SUMÁRIO RESUMO INTRODUÇÃO 1. Farmacêutico Hospitalar e a Monitorização de Fármacos 1.1. Perspectiva histórica 1.2. Requisitos para correcta monitorização de fármacos 1.3. Farmacocinética Clínica 2. Neonatologia 2.1. Fisiologia do recém-nascido 2.1.1. Função protectora da pele 2.1.2. Função cardiorespiratória 2.1.3. Função gastrointestinal 2.1.4. Proteínas plasmáticas 2.1.5. ph sanguíneo 2.1.6. Função hepática 2.1.7. Função renal 2.1.8. Balanço hidroelectrólitico 2.2. Farmacocinética no recém-nascido 2.2.1. Absorção 2.2.2. Distribuição 2.2.3. Metabolismo 2.2.4. Excreção 2.3. Farmacoterapia no recém-nascido 2.3.1. Antibioterapia 2.3.1.1. Efeito pós-antibiótico 2.3.1.2. Resistência antimicrobiana 2.3.1.3. Interacções 2.3.2. Estabelecimento de regimes posológicos 2.3.3. Monitorização de gentamicina e vancomicina 2.3.4. Limitações da monitorização de gentamicina e vancomicina 9 25 27 29 32 33 39 41 43 44 44 46 47 47 48 49 52 54 57 59 60 63 66 69 70 70 72 74 74 11
3. Fármacos antimicrobianos 3.1. Gentamicina 3.1.1. Estrutura química e estabilidade 3.1.2. Mecanismo de acção 3.1.3. Uso clínico 3.1.4. Espectro de acção 3.1.5. Farmacocinética 3.1.5.1. Absorção 3.1.5.2. Distribuição 3.1.5.3. Eliminação 3.1.6. Factores que influenciam a cinética da gentamicina 3.1.7. Toxicidade e efeitos adversos 3.1.7.1. Nefrotoxicidade 3.1.7.2. Ototoxicidade 3.1.7.3. Outras manifestações 3.2. Vancomicina 3.2.1. Estrutura química e estabilidade 3.2.2. Mecanismo de acção 3.2.3. Uso clínico 3.2.4. Espectro de acção 3.2.5. Farmacocinética 3.2.5.1. Absorção 3.2.5.2. Distribuição 3.2.5.3. Eliminação 3.2.6. Factores que influenciam a cinética da vancomicina 3.2.7. Toxicidade e efeitos adversos 3.2.7.1. Nefrotoxicidade 3.2.7.2. Ototoxicidade 3.2.7.3. Outras manifestações 78 78 79 80 81 82 86 86 88 88 90 91 93 94 95 96 98 100 102 104 OBJECTIVOS 105 12
MATERIAL E MÉTODOS 1. Doentes 1.1 Recolha de informação 1.1.1 Informação obtida 1.1.2 Selecção de doentes 2. Obtenção de amostras 2.1 Tempos de amostragem 2.2 Preparação das amostras 3. Técnica analítica 3.1 Fundamentos da técnica analítica 3.2 Execução do ensaio 4. Análise farmacocinética 4.1 Modelo farmacocinético 4.1.1 Estimação de parâmetros farmacocinéticos 4.1.2 Descrição geral do PKS 5. Metodologia de análise dos parâmetros farmacocinéticos populacionais 5.1 Objectivo do cálculo de parâmetros farmacocinéticos populacionais 5.2 Análise estatística 6. Avaliação farmacocinética de gentamicina e vancomicina em recém-nascidos prematuros 6.1 População de Gentamicina 6.2 População de Vancomicina 6.3 Estudo de sub-populações de gentamicina e vancomicina RESULTADOS 1. Avaliação farmacocinética de gentamicina em recém-nascidos prematuros 1.1 Determinação dos parâmetros farmacocinéticos de gentamicina 1.2 Avaliação da influência de variáveis contínuas na cinética da gentamicina 1.2.1 Análise da influência da idade gestacional (como variável categórica) na cinética da gentamicina 109 111 112 117 157 160 160 161 162 162 165 167 172 172 174 177 177 182 187 191 193 197 209 215 13
1.3 Avaliação da influência de variáveis categóricas na cinética da gentamicina 2. Avaliação farmacocinética de vancomicina em recém-nascidos prematuros 2.1 Determinação dos parâmetros farmacocinéticos de vancomicina 2.2 Avaliação da influência de variáveis continuas na cinética da vancomicina 2.2.1 Análise da influência da idade gestacional (como variável categórica) na cinética da vancomicina 2.3 Avaliação da influência de variáveis categóricas na cinética da vancomicina DISCUSSÃO 1. Avaliação farmacocinética de gentamicina e vancomicina em recém- -nascidos prematuros 2. Gentamicina 2.1 Determinação dos seus parâmetros farmacocinéticos 2.2 Avaliação da influência de variáveis contínuas na sua cinética 2.2.1 Análise da influência da idade gestacional (como variável categórica) na cinética da gentamicina 2.3 Avaliação da influência de variáveis categóricas na sua cinética 3. Vancomicina 3.1 Determinação dos seus parâmetros farmacocinéticos 3.2 Avaliação da influência de variáveis contínuas na sua cinética 3.2.1 Análise da influência da idade gestacional (como variável categórica) na cinética da vancomicina 3.3 Avaliação da influência de variáveis categóricas na sua cinética 4. Aplicação dos resultados na prática clínica CONCLUSÕES ANEXOS (A, B, C e D) BIBLIOGRAFIA 227 233 237 245 251 259 265 270 272 272 274 276 279 284 284 286 287 290 294 297 301 317 14
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