Sulfonamidas. *Farmacocinética: -Absorção: À exceção das sulfonamidas especialmente desenvolvidas para atuar localmente no intestino, essa

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1 Sulfonamidas *Química: A estrutura química das sulfonamidas é muito semelhante à do PABA. A ligação de substituintes ao grupo amino do núcleo sulfanilamida produz sulfonamidas com propriedades físicas, químicas, farmacológicas e antibacterianas variáveis. A maioria das sulfonamidas tende a ser insolúvel em água e mais solúvel em ph alcalino e podem ser preparadas, em sua maioria, como sais de sódio, que são utilizados para administração intravenosa. *Mecanismo de ação: Em geral, as sulfonamidas só exercem efeito bacteriostático, e os mecanismos de defesa humoral e celular do hospedeiro são indispensáveis para a erradicação final da infecção. Os microorganismos sensíveis necessitam de PABA extracelular para a formação do ácido diidrofólico, uma etapa essencial na produção de purinas e na síntese de ácidos nucléicos. As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA, que inibem competitivamente a diidropteroato sintetase. Inibem o crescimento ao bloquear reversivelmente a síntese de ácido fólico. *Espectro antimicrobiano: Microorganismos sensíveis in vitro às sulfonamidas: -Streptococcus pyogenes -Streptococcus pneumoniae -Haemophilus influenzae -Haemophilus ducreyi -Nocardia -Actinomices -Calymmatobacterium granulomatis -Chlamydia trachomatis Os MIC variam de 0,1ʍg/dl para C. trachomatis a 4-64ʍg/dl para E. coli. As concentrações plasmáticas máximas dos fármacos que podem ser atingidas in vivo são de cerca de ʍg/dl. *Resistência bacteriana: As células de algumas bactérias carecem de enzimas necessárias para a síntese de folato e, portanto, dependem de fontes exógenas de folato. Por essa razão, não são sensíveis às sulfonamidas. Pode ocorrer resistência em conseqüência de mutações que causam produção excessiva de PABA, produção de uma enzima de síntese de ácido fólico que tem baixa afinidade pelas sulfas, ou perda de permeabilidade a essas drogas. A diidropteroato sintetase com baixa afinidade pelas sulfonamidas é frequentemente codificada por um plasmídio transmissível, que pode sofrer rápida e ampla disseminação. As células resistentes às sulfonamidas podem ser encontradas em populações bacterianas sensíveis e podem surgir sob pressão seletiva. *Sinergismo das sulfonamidas: O trimetoprim é um dos agentes mais ativos que exerce efeito sinérgico quando utilizado com uma sulfonamida. Trata-se de um poderoso inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana, a enzima que reduz o diidrofolato em tetraidrofolato. Essa forma reduzida do ácido fólico é necessária para as reações de transferência de um carbono. Portanto, a administração simultânea de uma sulfonamida e do trimetoprim induz bloqueios sequenciais na via de síntese do tetraidrofolato do microrganismo a partir de moléculas precursoras. *Farmacocinética: -Absorção: À exceção das sulfonamidas especialmente desenvolvidas para atuar localmente no intestino, essa

2 classe de fármacos sofre rápida absorção pelo trato gastrointestinal. Cerca de 70 a 100% de uma dose oral são absorvidos e pode-se detectar a presença de sulfonamidas na urina cerca de 30 minutos após a administração. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2 a 6 horas, dependendo do fármaco. O intestino delgado é o principal local de absorção, porém também ocorre no estômago. -Distribuição: Todas as sulfonamidas ligam-se em graus variáveis às proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina. As sulfonamidas distribuem-se por todos os tecidos do corpo. Elas penetram facilmente nos líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros líquidos corporais semelhantes, onde podem atingir concentrações semelhantes a 50-80% da concentração sanguínea determinada simultaneamente. Como o conteúdo de proteína desses líquidos é habitualmente baixo, o fármaco encontra-se na forma ativa, não-ligada. As sulfonamidas atravessam rapidamente a placenta e alcançam a circulação fetal. As concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para atividade bacteriostática e tóxica. -Metabolização e eliminação: As sulfonamidas sofrem alterações metabólicas principalmente no fígado. O principal derivado metabólico é a sulfonamida N4-acetilada. A acetilação, que ocorre em diferentes graus a depender do fármaco, não é vantajosa, visto que os derivados metabólicos carecem de atividade antibacteriana, porém permanecem com o potencial tóxico da substância original. As sulfonamidas são eliminadas do organismo em parte como fármaco inalterado e em parte como produtos metabólicos. A maior fração é excretada na urina, de modo que a meia-vida das sulfonamidas no organismo depende da função renal. São eliminadas pequenas quantidades nas fezes, na bile, no leite, bem como em outras secreções. *Propriedade farmacológicas das sulfonamidas individuais: Com base na rapidez com que são absorvidas e excretadas, as sulfonamidas são classificadas em quatro grupos: agentes absorvidos e excretados rapidamente, como o o sulfissoxazol e sulfadiazina agentes de rápida absorção e lenta excreção como a sulfadoxina; de pequena absorção oral a sulfassalazina; e os de uso tópico, as sulfacetamidas e sulfadiazina de prata. -Agentes de rápida absorção e excreção 1)Sulfissoxazol Possui excelente atividade antibacteriana. Liga-se extensamente as proteínas plasmáticas. Após a administração oral de doses de 2-4 g, podem ser observados picos de concentração plasmática de 110 a 250 microgramas/ ml dentro de 2 a 4 horas. Após a administração de dose única, cerca de 95 % é excretado pelos rins em 24 horas. As concentrações urinárias ultrapassam acentuadamente as do sangue e podem ser bactericidas, sendo então usado como agente antibacteriano para infecções do trato urinário. A concentração do líquor atinge em média, cerca de 33% do sangue. De 28 a 35 % do Sulfissoxazol do sangue e 30 % da urina são encontrados na forma acetilada. O Sulfissoxazol Diolamina está disponível para uso ocular tópico. O acetil Sulfissoxazol não tem sabor e, portanto, é preferido para uso oral em crianças. Ele também é apresentado numa combinação de dose fixa com a Fenazopiridina como anti-séptico das vias urinárias e analgésico. Menos de 1 % dos pacientes que recebem Sulfissoxazol desenvolveram reações tóxicas graves. Os efeitos adversos produzidos por este fármaco são similares aos encontrados com o uso das outras sulfonamidas. Devido à relativa alta solubilidade na urina, quando comparado a sulfadiazina, raramente pode produzir hematúria ou cristalúria. Além disso, como as outras sulfonamidas, deve ser usado com cautela em pacientes nefropatas e por isso recomenda-se ingesta adequada de líquidos. O sulfissoxazol pode produzir reações de hipersensibilidade, como todas as outras sulfonamidas

3 que podem ser potencialmente fatais. 2)Sulfametoxazol Muito similar ao Sulfissoxazol, entretanto a absorção intestinal e a excreção são mais lentas. É administrado por via oral e é empregado para infecções sistêmicas e do trato urinário. Deve-se ter precaução para evitar a ocorrência de cristalúria devido à alta parcela que é acetilada, pois esta forma é insolúvel na urina. Seu uso clínico é o mesmo do Sulfissoxazol, sendo amplamente utilizado em associação com o Trimetoprim (Bactrim ). 3)Sulfadiazina Quando administrada por via oral é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal e alcança pico de concentração plasmática de 3 à 6 horas após dose única. Com a administração oral de 3 g o pico de concentração plasmática é de 50 microgramas/ Ml. Aproximadamente 55% do fármaco circula ligado às proteínas plasmáticas. São obtidas concentrações terapêuticas no líquor após 4 horas de dose única oral de 60 mg/kg. A Sulfadiazina é facilmente excretada num primeiro momento pelos rins na forma acetilada e na forma inalterada que está livre no plasma, num segundo momento a excreção é feita de forma mais lenta durante um período que pode variar de 2 a 3 dias. Após a administração oral pode ser detectada na urina em 30 minutos. Cerca de 15 % a 40% da Sulfadiazina excretada está sob a forma acetilada. A administração de substâncias básicas acelera o clearence renal das duas formas a inalterada e a acetilada. Adultos e crianças em tratamento com Sulfadiazina deve-se tomar precauções para garantir um volume urinário adequado diminuindo o risco de cristalúria, casos seja necessário pode-se administrar bicarbonato de śodio. -Agentes de rápida absorção e lenta excreção: 1)Sulfadoxina A N1-(5,6-dimetoxi-4-pirimidina) Sulfanilamida possui uma meia vida longa, 7 a 9 dias. É usado em combinação com a pirimetamida (500 mg de Sulfadoxina + 25 mg de Pirimetamina = Fansidar ) para a profilaxia e tratamento da malária. -Agentes de pequena absorção oral: 1)Sulfassalazina A absorção no trato gastrointestinal é muito lenta sendo utilizada na terapia de colites ulcerativas, enterites e colites granulomatosas. São preferidas em casos moderados a graves. A Sulfassalazina é metabolizada pela micro intestinal em Sulfapiridina, esta pode ser eventualmente absorvida e excretada na urina, e em 5- aminosalicilato, encontrado em altas concentrações nas fezes. Este que é o agente efetivo nas desordens inflamatórias enquanto a Sulfapiridina é o responsável pela maioria dos efeitos tóxicos. Possíveis efeitos adversos: pode causar infertilidade reversível em homens; náuseas, febre, artralgias, rash cutâneo; e anemia, hemólise, agranulocitose. -Agentes de uso tópico: 1)Sulfadiazina de Prata(Silvadene ) Este composto é usado topicamente para reduzir a colonização microbiana e a incidência de infecções decorrentes de queimaduras, principalmente formas purulentas. Não deve ser usada para tratar infecções profundas. Bactérias podem desenvolver resistência à esta preparação. A prata é liberada do composto lentamente em concentrações tóxicas aos microorganismos.

4 Pequenas parte pode ser absorviada e a concentração plasmática da Sulfadiazina pode ser alta se for aplicada em grandes superfícies. As reações adversas mais comuns são queimaduras, erupção cutânea e prurido. 2)Sulfacetamida É usada em solução aquosa e é o composto mais solúvel e difuso dos derivados sulfamídicos para uso tópico, não apresentando riscos de se cristalizar nos ferimentos. Soluções de sal de sódio são muito utilizadas no tratamento de infecções oftalmológicas. O fármaco penetra nos líquidos e tecidos oculares em elevadas concentrações. As reações de sensibilidade são raras, porém não deve ser utilizada em pacientes com hipersensibilidade reconhecida as Sulfas. 3)Mafenide Essa sulfonamida (alfa-amino-p-sulfonamida) é comercializada como Acetato de Mafenide. É efetiva na prevenção de infecções em queimaduras por bactérias gram-negativas e gram-positivas. Não deve ser usada em infecções profundas. Pode gerar uma superinfecção por Candida. A aplicação é feita na forma de creme 1 a 2 vezes por dia, com certos cuidados como limpeza da ferida antes da aplicação. O Mafedine é rapidamente absorvido e convertido em para- carboxibenzilsulfonamida. O pico de concentração plasmática é obtido após 2 a 4 horas da aplicação. Eles inibem a anidrase carbônica tornando a urina alcalina. Isto pode desencadear uma acidose metabólica com taquipnéia compensatória e hiperventilação, o que limita o seu uso. Os efeitos adversos mais comuns são dores no local da aplicaçã o, reações alérgicas e perda de líquido por evaporação da superfície queimada já que não se usam curativos oclusivos. *Sulfonas: Sulfonas são substâncias sintéticas que estão altamente relacionadas as Sulfanamidas. São principalmente usadas no tratamento da hanseníase, por ser uma substância ativa contra M. Leprae. Seu mecanismo de ação é semelhante ao das Sulfonamidas, atua na inibição síntese do ácido fólico em microorganismos susceptíveis. Pode também ser utilizado contra malária e na toxoplasmose. Em alguns casos pode ser usada na prevenção de pneumonia por Pneumocystis jiroveci e dermatite herpetiforme. *EFEITOS ADVERSOS: Seus efeitos adversos são variados, com incidência global de 5 % e certas formas tóxicas podem estar relacionadas a diferenças individuais de metabolismo das Sulfonamidas. -Efeitos no trato urinário: Observou-se cristalúria em pacientes com Aids desidratados que faziam tratamento para encefalite por Toxoplasma com Sulfadiazina. Por isso deve-se fazer uma ingesta hídrica adequada, para manter um volume urinário de no mínimo ml. Pode-se fazer também a alcalinização da urina quando seus valores estiverem acentuadamente reduzidos. -Sistema Hematopoiético: Pode causar quadros de Anemia Hemolítica Aguda, nem sempre aparentes. Por fenômeno de sensibilização ou por deficiência na atividade da enzima glicose 6-fosfato-desidrogenase dos eritrócitos. Agranulocitose com reversão do quadro após semanas ou meses, após interrupção do uso. Anemia aplásica: raro, provavelmente decorrente de mielotoxicidade direta, podendo ser fatal.

5 -Reações de hipersensibilidade: Exantemas morbiliformes, urticariformes, escarlatiniformes, erisipelóides, penfigóides, purpúricos e petequiais. Frequentemente presença simultanea de febre, prurido e mal-estar. -Reações diversas: Anorexia, náuseas e vômitos. Kernicterus em recém-nascidos.