Fármacos antifúngicos

Transcrição

1 Fármacos antifúngicos 1

2 As doenças infecciosas causadas por fungos são chamadas de micoses e geralmente são de natureza crônica. As infecções fúngicas são geralmente mais difíceis de tratar do que as infecções bacterianas, devido ao crescimento lento dos fungos e à ocorrência frequente das infecções fúngicas em tecidos aos quais os agentes antimicrobianos têm pouco acesso. 2

3 Os fungos diferentemente das bactérias são organismos eucariotos (apresentam o material genético envolto por membrana) e uma parede celular externa composta por quitina que lhe confere resistência e uma membrana plasmática composta por ergosterol. Já as bactérias possuem uma parede celular composta por peptideoglicano e uma membrana plasmática formada por colesterol. 3

4 As micoses podem ser classificadas em: Superficiais Subcutâneas Sistêmicas ou profundas Oportunistas A terapia das infecções fúngicas exige tratamento prolongado 4

5 Nas micoses superficiais: os fungos acometem superfícies cutâneas, como pele, pêlo e unhas bem como as mucosas, como as da orofaringe e da vagina. Nas micoses subcutâneas: o fungo além de infectar a superfície da pele é capaz de acometer gânglios, ossos e tecido muscular. Nas micoses sistêmicas: o fungo é capaz de se disseminar por diferentes órgãos do corpo como: tecido hematopoiético, linfático, gastrointestinal pulmão, baço, rim e SNC. 5

6 Os principais fungos capazes de causar micoses sistêmicas são: Paracoccidioidomicose: que ataca pulmões principalmente Coccidioidomicose: pulmão Histoplasmose Blastomicose Criptococose 6

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8 Os principais fármacos utilizados para o tratamento de micoses subcutâneas e sistêmicas: Anfotericina B Flucitosina Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Caspofungina Voriconazol 8

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10 Anfotericina B 10

11 Anfotericina B A anfotericina A e a anfotericina B são antibióticos antifúngicos produzidos por Streptomyces nodosus. A anfotericina A não tem aplicação clínica. 11

12 Anfotericina B É o fármaco de escolha para o tratamento de micoses sistêmicas. Pode se mostrar: fungicida ou fungiostático vai depender da concentração bem como do microorganismo. 12

13 A anfotericina B é capaz de se ligar ao ergosterol presente na membrana plasmática do fungo e alterar a permeabilidade da célula através da formação de poros. 13

14 A formação deste poro gera uma desorganização na função da membrana plasmática permitindo que haja o vazamento de eletrólitos como potássio principalmente, bem como de pequenas moléculas do citoplasma para o meio externo o que acaba resultando na morte do microorganismo. 14

15 Ocorre resistência Anfotericina B se houver comprometimento da ligação do ergosterol, através da diminuição na concentração de ergosterol da membrana ou de uma modificação da molécula alvo de esterol, reduzindo a sua afinidade pelo fármaco 15

16 Farmacocinética A absorção gastrintestinal da anfoteracina B é insignificante, por isso é administrada por via EV. Depois de administrada distribui-se por todo organismo tornando-se altamente ligada aos tecidos. Inflamações favorecem a penetração em vários líquidos corporais. Penetra pouco no SNC e atravessa a placenta. Baixos níveis do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante um longo período ( 7 ou mais semanas após a última dose), em parte é eliminado pela bile. 16

17 Usos clínicos Em virtude de seu amplo espectro de atividade e ação fungicida, continua sendo um fármaco útil para quase todas as infecções micóticas potencialmente fatais Tratamento de infecções disseminadas e graves em pacientes imunocomprometidos hospitalizados bem como para aqueles com pneumonia fúngica, meningite criptocócica com alteração do estado mental. Administração local com anfotericina B tem sido utilizada com sucesso. 17

18 Efeitos adversos A anfotericina B tem baixo índice terapêutico devendo a dosagem não ultrapassar 1,5 mg/ Kg. A toxicidade da Anfotericina B pode ser dividida em 2 amplas categorias: Reações imediatas (relacionada com a infusão) Toxicidade cumulativa (ocorrem mais lentamente) 18

19 Efeitos adversos 1. Reações imediatas Febre Calafrios Espasmos musculares Vômitos Cefaléias Hipotensão Podem ser aliviadas ao diminuir a velocidade de infusão ou reduzir a dose diária. A pré-medicação com antipiréticos, anti-histamínicos ou corticosteróides pode ser útil. 19

20 Efeitos adversos 2. Toxicidade cumulativa Nefrotoxicidade ou lesão renal constitui a lesão mais comum a longo prazo apesar de ser pouco excretada pela urina. Esse fármaco diminui o fluxo sanguíneo glomerular e tubular renal através de um efeito vasoconstritor sobre as arteríolas renais aferentes, podendo provocar destruição das células tubulares renais. A nefrotoxicidade pode ser reduzida ao evitar a administração concomitante com outros agentes nefrotóxicos. 20

21 Efeitos adversos Toxicidade cumulativa A anemia normocítica e normocrômica constitui o efeito colateral hematológico mais comum Distúrbios neurológicos podem ser observados após a administração intratecal (convulsões) Trobocitopenia e leucopenia é menos frequente. Flebite e troboflebite são provocadas devido a infusão do fármaco em uma veia periférica. 21

22 Nistatina 22

23 Nistatina Mecanismo de ação idêntico ao da anfotericina B. Na atualidade está disponível em : Cremes Pomadas Óvulos ou outras formas de aplicação à pele e mucosas. 23

24 Farmacocinética É demasiadamente tóxica para administração parenteral, sendo apenas utilizada na forma tópica. A nistatina não é absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastrointestinal. Tem pouco toxicidade embora seu uso oral seja frequentemente limitado devido a seu gosto desagradável. 24

25 Uso clínico A nistatina mostra-se ativa contra a maioria das sps de Candida albicans. Algumas indicações: Aftas Candidíase oral (sapinho) e vaginal Efeitos adversos são raros 25

26 Um homem de 65 anos de idade com leucemia aguda foi recentemente submetido a quimioterapia de indução e, subsequentemente, desenvolveu neutropenia e febre (cuja fonte não foi identificada). A febre persistiu, a despeito do uso de terapia antibacteriana empírica, e foi prescrita a Anfotericina B devido à possibilidade de sepse fúngica. Qual o teste laboratorial MENOS útil na monitorização da toxicidade associada à Anfotericina B? a) Provas de função hepática. b) Potássio sérico c) Magnésio sérico d) Nível sanguíneo de uréia e creatinina sérica e) Hemoglobina e hamatócrito 26

27 Uma mulher obesa de 55 anos de idade com diabetes mellito de início foi tratada com amoxicilina devido a uma exacerbação aguda de bronquite crônica. Depois de uma semana de terapia, a paciente desenvolve disúria e aumento da frequência urinária. O exame de urina revela de 10 a 50 leucócitos por campo de grande aumento, e a coloração da urina pelo método de Gram mostra numerosas leveduras em brotamento. Qual o melhor antifúngico para tratar essa paciente com cistite por Candida? a) Cetoconazol oral b) Fluconazol oral. c) Itraconazol d) Flucitosina 27

28 Azóis 28

29 Os antifúngicos azóis com atividade fungiostática compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação ( capazes de inibir a síntese do ergosterol nos fungos) Abrangem duas grandes classes: Imidazóis Mais antigos Núcleo azol de 5 membros contém 2 nitrogênios Triazóis Mais recentes Núcleo azol contém 3 nitrogênios 29

30 Os Imidazóis são:. Cetoconazol oral e tópico Econazol Clotrimazol Miconazol tópico 30

31 Os triazóis são:. Itraconazol Fluconazol Voriconazol oral Os triazóis sistêmicos são metabolizados mais lentamente que os imidazóis e possuem menos efeitos adversos. 31

32 A síntese do ergosterol nos fungos ocorre da seguinte forma: Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA Mevalonato Escaleno Escaleno-epoxidase Lanosterol Ergosterol 14-alfa-esterol-demetilase 32

33 Mecanismo de ação As drogas azóis se ligam a uma enzima do citocromo P-450 (14- alfa- desmetilase), desta forma compromete a biossíntese do ergosterol a partir do seu precursor lanosterol na membrana plasmática do fungo o que resulta em membranas celulares danificadas e permeáveis comprometendo assim, o crescimento e multiplicação do fungo. 33

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35 CETOCONAZOL 35

36 Cetoconazol Farmacocinética Foi o primeiro antifúngico oral introduzido para uso clínico É administrado VO e tópico com pequena absorção. Necessita de ph ácido para melhor dissolução e é absorvido pela mucosa gástrica. A ingestão concomitante com antiácidos, bloqueadores H2 ou bloqueadores da bomba de próton podem interferir na absorção deste fármaco. 36

37 Cetoconazol Farmacocinética Distribui-se bem pelos tecidos mas não penetra no LCR É extensamente metabolizado pelo fígado e excretado preferencialmente pela bile. O cetoconazol foi substituído pelo itraconazol no tratamento de todas as micoses. 37

38 Útil no tratamento das infecções cutâneas e das mucosas Cetoconazol Uso clínico Em geral mostra-se eficaz no tratamento da candidíase oral, porém o fluconazol é superior Candidíase vulvovaginal com imidazóis tópico é mais barato É usado a 2% no shampoo para dermatite seborréica 38

39 Cetoconazol Efeitos adversos Mais comuns: Náusea Vômito principalmente em altas doses Anorexia Desconforto epigástrico pode ser reduzido ao tomar-se com alimentos. A elevação das enzimas hepáticas durante a terapia não é incomum 39

40 Cetoconazol Efeitos adversos Em 10% dos pacientes ocorrem prurido e/ou dermatite alérgica Quando administrado em altas doses provoca uma redução clinicamente significativa na síntese de testosterona 40

41 Cetoconazol Efeitos adversos Nos homens podem ocorrer: Ginecosmatia Impotência Redução da contagem de espermatozóides Libido diminuída Nas mulheres o uso prolongado pode resultar em menstruações irregulares Não deve ser administrado em gestantes. 41

42 Cetoconazol Interações medicamentosas Mostra-se um potente inibidor do sistema citocromo p-450 o que pode potencializar os efeitos tóxicos e colaterais de alguns fármacos como varfarina, fenitoína e rifampicina. 42

43 ITRACONAZOL 43

44 Itraconazol Farmacocinética Pode ser administrado por VO ou EV e quando administrado por VO é bem absorvido. Distribui-se bem pelos tecidos incluindo ossos e tecidos adiposo Concentrações terapêuticas não são encontradas no LCR 44

45 Itraconazol Farmacocinética Metabolizado pelo fígado em seu metabólito ativo o hidroxi-itraconazol que também se mostra ativo Excretado pela urina 45

46 Itraconazol Efeitos adversos Em geral é bem tolerado, mas pode estar associado a : Náusea Desconforto epigástrico Tonteira Cefaléia A administração em altas doses pode causar: Hipotassemia Hipertensão Edema 46 Não usar durante a gestação

47 FLUCONAZOL 47

48 Fluconazol Farmacocinética não necessita de ambiente ácido como o cetoconazol para sua absorção gastrintestinal Cerca de 80-90% de uma dose administrado VO é absorvida Distribui-se muito bem pelos tecidos principalmente no LCR, saliva e vagina justificando sua indicação para tratamento de candidíase oral e vaginal. 48

49 Fluconazol Farmacocinética Cerca de 80% da droga é excretada pelos rins de forma inalterada, enquanto que 10% são excretados pelas fezes. É necessário uma redução das doses na presença de insufici~encia renal. 49

50 Fluconazol Efeitos adversos É bem tolerado Em menos de 3% dos pacientes foi relatada a ocorrência de náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia e erupções cutâneas. Foi relatada a ocorrência de alopecia em pacientes com terapia prolongada em altas doses. Não deve ser administrado em gestantes pois se mostra teratogênico 50

51 TERBINAFINA 51

52 Terbinafina Fármaco de escolha para o tratamento das dermatomicoses (pele) e onicomicoses (unhas) Bem tolerado e se mostra mais eficaz que o itraconazol e o griseofulvina 52

53 Terbinafina Mecanismo de ação A terbinafina quando administrada é capaz de inibir a enzima escaleno epoxidase, desse modo inibindo a conversão do escaleno a lanosterol o que acaba levando a célula fúngica à morte. 53

54 Terbinafina Farmacocinética Administrado por VO e tópica. Quando administrada por VO é bem absorvida. Distribui-se bem pelos tecidos e tende a se acumular nas unhas, na pele e na gordura. Extensamente metabolizada pelo fígado e excreção renal 54

55 Terbinafina Efeitos adversos Não deve ser administrado a gestantes. Como sua excreção é renal, em pacientes com insuficiência renal ou cirrose hepática, a velocidade de depuração é diminuída Distúrbios gastrintestinais Distúrbios do gosto e da visão foram registrados 55

56 Obrigada!!!!!!!!!!!! 56