento ainda é curto e o número de doentes limitado. Bibliografia: (1)Kacprowska A, et al.hypofractionated radiotherapy for early breast cancer:review of phase III studies.rep Pract Oncol Radioth(2012);17:66-70; (2)Whelan T, et al.long-term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer.N Engl J Med(2010);362:513-20. 5

CARCINOMA DA MAMA RECETORES HORMONAIS NEGATIVOS EM DOENTES COM MAIS DE 65 ANOS Ana Simas, Inês Sequeira, Telma Costa, Inês Pousa, Rosário Couto, Susana Sousa, Noémia Afonso, Deolinda Pereira IPO-Porto, Porto, Portugal Objectivo: Avaliação de doentes idosas (mais de 65 anos) com CM com RH-, com seguimento de 9-10 anos para caracterização demográfica, clínica, determinação da sobrevivência livre de doença e global aos 5 e 10 anos e efetividade do tratamento com quimioterapia Material e Métodos: Cohort retrospetivo, de série consecutiva de doentes com CM diagnosticado entre Jan.2003 e Dez.2004 numa instituição oncológica. Foram consideradas "idosas" doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Através da revisão de processos clínicos identificaram-se características demográficas e clínicas. A toxicidade relacionada com a Quimioterapia (QT) foi avaliada de acordo com o CTCAE 4.0 A análise estatística com recurso ao software SPSS v16, baseou-se na análise descritiva, univariada (teste do qui-quadrado) e de sobrevivência (Metódo de Kaplan-Meyer), considerada mortalidade global para esta. Resultados: Das 170 doentes com CM RH- diagnosticadas em 2003-2004, 43 (16%) consideraram-se idosas. A idade mediana foi 71 anos (máx: 85 anos). A maioria CM eram ductais invasores (86%, n=37), em estadios precoces, I-II (58%, n=25) e submetidos a mastectomia radical modificada (81%, n=35). Todas as doentes realizaram QT: a maior parte (neo)adjuvante (88%, n=38); a maioria sem antraciclinas, em particular o esquema CMF (53%, n=23). Esquema como FEC, foi utilizado em 10 doentes (23%), com mediana de seis ciclos (6-8 ciclos). Verificou-se que 16 doentes (37%) tiveram necessidade adiamento de, pelo menos, um ciclo de tratamento, 7 doentes (17%) suspenderam QT e duas tratadas com esquema FEC apresentaram cardiotoxicidade G3/4. A sobrevivência mediana foi de 77 meses, com SG aos 5 anos de 55%, cinco doentes (31%) estavam vivas aos 10 anos de seguimento. A mediana da sobrevida livre de doença foi de 76 meses. Em 11 doentes falecidas (25%) a morte foi atribuída ao CM, no entanto a maioria das doentes faleceram por causas não relacionadas com o CM. Discussão: A idade cronológica não deve ser considerada fator limitante para a terapêutica local e sistémica do CM. Uma frequência elevada de tumores hormonossensíveis nestas doentes permite o recurso preferencial à terapêutica endócrina, potencialmente eficaz e bem tolerada. Quando as doentes são submetidas a QT, o risco de toxicidade aumenta, pela menor reserva fisiológica, sendo necessária vigilância clínica apertada. Apesar disto, de acordo com a literatura, estas doentes obtêm benefício semelhante às mais jovens. A sobrevivência a longo prazo encontra-se limitada pela mortalidade por outras causas. A sobrevivência global aos 5 anos de 55% está em paralelo com a esperança de vida da mulher portuguesa (82 anos). Estima-se que, no futuro, haja um aumento do número de doentes idosas com CM, portanto justifica-se o investimento numa avaliação geriátrica global como ferramenta essencial como apoio na decisão terapêutica, assim como na melhor terapêutica de suporte. Bibliografia 1-Elkin EB, et al; Adjuvant chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer: assessing outcome in a population-based, observational cohort; J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2757-64. 2- Hurria A et al; A prospective, longitudinal study of the functional status and quality of life of older patients with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy, J Am Geriatr Soc. 2006 Jul;54(7):1119-24. 6