SUSCETIBILIDADE E RESISTÊNCIA AOS ANTIFÚNGICOS

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1 SUSCETIBILIDADE E RESISTÊNCIA AOS ANTIFÚNGICOS ANTIFÚNGICOS Entende-se por antifúngico ou antimicótico a toda a substância que tem a capacidade de evitar o crescimento de alguns tipos de fungos ou inclusive de provocar sua morte. Drogas antifúngicas se ligam aos esteróides da membrana plasmática de fungos (anfotericina B, miconazol e o cetoconazol). Essas drogas não agem nas bactérias (não possuem esteróis na membrana). A anfotericina e cetoconazol podem ser tóxicos ao hospedeiro ou células animais, que possuem esteróis nas membranas plasmáticas. Fungos possuem ergosterol e células animais possuem colesterol na membrana citoplasmática, resultando no balanço da toxicidade voltada contra os fungos. 1

2 ANTIFÚNGICOS As drogas antifúngicas podem ser aplicadas diretamente na região onde existe uma infecção fúngica cutânea ou de outra superfície (p.ex., vagina ou mucosa oral). Os antifúngicos também podem ser utilizados sob a forma oral ou injetável. Geralmente, as drogas antifúngicas causam mais efeitos colaterais que os antibióticos. Elas também são geralmente menos eficazes e, por essa razão, as infecções fúngicas são de difícil tratamento e, freqüentemente, tornam-se crônicas. A terapia anti-fúngica comumente dura semanas e deve ser repetida. Droga Indicação Efeitos colaterais Anfotericina B Ampla variedade Calafrios, febre, cefaléia e vômito de infecções Concentração sérica baixa de potássio fúngicas Lesão renal Fluconazol Candida e outras Menor toxicidade hepática que o cetoconazol infecções fúngicas Flucitosina Infecções por Lesão da medula óssea e do rim Candida e Cryptococcus Griseofulvina Infecções fúngicas Erupções cutâneas de pele, cabelo e unhas Itraconazol Candida e outras infecções fúngicas Menor toxicidade hepática que o cetoconazol Cetoconazol Candida e outras infecções fúngicas Bloqueia a produção de testosterona e de cortisol Toxicidade hepática O voriconazol tem apresentado grande sucesso clínico para o tratamento de candidemia. 2

3 ANTIFÚNGICOS Equinocandinas é um novo grupo de antimicóticos. Caspofungina, Anidulafungina Micafungina Apresenta ações contra Aspergillus e Candida por inibição da síntese da enzima β-(1,3)-d-glicano, presente na parece celular dos fungos suscetíveis. É aplicado com dose de ataque e doses de manutenção (IV). 3

4 TESTES DE SENSIBILIDADE O estudo da sensibilidade in vitro aos antimicóticos ajuda a selecionar o fármaco mais adequado para o tratamento das infecções micóticas com a determinação da resistência ou sensibilidade. Testes de sensibilidade podem ser úteis para triagem de cepas resistentes, (método NCCLS ou NCCLS-like). A aplicação clínica de testes de sensibilidade a antifúngicos é limitada. Não existe um método com boa sensibilidade para identificar cepas resistentes à anfotericina B. Os métodos de referência não são aplicáveis a todas as espécie de fungos. 4

5 RESISTÊNCIA DE Candida spp. Relatos de mudanças na microbiota oral em pacientes com HIV/AIDS ocorre em razão do freqüente emprego de agentes triazólicos como fluconazol, por sua baixa toxicidade. O amplo uso deste antimicótico = microrganismos resistentes = fracassos terapêuticos. Nem todas as infecções são devidas à C. albicans. Podem ser associadas as C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, e ocasionalmente a espécies muito resistentes de C. lusitaniae. Estudos demonstram o aumento das espécies de Candida não-albicans nas infecções orais de pacientes imunocomprometidos, especialmente HIV +: C. glabrata, C. tropicalis C. krusei C. parapsilosis C. albicans C.tropicalis C. parapsilosis C. glabrata 5

6 C. krusei C. lusitaniae RESISTÊNCIA DE Candida spp. A maioria dos Laboratórios de Microbiologia está capacitada para fazer a prova do tubo germinativo. Se positivo, é provável que seja C. albicans e a chance de ser resistente ao fluconazol é nula. Já se a Candida isolada é não-albicans, é importante que esta cepa seja encaminhada para um laboratório capacitado a identificar a espécie, pois duas espécies não-albicans têm particular importância prática por apresentarem níveis variáveis de resistência ao fluconazol. 6

7 RESISTÊNCIA E SENSIBILIDADE AOS ANTIFÚNGICOS Avaliação da sensibilidade in vitro não precisa ser feita de rotina, para a orientação terapêutica. A identificação da espécie, em regra, é suficiente para manter ou re-orientar tratamento. Critérios clínicos para indicação do teste de sensibilidade Paciente com história de profilaxia com azóis. Caso de falha terapêutica. Caso com infecção por espécie com perfil de sensibilidade desconhecido ou pouco estudado. Atualmente na prática se aplica na diferenciação de Candida spp. ESPÉCIES: 3 TIPOS RESISTÊNCIA Resistência INTRÍNSECA: todos os membros são R Ex.: fungos filamentosos e a levedura Candida krusei frente ao fluconazol (FZ) Há indicação do teste de sensibilidade ao FZ? Não E para outros azóis? sim Resistência NATURAL: alguns membros são R Ex.: Candida glabrata ao FZ C. lusitaniae, Aspergillus, Rhizopus à anfotericina B (AMB) Há indicação do teste de sensibilidade? sim 7

8 ESPÉCIES: 3 TIPOS RESISTÊNCIA RESISTENCIA ADQUIRIDA: após exposição à droga, alguns membros, ou todos, tornam-se resistentes. Ex.: C. glabrata,c. albicans,c. parapsilosis, C. tropicalis e outras espécies a FZ, itraconazol e cetoconazol Há indicação do teste de sensibilidade? SIM Candida glabrata Desenvolve R de modo muito rápido, poucas horas de exposição ao FZ. Não se recomenda tratar infecções caudadas por C. glabrata com FZ. RESISTÊNCIA DE Candida spp. C. krusei é também intrinsicamente resistente a fluconazol. C. parapsilosis está se tornando importante em UTIs neonatais ou em pacientes imunossuprimidos. C. tropicalis não é ususalmente comensal e o isolamento sugere infecção e pode ser fluconazol resistente. C. lusitaniae parece ser resistente a anfotericina B, mas surpreendentemente sensível ao fluconazol. No Brasil, destacam-se as espécies de C. tropicalis e C. parapsilosis. Já nos EUA, Candida glabrata é mais freqüentemente isolada. Importante observar que as espécies de Candida resistentes ao fluconazol, isto é, C. krusei e C. glabrata, parecem ser mais prevalentes nos hospitais brasileiros privados do que nos públicos. 8

9 RESISTÊNCIA DE Candida spp. C. glabrata resistente ao fluconazol é comumente encontrada ou apresentar resistência intermediária ( sensibilidade dosedependente ), isto é, se a dose de fluconazol for elevada de 400 mg/dia para 800 mg/dia, possivelmente será efetiva. Portanto, se C. glabrata for isolada, é recomendável que a cepa seja enviada para um Laboratório de Micologia de referência para que os testes de sensibilidade sejam realizados. a = C. albicans t = C. tropicalis k = C. krusei l = C. lusitaniae g = C. glabrata p = C. parapsilosis TESTES CLSI Os testes são baseados no documento M27-A2 do Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) que publicou os métodos padrões para microdiluição em caldo para testes de sensibilidade para fungos. O resultado se dá através das concentrações inibitórias mínimas (CIM). Nos testes são empregados os meios RPMI 1640 com glicose, meio antibiótico 3 e yeast nitrogen base dextrosado. Cultura em caldo Cultura em caldo + antifúngico 1 9

10 Sensibilidade in vitro aos antimicóticos A sensibilidade ao fluconazol (FCZ) e ao voriconazol (VCZ), pelo método de difusão em ágar establecido pelo Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (Gutiérrez et al., 2007). 10

11 Espécies de Candida n (%) Fluconazol Voriconazol S (%) SDD (%) R (%) S (%) SDD (%) R (%) C. albicans 35 (72,9) 91,4 2,9 5,7 97,1 0 2,9 C. krusei 8 (16,7) C. tropicalis 3 (6,3) C. parapsilosis 1 (2,1) C. glabrata 1 (2,1) TOTAL 48 (100) 35 (72,9) 3(6,3) 10(20,8) 43(89,6) 4(8,3) 1(2,1) C. glabrata = sensibilidade dose dependente (SDD) ou intermediária. A droga de escolha para C. glabrata é a anfotericina B. Voriconazol também é mais efetiva do que fluconazol. 11