O ESPESSAMENTO ECOGÊNICO PERIPORTAL E A HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA NO DIAGNÓSTICO DA ATRESIA BILIAR

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1 Mariza Leitão Valadares Roquete O ESPESSAMENTO ECOGÊNICO PERIPORTAL E A HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA NO DIAGNÓSTICO DA ATRESIA BILIAR Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (área de concentração: Gastroenterologia) Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Medicina Orientador: Prof. Francisco José Penna Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG 2006

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3 Mariza Leitão Valadares Roquete O ESPESSAMENTO ECOGÊNICO PERIPORTAL E A HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA NO DIAGNÓSTICO DA ATRESIA BILIAR Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG 2006

4 R786e Roquete, Mariza Leitão Valadares. O espessamento ecogênico periportal e a histopatologia hepática no diagnóstico da atresia biliar [manuscrito] / Mariza Leitão Valadares Roquete f. : il., p&b, color. tabs., fots. Orientador: Prof. Dr. Francisco José Penna. Área de concentração: Gastroenterologia. Linha de pesquisa: Hepatologia pediátrica. Tese (doutorado) Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. Bibliografia: f Anexos: f Colestase extra-hepática Teses. 2. Atresia biliar Teses. 3. Fígado Biópsia Teses. 4. Hepatopatias Teses. 5. Ultra-sonografia Teses. 6. Pediatria Teses. I. Penna, Francisco José. II. Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. III. Título. NLM: WS 310

5 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Reitora Profa. Ana Lúcia Almeida Gazzola Vice-Reitor Prof. Marcos Borato Viana Pró-Reitor de Pós-Graduação Prof. Jaime Arturo Ramirez FACULDADE DE MEDICINA Diretor Prof. Geraldo Brasileiro Filho Vice-Diretor Prof. Joel Alves Lamounier PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM GASTROENTEROLOGIA Coordenador Prof. Marco Túlio Costa Diniz Subcoordenador Prof. Luiz Gonzaga Vaz Coelho Colegiado Profa. Cláudia Alves Couto Profa. Teresa Cristina de Abreu Ferrari Profa. Luciana Dias Moretzsohn Ivan René Viana Omonte (Representante Discente Titular)

6 Ao Buena Vista Social Club

7 AGRADECIMENTOS Prof. Francisco José Penna Prof. Alexandre Rodrigues Ferreira Dra. Eleonora Druve Tavares Fagundes Dr. Rogério Augusto Pinto Silva Profa. Lúcia Porto Fonseca de Castro Dra. Juliana Leitão Valadares Roquete Felipe Leitão Valadares Roquete Profa. Anfrisina Sales Teles de Carvalho Aos Setores de Gastroenterologia Pediátrica e de Transplante Hepático do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG Á Faculdade de Medicina da UFMG, ao Hospital das Clínicas da UFMG, ao Departamento de Pediatria da UFMG e ao Centro de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da UFMG, que me acolheram como Acadêmica, Residente de Pediatria, Docente e Pós-Graduanda, respectivamente;

8 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AB atresia biliar UFMG Universidade Federal de Minas Gerais US ultra-sonografia abdominal EEP espessamento ecogênico periportal ERCP colangiografia endoscópica retrógrada ABCC atresia biliar associada ao cisto de colédoco CC cisto de colédoco CMV citomegalovírus DISIDA -

9 15 1 INTRODUÇÃO A colestase consiste na redução da formação da bile ou do fluxo biliar, cuja conseqüência é a retenção das substâncias excretadas na bile (Moyer et al., 2004). Uma grande parcela das afecções hepatobiliares de diversas naturezas manifestam-se com quadro de colestase. Estima-se que a colestase neonatal ocorra na freqüência de 1:2.500 nascidos vivos (Dick & Mowat, 1985). Determinadas peculiaridades predispõem à colestase dos recémnascidos sobretudo os prematuros quando submetidos às agressões metabólicas, tóxicas ou infecciosas. O lactente jovem apresenta imaturidade do metabolismo dos ácidos biliares (Jacquemin, 1992) ocasionada pelas seguintes características: a) síntese de ácidos biliares atípicos hepatotóxicos; b) redução do pool de ácidos biliares resultante da síntese diminuída e da ausência de reabsorção ileal ativa desses ácidos; c) diminuição da captação hepatocitária dos ácidos biliares em menor proporção que a redução da sua síntese pelos hepatócitos. As doenças colestáticas das crianças de todas as faixas etárias são de grande relevância no âmbito das práticas pediátrica, gastroenterológica e cirúrgica em função de algumas particularidades: a maioria tem início no período neonatal; suas causas variam de defeitos metabólicos a alterações da estrutura anatômica do trato biliar; a maioria evolui para doença hepática

10 16 crônica no decorrer de poucos meses a vários anos; são responsáveis por 80% dos transplantes hepáticos pediátricos (Bernard, 1999). A síndrome da colestase neonatal representa um dos maiores desafios da Hepatologia Pediátrica, haja vista as suas inúmeras causas e a necessidade de diagnóstico rápido para as afecções passíveis de tratamento. A dosagem de bilirrubinas em todo recém-nascido que persiste com icterícia após duas semanas de vida é uma orientação universal, cuja finalidade é diagnosticar a colestase em tempo hábil e, sobretudo, a sua causa, que implicará na opção pelo tratamento cirúrgico ou pela terapêutica clínica específica. O cumprimento dessa recomendação permite diagnosticar um caso de colestase em 60 a 375 lactentes ictéricos (Moyer et al., 2004). Considera-se aumentada a bilirrubina direta se o nível é superior a 1,0 mg/dl quando a bilirrubina total é menor que 5,0 mg/dl, ou se representa mais de 20% da bilirrubina total de concentração superior a 5,0 mg/dl (Moyer et al., 2004). A colestase neonatal engloba dois grandes grupos de causas: intra e extra-hepáticas. Dentre as causas intra-hepáticas, estão as inúmeras entidades clínicas de natureza metabólica, tóxica ou infecciosa. Já as afecções extrahepáticas obstrutivas e cirúrgicas são representadas por um pequeno número de afecções: atresia biliar (AB), cisto de colédoco, estenose do ducto biliar e barro biliar. A simplicidade aparente da classificação das colestases ilude o clínico quando diante do dilema diagnóstico, que exige definição diagnóstica rápida e precisa. A abordagem diagnóstica da colestase neonatal constitui urgência pediátrica com o objetivo de definir a conduta das doenças clínicas

11 17 passíveis de tratamento específico (ex: galactosemia, frutosemia, tirosinemia, sepse, infecção do trato urinário, sífilis congênita, toxoplasmose congênita, dentre outras) e a correção cirúrgica das obstruções biliares extra-hepáticas. Das causas extra-hepáticas, a AB, afecção extra e intra-hepática (Bernard, 1999), merece destaque. Sua incidência varia de 1:8.000 a 1: nascidos vivos (Alagille, 1984; McClement et al., 1985). A AB é classificada em três tipos principais: tipos I, II e III. O tipo I engloba dois subtipos: Ia (obliteração proximal do ducto biliar comum) e Ib (obliteração distal do ducto biliar comum). O tipo II consiste na obliteração do ducto hepático. Os tipos I e II são responsáveis por apenas 10% a 15% dos casos de AB. O tipo III tem a oclusão biliar situada nos ductos biliares do porta hepatis (Kahn, 2004). A sobrevida aos três anos de vida é de apenas 10% entre os casos de AB não-operados (Karrer et al.,1990). Ademais, a AB é responsável por 40% a 75% dos transplantes de fígado em crianças (Paradis et al., 1988; Martinez-Ibañez et al.,1992; Schreiber & Kleinman, 2002). A AB representa 45% das doenças colestáticas da criança (Bernard, 1999). Tem seu prognóstico condicionado à correção cirúrgica, através da portojejunostomia de Kasai, realizada antes dos 60 dias de vida, para a maioria dos autores, ou dos 45 dias, conforme a recomendação dos franceses (McEvoy & Suchy, 1996). Existem autores que discordam da relação de causalidade entre a idade à cirurgia e o pior prognóstico. Ao contrário do consenso, a cirurgia de Kasai foi bem-sucedida em 52% dos lactentes operados com 0 a 75 dias, enquanto naqueles em que a correção cirúrgica ocorreu após os 75 dias de

12 18 idade (idade máxima de 120 dias), o sucesso foi de 82%; no entanto, não houve diferença com significado estatístico (Schoen et al., 2001). A bilirrubinemia sérica inferior a 1,0 mg/dl com três meses de cirurgia de Kasai revelou-se fator de bom prognóstico. Enquanto nos pacientes ictéricos a cirrose hepática avança de forma progressiva, naqueles anictéricos, a evolução para a cirrose biliar secundária é um processo mais lento (Ohhama et al., 2000). Os casos de AB associada a anomalias congênitas estão relacionados com pior prognóstico (Tanano et al., 1999). A sobrevida prolongada dos pacientes com AB corrigida pela cirurgia de Kasai ou transplante hepático é da ordem de 55% (Carceller et al., 2000). A portoenterostomia de Kasai pode ser efetiva, a longo prazo, quando 40% a 50% dos lactentes operados sobrevivem com o fígado nativo; os demais, 50% a 60%, necessitarão de transplante hepático até os dois anos de idade na maioria, ou após cinco ou 10 anos de vida em decorrência da disfunção hepática progressiva (Davenport et al., 1997). Cerca de um terço dos pacientes com AB necessitarão de transplante nos primeiros 12 a 14 meses de vida, o outro um terço, na adolescência e os demais sobreviverão com alguma disfunção hepática (Balistreri et al., 1996). Para indicar a cirurgia de Kasai na AB de pacientes com idade igual ou superior a 90 dias, é indispensável levar em consideração os parâmetros nutricionais, a ocorrência de ascite pregressa ou atual, a função de síntese do fígado, além do fluxo portal e o índice de resistência da artéria hepática avaliados através da ultra-sonografia abdominal com Doppler (Chardot et al., 2001).

13 19 A AB já foi considerada uma hepatite com componente de colangite esclerosante dos ductos biliares extra-hepáticos (Bill et al., 1974). A interação da hepatite, colangite intra-hepática e colangite esclerosante possa, talvez, ser responsável pela obstrução adquirida do fluxo biliar existente na AB (Bill et al., 1977). Admite-se que a AB seja resultante de uma resposta imune desencadeada por algum agente infeccioso no indivíduo com predisposição genética (Middlesworth & Altman, 1997). A AB adquirida ou secundária foi descrita em três pacientes. Em dois deles, havia dilatação simultânea das vias biliares intra-hepáticas à ultrasonografia e, em todos, a AB estava restrita aos ductos biliares extra-hepáticos. Os três pacientes tiveram cirurgia bem-sucedida (Davenport et al., 1996). A AB é uma doença heterogênea que deve ser investigada sob a perspectiva hipotética de uma entidade que se expressa como um fenótipo relacionado com diversas causas subjacentes. Enquanto não se elucidar os processos desencadeantes e perpetuadores da AB, não será possível desenvolver estratégias terapêuticas de intervenção diferentes do que está disponível na atualidade (Balistreri et al., 1996). As dificuldades diagnósticas têm início já na avaliação clínica. As manifestações próprias da colestase, caracterizadas pela icterícia, colúria e hipocolia/acolia fecal, são indistingüíveis nas afecções clínicas e cirúrgicas. A acolia fecal persistente, no entanto, pode reduzir as possibilidades diagnósticas a algumas entidades: AB, cisto de colédoco, síndrome de Alagille, deficiência de α1-antitripsina, fibrose cística e colangite esclerosante (Bernard, 1998).

14 20 Contudo, a exemplo do que ocorre no cisto de colédoco, a criança com AB pode apresentar flutuação na cor das fezes. A atividade de determinadas enzimas hepáticas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase) também não permite separar as colestases extra das intrahepáticas. Há superposição de uma grande parcela dos resultados laboratoriais nessas duas condições. Com o intuito de estudar a permeabilidade das vias biliares extrahepáticas, houve um entusiasmo temporário com a tubagem duodenal e a cintilografia hepatobiliar. Esses recursos diagnósticos foram paulatinamente abandonados pelo Setor de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da UFMG, em virtude da alta sensibilidade e da baixa especificidade desses procedimentos para o diagnóstico de obstrução biliar extra-hepática. Além disso, a tubagem duodenal foi incriminada como um dos fatores responsáveis pela morosidade do processo diagnóstico. Ao contrário da conduta do clínico que procura esgotar os recursos propedêuticos na tentativa de diagnosticar uma das diversas causas de colestase neonatal, o cirurgião pediátrico aborda, de maneira judiciosa, a hiperbilirrubinemia conjugada como AB, até que prove o contrário (Hirsig & Rickham, 1980). No entanto, não há exame ou conjunto de exames que sejam absolutamente conclusivos para o diagnóstico da AB. É indispensável a exclusão diagnóstica de entidades colestáticas de expressão clínica semelhante à AB, tais como a síndrome de Alagille, fibrose cística e deficiência de α1-antritripsina, enquanto são providenciadas a ultra-

15 21 sonografia abdominal e a biopsia hepática. A exemplo do que se observa na prática, a literatura médica reconhece esses dois exames como os recursos propedêuticos mais importantes para o diagnóstico da AB (Narkewicz, 2001). Na década de 50, o diagnóstico diferencial da AB, resumia-se apenas a sete afecções colestáticas. Na atualidade, o número de entidades que se manifestam com o quadro de colestase neonatal já ultrapassa 70. Contudo, o reconhecimento das inúmeras causas de colestase não aconteceu na mesma proporção do conhecimento acerca da etiopatogênese da AB, ainda insuficiente para ter impacto sobre o tratamento da doença (Sokol, 2002). No Reino Unido, num total de 682 lactentes com colestase no primeiro ano de vida, 171 (25%) apresentavam doenças de tratamento cirúrgico: a AB foi responsável por 80% dos casos; a síndrome da bile espessa e as malformações do colédoco representaram 8% e 7%, respectivamente, enquanto 5% eram um grupo heterogêneo que incluía a perfuração espontânea do ducto biliar, AB adquirida etc. (Davenport et al., 2003). Dentre os esforços que precisam ser empreendidos para a pesquisa dos aspectos mais relevantes da AB, destacam-se a etiopatogênese da doença, a definição de métodos mais acurados para o diagnóstico precoce e intervenções terapêuticas mais efetivas (Schreiber & Kleinman, 2002). A ultra-sonografia abdominal e a histopatologia hepática, aliadas a alguns sinais clínicos, em especial à acolia fecal persistente, através da experiência clínica acumulada nos últimos 15 anos de prática na Hepatologia Pediátrica, consolidaram-se, no Hospital das Clínicas da U

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17 23 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Ultra-sonografia abominal (US) Na investigação do recém-nascido ou do lactente com icterícia resultante da hiperbilirrubinemia conjugada, a ultra-sonografia abdominal (US) está entre os exames de maior relevância diagnóstica. Embora considerado operador-dependente, é de fácil acesso, tem baixo custo, é não-invasivo e não depende da função hepática para a sua execução. O fígado normal da criança tem parênquima homogêneo de baixa a média ecogenicidade, a exemplo do que se observa no adulto. A vasculatura venosa portal periférica é facilmente identificada na intimidade do parênquima hepático. O diâmetro do ducto biliar comum deve ser inferior a 1,0 mm no recém-nascido, menor que 2,0 mm no lactente com idade superior a um ano, menor que 4,0 mm nas crianças maiores e menor que 7,0 mm nos adolescentes e adultos. O comprimento da vesícula biliar varia de 1,5 a 3,0 cm nos lactentes menores de um ano de idade e de 3,0 a 7,0 cm nas crianças maiores, sendo que essa medida longitudinal não deve exceder o comprimento do rim adjacente (Gubernick et al., 2000). Na hepatite neonatal, o tamanho do fígado pode ser normal ou aumentado, e a ecogenicidade do parênquima hepático se encontra aumentada e a visibilização da vasculatura venosa portal periférica, reduzida (Gubernick et al., 2000). Na experiência de um ultra-sonografista experiente, a elevação da ecogenicidade é mais observada na esteatose e na hepatite grave

18 24 com depleção de glicogênio, enquanto a hepatite neonatal não exibe alterações ultra-sonográficas relevantes. 1 Na AB, o tamanho do fígado, a ecogenicidade do parênquima hepático e a não-visibilização da vasculatura venosa portal periférica (aqui em decorrência da fibrose) têm similaridade com a hepatite neonatal. Embora a AB seja uma afecção caracterizada por obstrução biliar, a inexistência de dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos é seu aspecto singular (Gubernick et al., 2000). Contudo, já foi demonstrada a associação de AB com dilatação anômala do ducto biliar comum em 44% de 43 lactentes submetidos à investigação devido à dilatação das vias biliares; no entanto, a média do diâmetro do ducto dilatado revelou-se significativamente inferior a que se observa no cisto de colédoco (10,0 ± 2,4 mm x 17,7 ± 5,6 mm) (Lee et al., 2000). A princípio, a ultra-sonografia abdominal se destinava a identificar as contra-indicações para a biopsia hepática e possibilitava o diagnóstico do cisto de colédoco, do bilioma secundário à perfuração de ducto biliar, de massa no porta hepatis, da poliesplenia e da veia porta pré-duodenal, do barro biliar e dos cálculos (Weinberger et al., 1987; Park et al., 1999). A ausência de dilatação dos ductos biliares permite excluir outras colestases obstrutivas (Howard & Tan, 1989). A análise das imagens ultra-sonográficas do tamanho do fígado, ecogenicidade hepática, dimensão dos ductos biliares intra e extrahepáticos, presença ou ausência da vesícula biliar, tamanho da vesícula biliar e evidência ou não de massa cística no porta hepatis foram consideradas 1 Pinto-Silva, Rogério Augusto: comunicação pessoal.

19 25 inespecíficas para o diagnóstico de hepatite neonatal e da AB por alguns autores (Kirks et al., 1984). A ultra-sonografia pré-operatória presta-se não apenas ao diagnóstico da AB, mas também à associação dessa afecção à síndrome de poliesplenia não-cardíaca, que representa um dos fatores de mau prognóstico com impacto sobre a técnica cirúrgica da portojejunostomia e impedimento para o transplante hepático (Abramson et al., 1987). O enfoque da ultra-sonografia para o diagnóstico da AB era baseado nas características da vesícula biliar: forma, tamanho, visibilidade e contratilidade. Tendo como parâmetros a ausência ou redução do tamanho da vesícula biliar, a acurácia diagnóstica foi de 78%, a sensibilidade de 68%, e a especificidade, de 83% (Park et al., 1999). Houve ocasião em que se empregava apenas a presença ou não da vesícula biliar à ultra-sonografia para se definir o diagnóstico da AB; 60% dos casos de AB não tinham evidência ultra-sonográfica da vesícula biliar, enquanto 23% dos pacientes com AB tinham vesícula (Brun et al., 1985). A tentativa de visibilização da vesícula biliar normal, se possui comprimento igual ou superior a 1,5 cm deve ser precedida de jejum de quatro a seis horas (Altman & Abramson, 1985; Ryckman & Noseworthy, 1987; Emblem et al., 1993; Haddad-Zebouni et al., 1998). A vesícula biliar não foi identificada através da ultra-sonografia em 60% de 86 crianças com AB em estudo realizado por Brun et al. (1985). Embora rara, a agenesia da vesícula biliar e do ducto cístico pode ocorrer sem AB (Bennion et al., 1988). A nãovisibilização da vesícula biliar impõe a repetição do exame em 24 horas

20 26 (Altman & Abramson, 1985). A vesícula biliar não identificada à ultra-sonografia não exclui o diagnóstico de hepatite neonatal, nem tampouco confirma a AB (Burton et al., 1990). Embora não seja prática corrente, há autores que recomendam o uso de fenobarbital na dose de 5 mg/kg/dia, nos cinco dias que precedem a ultra-sonografia, para os casos de colestase com diagnóstico diferencial difícil (Ikeda et al., 1994). Tendo como parâmetro apenas o tamanho da vesícula biliar, a contribuição diagnóstica é pouco satisfatória: acurácia de 71%, sensibilidade de 72% e especificidade de 69% (Kanegawa et al., 2003). A demonstração da contração da vesícula biliar através da prova motora (observação da dimensão da vesícula biliar após a ingestão de leite) constitui evidência indireta de permeabilidade do trato biliar entre o ducto cístico e o duodeno, sem que implique na patência dos ductos proximais (Weinberger et al., 1987), tal como ocorre na AB tipo IIIa (ductos hepáticos obliterados com permeabilidade dos ductos cístico e biliar comum). Em 3/12 casos de AB tipo IIIa, houve contração da vesícula biliar na refeição inicial; repetida a prova duas semanas após, a vesícula não mais contraiu, o que demonstra a ocorrência de processo inflamatório com obstrução biliar progressiva (Ikeda et al., 1998). O esvaziamento da vesícula biliar através da prova motora com ingestão de leite pode ocorrer em 19% a 22% dos pacientes com AB com permeabilidade entre a vesícula biliar e o duodeno. O grau de contração da vesícula biliar foi avaliado através de ultra-sonografia seriada por Ikeda et al. (1989). Os autores demonstraram aumento temporário da vesícula durante a dieta, seguido de contração nos pacientes-controle (97/100) e nos casos de hepatite neonatal (31/31). Dentre os 13 casos de AB, oito tinham

21 27 vesícula biliar atrófica, em quatro estava ausente e uma era do tipo cístico. Em outro estudo, a contração da vesícula biliar não foi observada em 11 de 13 pacientes com AB e em sete de 26 com hepatite neonatal ou com outras doenças colestáticas; a acurácia diagnóstica foi de 77%, sensibilidade de 85% e especificidade, de 73% (Kanegawa et al., 2003). Para Green & Carroll (1986), são sugestivos de AB os seguintes sinais ultra-sonográficos: não-visibilização da vesícula biliar após o jejum em dois exames subseqüentes; evidência de estrutura cística pequena sem alteração de tamanho com a alimentação. Esses autores associam tais achados com a ausência do ducto biliar comum ou do hepático comum. Tendo em vista a confusão diagnóstica da artéria hepática com o ducto biliar comum, a definição da anatomia vascular deve ser estabelecida através da ultrasonografia com Doppler (Burton et al., 1990). Um grupo de autores brasileiros estudou 35 pacientes com colestase neonatal através da biopsia hepática e da ultra-sonografia. Foram considerados sinais indicativos de colestase extra-hepática as seguintes alterações: a) vesícula biliar não-visibilizada, hipoplásica ou não-funcionante; b) estrutura cística na árvore biliar extra-hepática. Para o diagnóstico de AB, a ultra-sonografia abdominal conferiu sensibilidade de 100%, especificidade de 67% e acurácia de 83%. A associação do resultado da ultra-sonografia com a histopatologia manteve a sensibilidade em 100%, elevou a especificidade para 92% e a acurácia, para 96% (Hessel et al., 1994).

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23 29 ultra-sonografia pré-natal, realizada na 32ª semana de gestação; o diagnóstico inicial de AB tipo I não se confirmou na laparotomia aos 39 dias de vida, pois se tratava de uma forma incomum da AB tipo III, com cisto (Iwai et al., 1999). Conforme a experiência de diagnóstico pré-natal das anomalias congênitas das vias biliares identificadas em 13 pacientes no King s College (Londres), através de ultra-sonografia realizada na idade gestacional de 16 a 35 semanas (média de 20 semanas), apenas 15% (dois casos) tiveram o diagnóstico inicial confirmado após o nascimento: ambos eram, na realidade, cisto de colédoco. Os 11 casos restantes tiveram os seguintes diagnósticos no pré-natal: cistos intra-abdominais de etiologia desconhecida (n=7); atresia duodenal (n=3) e um cisto de ovário. A primeira ultra-sonografia pós-natal estabeleceu os diagnósticos definitivos em todos os casos: cisto de colédoco em 10 pacientes, dois casos de AB tipo I, com cisto e um com AB tipo III, também com cisto. Ao contrário do que já se observara, os autores não verificaram mudança significativa da estrutura cística no decorrer da gestação. Na ultra-sonografia pós-natal, a evidência de massa cística com diâmetro inferior a 2,5 cm, sem dilatação biliar intra-hepática, é compatível com AB; a detecção de cisto com mais de 4,5 cm ou a dilatação das vias biliares intrahepáticas revelam que se trata de cisto de colédoco (Redkar et al., 1998). Com base na experiência acumulada, os autores propuseram um algoritmo para a conduta diante do diagnóstico ultra-sonográfico pré-natal das lesões císticas do sistema hepatobiliar (FIG. 1). No Reino Unido, onde a ultra-sonografia pré-natal é rotina entre a 19ª e a 23ª semana de gestação, foi possível identificar nove casos de

24 30 malformação cística biliar (4,6% de 194 casos de AB). À cirurgia, seis tiveram o diagnóstico de AB tipo III, inclusive um deles com síndrome de malformação esplênica associada; dois eram AB tipo II e um tinha AB tipo I. Todos os pacientes evoluíram com remissão da icterícia no pós-operatório (Hinds et al., 2004). Com o desenvolvimento de registros de alta resolução em gray-scale (escala de cinza, tecnologia introduzida na década de 70) 2, com técnica em tempo real, e transdutores de 7 a 10 MHz, houve um avanço considerável na ultra-sonografia abdominal (Park et al., 1999). O ultra-som de alta freqüência com transdutor linear bidimensional de 13 MHz permite a otimização do método diagnóstico para a avaliação da vesícula biliar. Esse transdutor foi empregado em 158 pacientes com hiperbilirrubinemia direta na idade igual ou inferior a 12 semanas sem jejum prévio de rotina. A vesícula biliar normal caracteriza-se pela estrutura de forma regular com parede de identificação fácil e de espessura uniforme; em contrapartida, a vesícula biliar da AB tem a forma irregular associada ou não à espessura irregular da parede, podendo apresentar a forma regular, associada à ausência de estrutura normal da parede. A combinação desses critérios relacionados à estrutura da vesícula biliar para o diagnóstico de AB ou a nãovisiblização da vesícula proporcionou sensibilidade de 91,9%, especificidade de 96,7%, acurácia de 95,6% e valores preditivos positivo e negativo de 89,5% e 95,6%, respectivamente. Os falso-positivos e falso-negativos representaram 10,5% e 2,5% da amostra, respectivamente. Não houve diferença com 2 Pinto-Silva, Rogério Augusto: comunicação pessoal.

25 31 significado estatístico entre os pacientes com e sem AB no tocante às dimensões da vesícula biliar e à evidência de conteúdo líquido no seu interior (Farrant et al., 2001). Em 10% dos casos de AB, existe cisto biliar em algum sítio dos ductos biliares extra-hepáticos (Bernard, 1999). A ecogenicidade, o tamanho e o aumento da massa cística são os aspectos da ultra-sonografia pré-natal a serem considerados no diagnóstico diferencial das malformações do trato biliar. O cisto pequeno e anecóico situado no hilo hepático aponta para o diagnóstico de AB, enquanto o cisto grande, ecogênico e com aumento progressivo, é uma forte suspeita de cisto de colédoco obstruído. O cisto pequeno, ecogênico e de tamanho estável, é sugestivo de cisto de colédoco não-obstruído (Casaccia et al., 2002).

26 32 Confirmação pósnatal do cisto de origem hepatobiliar Dilatação dos ductos biliares intrahepáticos Ductos biliares intra-hepáticos sem dilatação Cisto de colédoco obstruído Cintilografia/ERCP/ bioquímica/biopsia hepática Laparotomia Cisto de colédoco nãoobstruído AB Laparotomia aos 3 meses Laparotomia urgente FIGURA 1 Algoritmo de diagnóstico e conduta para as lesões císticas do sistema hepatobiliar diagnosticadas pela ultra-sonografia pré-natal (modificado de Redkar et al., 1998). ERCP: colangiopancreatografia endoscópica retrógrada.

27 33 Para a diferenciação pré-operatória entre o cisto de colédoco (CC) e a AB associada ao cisto do colédoco (ABCC), a ultra-sonografia detecta os sinais capazes de distinguir as duas condições. O cisto de colédoco isolado, em geral, possui as seguintes características: a) é fusiforme; b) tem dimensões maiores que a ABCC (média de largura e comprimento: 3,8 cm x 6,2 cm e 1,2 cm x 1,9 cm, respectivamente); c) está associado com dilatação das vias biliares intra-hepáticas; d) a vesícula biliar tem características normais. Em contraposição, devido à evolução progressiva da esclerose panductal da AB na ABCC, a dilatação biliar intra-hepática é um evento raro (quando presente, é focal ou em forma de contas de rosário); a vesícula biliar não é visibilizada ou tem o comprimento longitudinal inferior a 1,5 cm. A ABCC pode ou não se comunicar com os ductos biliares intra-hepáticos ou com a vesícula biliar (Kim et al., 1998). Os cistos biliares múltiplos intra-hepáticos são manifestações tardias da AB relacionados ao processo fibro-obliterativo extra e intra-hepático, provocado pela colestase acentuada que ocasiona erosão e ulceração do epitélio biliar, com escape de bile, inflamação e fibrose. Esses cistos também podem ser resultantes da distorção arquitetural dos ductos biliares devido à cirrose (Fain & Lewin, 1989; Takahashi et al., 1997). Foram observados cistos biliares múltiplos em 10,4% de 154 crianças com AB, entre as idades de oito meses e 14 anos; tiveram relação

28 34 com pior prognóstico, inclusive quando comparados com os pacientes com cisto único; a mortalidade foi maior e o intervalo entre o diagnóstico e o óbito, menor no grupo de pacientes com idade inferior a dois anos, quando comparados com idades maiores. Os cistos múltiplos, não-comunicantes, ocorrem simultaneamente, dentro de um período curto que varia de 29 dias a seis meses, em média cinco a 10 cistos que se desenvolvem da região hilar para a periferia do fígado, independente da cirurgia de Kasai prévia ou da intensidade do fluxo biliar pós-operatório. O tratamento com antimicrobianos por período superior a 30 dias pode reduzir o tamanho ou o número dos cistos em alguns casos. A drenagem biliar trans-hepática percutânea está indicada apenas para os cistos múltiplos comunicantes, enquanto que para os nãocomunicantes, o transplante hepático é o melhor tratamento. A monitoração das crianças com AB, operadas ou não, requer ultra-sonografias periódicas do abdome, com a finalidade de detectar os cistos biliares intra-hepáticos (Bu et al., 2002). Há que se ressaltar a importância de algumas situações durante a interpretação ultra-sonográfica com a finalidade de permitir o diagnóstico precoce da AB (Bernard, 1995): a) o desconhecimento da importância da imagem cística sub-hepática para o diagnóstico de AB, ou de algum elemento da síndrome de poliesplenia na US pré-natal ou pós-natal; b) as vias biliares intra-hepáticas não são dilatadas na AB; c) a vesícula biliar normal não exclui a AB, que pode estar restrita aos ductos hepáticos;

29 35 d) o ducto biliar comum normal não costuma ser visibilizado na faixa etária em que é mais comum o diagnóstico de AB Espessamento ecogênico periportal ou sinal do cordão triangular Em 1983, Blane et al. observaram aumento da ecogenicidade periportal em sete de 12 exames ultra-sonográficos de recém-nascidos e lactentes com doenças variadas: infecção pelo CMV, AB, nesidioblastose, deficiência de α1-antitripsina, microabscessos e icterícia neonatal idiopática. A inespecificidade dos achados ultra-sonográficos de outrora para o diagnóstico da AB deu lugar à perspectiva de aprimoramento da acurácia diagnóstica, através de um novo sinal visibilizado pela US o sinal do cordão triangular descrito por autores coreanos (Choi et al., 1996; Park et al., 1997; Choi et al., 1998; Park et al., 1999). O cordão triangular consiste numa massa fibrosa de forma triangular ou tubular situada na porção cranial da bifurcação da veia porta, que representa a expressão ultra-sonográfica do remanescente de tecido fibroso na região do porta hepatis (FIG.2, 3 e 4). Embora o sinal do cordão triangular tenha sido descrito na segunda metade da década de 90, uma publicação americana negou a existência de espessamento periportal em 11 lactentes com atresia bilar (Burton et al., 1990).

30 36 FIGURA 2 Remanescente fibroso no porta hepatis (setas negras); vesícula biliar atrésica (seta branca); ducto biliar comum fibroso (ponta de seta branca). FIGURA 3 Desenho esquemático: remanescentes ductais fibrosos (verde) na posição anterior e superior à veia porta (azul) e artéria hepática (vermelho).

31 37 FIGURA 4 Espessamento ecogênico periportal nos ramos de 1ª e 2ª ordem. Na primeira publicação acerca desse sinal ultra-sonográfico, os autores vislumbraram a possibilidade do diagnóstico definitivo da AB através de um exame simples e não-invasivo. Nesse estudo, foram avaliados, de forma prospectiva, 18 lactentes com icterícia neonatal persistente submetidos à biopsia hepática por agulha e à ultra-sonografia. O cordão triangular tinha, em média, 13 mm de extensão e 6 mm de espessura (variação: 5,0 mm a 21,0 mm na extensão; 4,0 mm a 12,0 mm na espessura). Metade dos pacientes exibiram o cordão triangular; o diagnóstico de AB foi confirmado em 8/9 com o sinal ultra-sonográfico; um paciente sem confirmação do diagnóstico de AB não foi submetido à cirurgia por decisão dos pais, vindo a falecer aos 15 meses com insuficiência hepática. Entre os nove casos sem o cordão triangular, oito

32 38 tiveram boa evolução clínica, enquanto um, com histopatologia de hepatite neonatal, teve piora da icterícia, tendo surgido o sinal do cordão triangular (18 mm x 12 mm) 40 dias após o exame inicial. Nesse caso, a AB ficou confirmada através da biopsia hepática que revelou fibrose intensa e proliferação ductal. A possibilidade de exame falso-positivo ou de falso-negativo impõe a monitoração clínica e ultra-sonográfica dos pacientes com icterícia persistente, mesmo naqueles com diagnóstico histopatológico prévio de hepatite neonatal (Choi et al., 1996). Lee et al. (2003) estabeleceram, com o emprego de transdutor linear de alta resolução (>8 MHz) critérios objetivos para o sinal do cordão triangular: espessamento ecogênico da parede anterior do ramo direito da veia porta de mais de 4,0 mm no corte longitudinal. Através desse critério, em 86 lactentes com colestase a ultra-sonografia resultou em sensibilidade de 80%, especificidade de 98% e proporcionou 94% de acurácia, percentual idêntico aos valores preditivos positivo e negativo. Entre os 20 pacientes com AB, 90% tinham o sinal caracterizado por uma massa fibrosa de forma triangular, enquanto apenas dois revelaram ductos hepáticos fibrosos. O grupo de investigadores coreanos ampliou a casuística para 73 lactentes com colestase e comparou a ultra-sonografia com a cintilografia hepatobiliar com Tc-99m-DISIDA. Sessenta e um pacientes foram submetidos a 63 ultra-sonografias com transdutor de 7,0 MHz. Dos 20 pacientes com AB, 17 exibiram o cordão triangular, enquanto nenhum dos 43 com hepatite neonatal e outras colestases clínicas apresentou esse sinal. Desse modo, o exame proporcionou sensibilidade de 85%, especificidade de 100% e acurácia

33 39 de 95% para o diagnóstico de AB. Ao contrário, a cintilografia teve resultado insatisfatório: sensibilidade de 96%, especificidade de 35% e acurácia diagnóstica de 56%. Dois pacientes com AB tiveram exame ultra-sonográfico falso-negativo: um deles teve o diagnóstico de AB descartado com 33 e 60 dias de vida devido à ausência do sinal, mas exibiram-no em ultra-sonografias subseqüentes nas idades de 80 e 84 dias; no outro caso, a massa de fibrose discreta no porta hepatis foi encoberta pela artéria hepática direita volumosa. Há que se considerar os padrões incomuns dos ductos hepáticos fibrosos aplásicos ou hipoplásicos, bem como o estágio inicial da AB (Park et al., 1997). Em função dos resultados da ultra-sonografia como recurso diagnóstico rápido e confiável, os autores propuseram um fluxograma que privilegia o sinal do cordão triangular como um determinante de conduta. Uma vez detectado, recomendam a laparotomia exploradora; se inexistente o sinal, indicam a cintilografia e, em seguida, a biopsia hepática (Park et al., 1997). No entanto, não mencionam as possíveis diferenças de resultado relacionadas com as faixas etárias, nem ponderam que a ultra-sonografia, a despeito da simplicidade e do baixo custo, é reconhecida como método diagnóstico operador-dependente. Em publicação sucessiva, os coreanos reiteram o algoritmo diagnóstico já proposto em 1997 (Choi et al, 1998). Na tentativa de melhorar a acurácia da ultra-sonografia, o mesmo grupo de pesquisadores associou o sinal do cordão triangular às imagens da vesícula biliar. Definiram o cordão triangular como a evidência ultra-sonográfica do espessamento periportal triangular ou sob a forma de faixa com espessura igual ou superior a 3,0 mm. As anormalidades da vesícula biliar relacionadas

34 40 com a AB consistiram na ausência de visibilização, comprimento longitudinal inferior a 1,5 cm ou ausência de luz da vesícula. Observaram que em 25 lactentes com AB e 54 acometidos por colestase intra-hepática, a acurácia foi de 94%, a sensibilidade, de 84%, e a especificidade, que antes era de 100%, reduziu para 98% (Park et al., 1999). Exames falso-positivos ocorreram em apenas um paciente, em quatro ocasiões diversas, em idades que variaram de 60 a 250 dias; tratava-se de um recém-nascido prematuro com idade gestacional de 29 semanas e peso de nascimento de gramas, em nutrição parenteral prolongada, devido a enterocolite necrosante. O sinal do cordão triangular falso-positivo, além de ser observado na hepatite neonatal com progressão para cirrose hepática, pode também ser identificado na fibrose hepática congênita com fibrose periportal acentuada (Park et al., 1999). Três são as condições anormais capazes de causar infiltração periportal confundidas com o sinal do cordão triangular: edema, fibrose e tumoração (Lee et al., 2003). Vinte por cento dos pacientes com AB tinham contratilidade da vesícula biliar. Ao acoplar o sinal do cordão triangular à imagem da vesícula biliar, o valor preditivo positivo variou conforme as associações: 100% (cordão triangular + vesícula biliar anormal); 88% (cordão triangular + vesícula biliar normal); 25% (cordão triangular negativo + vesícula biliar anormal); 2% (cordão triangular ausente + vesícula biliar normal) (Park et al., 1999). Para validar o cordão triangular, uma publicação de Cingapura e outra do Egito reproduzem os resultados das pesquisas iniciais, uma vez que o

35 41 único método diagnóstico definitivo de AB sempre foi a laparotomia (Kendrick et al., 2000; Kotb et al., 2001). Dos 60 lactentes investigados com icterícia colestática, o sinal do cordão triangular revelou acurácia de 96,7%, sensibilidade de 83,3% e especificidade de 100%. Dois dos 12 lactentes com AB não tinham o cordão triangular; um tinha vesícula biliar de apenas 1,0 cm, enquanto no outro a vesícula não foi visibilizada. O aumento da ecogenicidade periportal de menor intensidade do que a observada no cordão triangular foi identificada em um paciente com a doença dos Byler e em outro com hipoplasia biliar intrahepática; a ecogenicidade periportal teve regressão espontânea após os nove meses de vida no segundo caso (Kendrick et al., 2000). Os pesquisadores egípcios avaliaram, prospectivamente, 65 lactentes com hiperbilirrubinemia direta na faixa etária de 32 a 161 dias. Verificaram sensibilidade e especificidade de 100% para o sinal do cordão triangular, o que é explicável pela média de idade maior em relação ao estudo dos coreanos (84 x 60 dias). Esse trabalho se distingue devido à monitoração ultra-sonográfica, de sete pacientes com AB submetidos à cirurgia de Kasai, por um período de seis meses de pós-operatório; o sinal desapareceu em todos, tendo ressurgido apenas em três que desenvolveram colestase progressiva. Os autores corroboram o fluxograma diagnóstico proposto pelos coreanos, exceto pela exclusão da cintilografia hepatobiliar devido à sua baixa especificidade. O algoritmo ficou mais simples e prático (Kotb et al., 2001), conforme destacado na FIG. 5.

36 42 O sinal do cordão triangular revelou sensibilidade, especificidade, acurácia e valor preditivo positivo para o diagnóstico de AB da ordem de 95,7%, 73,9%, 84,8% e 78,6%, respectivamente. Dos 23 pacientes com AB, apenas um não exibiu o sinal, devido ao fígado hiperecogênico com textura parenquimatosa grosseira, atribuída à cirrose, o que impediu a visibilização do cordão. Houve seis exames falso-positivos dentre os 23 casos de colestase intra-hepática; em cinco deles, tratava-se de fibrose periportal em lactentes com hepatite neonatal com mais de dois meses de vida. A associação do sinal do cordão triangular com a redução do tamanho da vesícula biliar aumentou para 95,7% tanto a especificidade como a acurácia e o valor preditivo positivo, mantendo a mesma sensibilidade (Visrutaratna et al., 2003). Ao se estabelecer comparação da detecção ultra-sonográfica do sinal do cordão triangular com o tamanho e a contração da vesícula biliar, alguns autores japoneses concluíram pela superioridade do primeiro. O sinal do cordão triangular foi responsável pela acurácia diagnóstica de 95%, sensibilidade de 93% e especificidade de 96% (Kanegawa et al., 2003). O sinal do cordão triangular pode, também, ser utilizado com o objetivo de estabelecer o prognóstico dos pacientes com AB submetidos à cirurgia de Kasai (Kotb et al., 2005). Foram realizados 122 exames ultrasonográficos com periodicidade de duas semanas a três meses, em 27 lactentes e crianças previamente operadas, no período de 33 meses. O sinal do cordão triangular, presente no pós-operatório em 53,8% dos 27 pacientes, permaneceu positivo durante o período de estudo. Naqueles sem o sinal após a cirurgia, não se observou o reaparecimento do sinal do cordão triangular. A

37 43 persistência do sinal no pós-operatório teve relação com pior prognóstico, o que foi atribuído à remoção incompleta do cone fibroso durante a cirurgia de Kasai. Em estudo piloto realizado no Hospital das Clínicas da UFMG em 27 casos de colestase neonatal, baseado no achado do espessamento ecogênico peoriportal, a ultra-sonografia realizada por apenas um único profissional experiente revelou sensibilidade de 62,5% e especificidade de 100% (Pinto- Silva et al., 1998). Todos o pacientes com o espessamento ecogênico periportal tiveram o diagnóstico de AB confirmado, enquanto nenhum dos pacientes com colestase intra-hepática exibiu tal achado. Esse ultrasonografista prefere a denominação de espessamento ecogênico periportal (EEP), ao invés de sinal do cordão triangular, por entender que expressa melhor a imagem que tem a forma triangular ou tubular. Portanto, neste trabalho, será empregada a nomenclatura eleita: espessamento ecogênico periportal.

38 44 Hiperbilirrubinemia direta Ultra-sonografia abdominal Cordão Triangular positivo Cordão Triangular negativo Colangiografia operatória Biopsia hepática Atresia biliar Hepatite neonatal ou outras colestases intra-hepáticas Observação ou tratamento clínico FIGURA 5 Algoritmo diagnóstico para a AB (modificado de Kotb et al., 2001).

39 45 Em 2003, Kendrick et al. (Cingapura) relatam outro sinal ultrasonográfico a tríade fantasma caracterizada pelas seguintes alterações da vesícula biliar: a) comprimento inferior a 1,9 cm; b) ausência de revestimento ecogênico liso e completo; c) revestimento adelgaçado; d) parede indistinta; e) contorno nodoso, irregular ou lobular. Nesse estudo de 217 lactentes com icterícia colestática e idades de duas a 12 semanas, a tríade conferiu sensibilidade e especificidade de 97% e 100%, respectivamente, para o diagnóstico de AB, enquanto o sinal do cordão triangular nessa mesma casuística mostrou sensibilidade de 84%. 2.2 Histopatologia hepática Através de estudo desenvolvido em 108 lactentes com icterícia obstrutiva neonatal, Hays et al. (1967) concluíram pela similaridade da acurácia diagnóstica das biopsias hepáticas cirúrgicas e por agulha, embora com erro diagnóstico em um terço dos casos. Excluída a laparotomia exploradora como padrão-ouro, a biopsia hepática é considerada o melhor exame para o diagnóstico da AB. Desde que o fragmento contenha cinco a sete espaços porta, sua acurácia chega a 93% (Schreiber & Kleinman, 2002). Para uma análise confiável, a biopsia hepática deve conter, pelo menos, cinco espaços porta completos (Kahn, 2004). A tríade portal é composta pelos ramos da veia porta e da artéria hepática, bem como

40 46 pelo ducto biliar interlobular ou terminal. No entanto, pode faltar um dos elementos da tríade, ou seja, o espaço porta exibe apenas uma díade portal. O ramo da veia porta pode estar ausente em 38% dos tratos portais; 9% dos espaços porta não contém a artéria hepática e, em 7%, inexiste o ducto biliar interlobular (Li & Crawford, 2004). Em torno de 10% dos resultados da biopsia hepática são equivocados, o que impõe a repetição do procedimento com o intervalo de uma semana (Mowat, 1996). Alguns aspectos fisiopatológicos coexistentes são comuns às diversas colangiopatias: morte lítica ou apoptótica do colangiócito, proliferação colangiolar, diferentes graus de inflamação e de fibrose portais e alterações quantitativas e qualitativas da secreção biliar. As citocinas e outros mediadores pró-inflamatórios liberados na vizinhança do epitélio biliar contribuem para aquelas alterações através dos seguintes mecanismos: estimulação das respostas apoptóticas e proliferativas do colangiócito; ativação da fibrogênese; indução do comprometimento da circulação peribiliar; indução da expressão do antígeno de histocompatibilidade; alteração da função do transporte do epitélio biliar (Strazzabosco et al., 2000). A evidência de apoptose (morte celular programada) e da proliferação de ductos biliares se revelou significativamente maior no fígado dos pacientes com AB do que nos controles e naqueles com dilatação congênita das vias biliares. Essa constatação indica que a AB está associada ao aumento do turnover celular. Os autores concluem que esse fenômeno não esteja relacionado à reação compensatória decorrente da obstrução biliar, mas

41 47 sim que existem alterações intrínsecas do sistema biliar na AB. Admitem que a apoptose seja, em parte, resultante da secreção de várias citocinas oriundas dos linfócitos T citotóxicos do infiltrado inflamatório (Funaki et al., 1998). A AB, conforme publicação de Kasai et al., datada de 1962, caracteriza-se pelos seguintes achados histopatológicos: fibrose portal, proliferação ductular, infiltrado celular, degeneração dos hepatócitos com ou sem transformação gigantocelular, além de estase biliar nos espaços porta e intralobular. Bill et al. (1974) consideram a proliferação ductular e a presença de plugs biliares intracanaliculares os sinais histopatológicos que distinguem a AB da hepatite neonatal. No entanto, através da análise histopatológica de 12 casos de AB de outro estudo (Bill et al., 1977), houve destaque para o predomínio dos achados microscópicos compatíveis com hepatite neonatal: transformação gigantocelular com hepatite, caracterizada por degeneração hepatocelular e necrose (12/12); triadite com mononucleares e neutrófilos (12/12); colangite de ductos interlobulares (11/12). Nos pacientes com AB sem tratamento ou com cirurgia malsucedida, a proliferação ductular atinge seu pico com 205 dias, seguida de regressão rápida dos ductos até aproximadamente os 400 dias e, depois, sucedida por perda lenta e progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos. O tecido conectivo do trato portal aumenta em velocidade lenta, progredindo em concomitância com a regressão dos ductos biliares intra-hepáticos, o que demonstra que a fibrose e a proliferação ductular são fenômenos independentes. A constatação de diferença histológica em pacientes da mesma idade pode ser atribuída à duração do processo na ocasião da biopsia ou aos

42 48 gêneros masculino e feminino (Landing et al., 1985). Admite-se que seja possível que a proliferação ductular seja um fenômeno integrante de um processo colangiopático e não apenas decorrente da obstrução biliar (Bill et al., 1977). A proliferação ductular na região da placa limitante e nas regiões periportais, associada a colangiolite na maioria dos casos, foi constatada em 100% de 37 casos com AB (Raweily et al., 1990). A proliferação ductular tem distribuição heterogênea. Há diferença considerável entre um lobo e outro, bem como dentro de um mesmo lobo hepático, conforme foi possível demonstrar em oito pacientes com AB na ocasião do transplante (Nietgen et al., 1992). Através do estudo do fígado de 37 pacientes com AB, os autores observaram quatro padrões histopatológicos: obstrução biliar caracterizada por proliferação ductular e colangiolite (65%); padrão obstrutivo associado com ductopenia (13,5%); padrão obstrutivo com malformação da placa ductal (19%); associação do padrão obstrutivo com ductopenia e malformação da placa ductal (2,5%). A ductopenia não teve qualquer relação com a faixa etária (Raweily et al., 1990). A malformação da placa ductal foi observada em 38% dos fígados de 21 pacientes com AB. Esses casos apresentavam fibrose e proliferação ductular mais exuberantes, e tiveram nível mais elevado de bilirrubina sérica com três meses de pós-operatório (Low et al., 2001). Nos tratos portais, o infiltrado inflamatório de linfócitos e macrófagos sugere a possibilidade da ocorrência de um processo imunológico destrutivo direcionado ao epitélio biliar. Predominam os linfócitos CD4 (maior que 70%),

43 49 enquanto os CD8 representam menos de 30% (Dillon et al., 1997). Outros autores observaram, ademais, infiltrado celular com alta concentração de natural killer (NK) e macrófagos CD68 nos espaços porta. A infiltração desses macrófagos nos espaços porta e no tecido remanescente biliar está relacionada com pior prognóstico (Davenport et al., 2001). A coexistência de degeneração dos ductos biliares intra-hepáticos e infiltração linfocítica na intimidade das células epiteliais biliares foi detectada, com maior freqüência e intensidade, no fígado dos pacientes com AB, frente àqueles com hepatite neonatal ou com cisto de colédoco (Ohya et al., 1995). Através da técnica de imunoistoquímica, ficou evidente que as células estrelares ativadas (miofibroblastos) do fígado são responsáveis pela produção aumentada de colágeno do tipo I; a citocina pró-fibrinogênica TGF-β1 se expressa não apenas nas células estrelares, mas também nas células epiteliais dos ductos biliares e nos hepatócitos (Ramm et al., 1998). Tendo em vista a semelhança dos mastócitos com os basófilos na histopatologia convencional, é indispensável o emprego de técnicas especiais. Através de imunoistoquímica e histoquímica, alguns autores japoneses constataram densidade significativa de mastócitos nos espaços porta dos pacientes com AB, quando comparados com controles e crianças com cisto de colédoco, tendo o número de mastócitos relação direta com a gravidade da disfunção hepática. Admite-se que os mastócitos possam ser responsáveis pelo edema e alargamento dos espaços porta e pela fibrose progressiva, em decorrência da liberação de histamina, prostaglandinas e citocinas (Ahmed et al., 2000).