FLUCONAZOL FLUCONAZOL ANTIFÚNGICO

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1 Nome Genérico: fluconazol Classe Química: derivado triazólico Classe Terapêutica: antifúngico Forma Farmacêutica e Apresentação: Fluconazol 100 mg em blister com 10 cápsulas INDICAÇÕES Candidíase oral, esofagiana Candidíase vaginal aguda e recorrente e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano). Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por Candida. Criptococose Outros usos: coccioidomicose, histoplasmose, candidíase mucocutanea, blastomicoose. Fluconazol é ainda utilizado emprofilaxia de infecções fúngicas em pacientes com infecção por HIV e outros pacientes imunocomprometidos, como em quimioterapia para tratamento de neoplasias, transplantados de medula óssea, ou outros pacientes transplantados em uso de imunossupressores CONTRA-INDICAÇÕES Fluconazol é contra-indicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A co-administração com terfenadina é contra-indicada a pacientes recebendo doses múltiplas de fluconazol de 400 mg (por dia) ou mais, baseada em um estudo de interação com doses múltiplas. A co-administração de cisaprida é contra-indicada a pacientes recebendo fluconazol (vide Interações Medicamentosas - pág. 143). POSOLOGIA A dosagem e via de administração de fluconazol devem ser baseadas no tipo e na gravidade da infecção, considerando-se a função renal e a resposta terapêutica. A duração do tratamento depende dos parâmetros clínicos e laboratoriais de avaliação e, em muitos casos, havendo necessidade de doses de manutenção, para se evitar recorrência da infecção. 141 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 141

2 Uso em adultos: Candidíase da orofaringe e esofagiana: 200 mg como dose única no primeiro dia seguindo-se 100 mg por dia durante 7 a 14 dias. Dependendo da gravidade da infecção a dose diária pode ser de 200 mg, com doses até de 800 mg ao dia sendo empregadas. Manutenção com 100 mg a 200mg por dia pode ser necessária em pacientes imunocomprometidos sem reconstituição imunológica. Nestes pacientes o tratamento tópico é preferido. ANTIFÚNGICO FLUCONAZOL Candidiase vulvovaginal: 150 mg, como dose única. Em pacientes com história de infecção recorrente, uma dose oral de 150 mg pode ser dada de 30/30 dias, ou ainda 100 mg a cada semana por 6 meses. Meningite criptocócica: O tratamento alternativo em pacientes HIV positivos com doença leve a moderada é o fluconazol 400 mg a 800 mg ao dia por 10 a 12 semanas, seguido de tratamento de consolidação de 400mg VO 1 vez ao dia durante 8 semanas. Este deve ser seguido de tratamento de manutenção de 200mg/dia até a reconstituição imunológica com CD4> 100 a 200 células/ mm 3 durante mais de 6 meses. O tratamento de escolha para quadro agudo costuma ser anfotericina B. Coccidioidomicose: (meningite): 200 a 800 mg ao dia; 400 a 800 mg ao dia em pacientes com AIDS. No caso de doença não-meníngea costuma-se usar a anfotericina B, exceto no caso de doença leve. Blastomicose e Histoplasmose: 800 mg ao dia. As drogas de escolha são anfotericina B e itraconazol. Profilaxia de infecções fúngicas: 100 a 200 mg ao dia, ou 400 mg uma vez por semana. Dosagem pediátrica: 3 a 12 mg/kg/dia. Doses excedendo 600 mg ao dia não são recomendadas. Dosagem na insuficiência renal: redução da dosagem em 50% nos casos de clearance da creatinina inferior a 50 ml/min. Pacientes submetidos à diálise regularmente: 100% da dose após cada diálise Fluconazol é administrado por via oral, ou por infusão venosa. Como a absorção oral é rápida e quase completa, o uso venoso deve ser reservado a pacientes com dificuldade de ingestão oral. Por via oral pode ser administrado independente do horário dos alimentos PRECAUÇÕES Doença renal Doença hepática Hipersensibilidade a outros azóis Fluconazol deve ser suspenso em casos de sinais e sintomas de lesão hepática, com monitoramento do paciente, especialmente em pacientes com infecção pelo HIV. 142 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 142

3 Fluconazol tem sido usado em crianças menores de 6 meses e inclusive em neonatos, mas sua segurança ainda não está totalmente estabelecida nestes pacientes GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: categoria C do FDA (vide pág. 10) Não há evidencia de danos ao feto, mas não há estudos controlados adequados sobre uso durante a gestação É distribuído no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma EFEITOS ADVERSOS / REAÇÕES COLATERAIS Fluconazol geralmente é bem tolerado, mas há relatos de casos graves de hepatotoxicidade, (necrose, hepatite, colestase, insuficiência hepática fulminante) incluindo mortes, em pacientes recebendo fluconazol Não há relatos de inibição da síntese de esteróides com o uso de fluconazol + 0 Mais freqüentes menos freqüentes raros ou muito raros SNC: tontura, sonolência, cefaléia, distúrbios psiquiátricos, delírio, convulsão AD: dor abdominal, náuseas, vômitos, constipação, flatulência, perda de apetite, dor epigástrica, diarréia, icterícia, hepatotoxicidade DERM: dermatite alérgica, reação alérgica, urticária, exantema, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson HEMAT: trombocitopenia, anemia, leucopenia OUTROS: febre medicamentosa INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 3 Alprazolam: aumento das concentrações plasmáticas do alprazolam 3 Amitriptilina: aumento das concentrações plasmáticas do antidepressivo 3 Anticoagulantes orais: aumento da resposta hipoprotrombinêmica, com risco de sangramentos 1 Astemizol: prolongamento do intervalo QT, com surgimento de arritmias cardíacas graves 3 Atorvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da atorvastatina, 3 Buspirona: aumento das concentrações plasmáticas de buspirona 3 Cafeína: aumento das concentrações plasmáticas da cafeína 3 Carbamazepina: aumento das concentrações da carbamazepina, com possibilidade de efeitos tóxicos 3 Celecoxib: aumento dos efeitos do antiinflamatório 2 Cisaprida: prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas 3 Ciclosporina: aumento das concentrações plasmáticas da ciclosporina 3 Diazepam: aumento das concentrações plasmáticas do diazepam 143 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 143

4 ANTIFÚNGICO FLUCONAZOL 3 Felodipina: aumento das concentrações plasmáticas da felodipina 2 Fenitoina: redução acentuada da concentração plasmática do fluconazol 3 Fluvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da fluvastatina, 3 Losartan: redução das concentrações dos metabólitos ativos do losartam, com possibilidade de redução de sua eficácia 2 Lovastatina: aumento das concentrações plasmáticas da lovastatina 3 Metadona: aumento das concentrações plasmáticas da metadona 3 Midazolam: aumento das concentrações plasmáticas do midazolam 3 Pravastatina: aumento das concentrações plasmáticas da pravastatina, 3 Quinidina: aumento das concentrações plasmáticas da quinidina 3 Rifampicina: redução da concentração plasmática do fluconazol; redução da concentração plasmática da rifampicina 2 Sinvastatina: aumento das concentrações plasmáticas da simvastatina, 3-Sulfoniluréias: o fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida plasmática de sulfoniluréias orais. Deve ser considerada a possibilidade de episódios de hipoglicemia. 3 Tacrolimus: aumento das concentrações plasmáticas do tacrolimus 3-Teofilina: fluconazol reduz a taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados quanto aos sinais de toxicidade. 1 Terfenadina: aumento do intervalo QT, com risco de arritmias cardíacas graves 3 Tolbutamida:aumento das concentrações plasmáticas da tolbutamida 3 Triazolam: aumento das concentrações plasmáticas do triazolam 3-Zidovudina: Os pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados devido ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. SUPERDOSAGEM As informações sobre superdosagem de fluconazol são limitadas A eliminação do fluconazol pode ser facilitada por hemodiálise FARMACOLOGIA CLÍNICA Fluconazol é ativo contra diversos fungos, incluindo leveduras e dermatófitos. Resistência ao fluconazol pela Candida albicans pode ocorrer e outras cepas podem apresentar resistência intrínseca ao fluconazol. O uso prolongado ou intermitente em pacientes com HIV parece contribuir para a resistência. 144 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 144

5 Mecanismo de Ação: Fluconazol é usualmente fungistático FLUCONAZOL Mecanismo de ação semelhante a outros imidazóis: interfere com atividade do citocromo P450, reduzindo a síntese do ergosterol, principal esterol na membrana dos fungos; alteração da permeabilidade da membrana, com perda de elementos essenciais, como aminoácidos e potássio e dificuldade de utilização de moléculas precursoras do DNA, como purina e pirimidina Farmacocinética: A farmacocinética do fluconazol é similar por administração oral ou endovenosa. Absorção rápida e quase completa por via oral, não havendo evidencia de metabolismo de primeira passagem. Pico plasmático em 1 a 2 horas; 11 a 12% se ligam às proteínas; extensa distribuição nos tecidos e fluidos orgânicos; atinge a saliva, escarro, unhas, pele, tecidos vaginais; a concentração no líquido cefalorraquiano pode ser 50 a 94% do plasma; vida-média de 20 a 50 horas; eliminação pelos rins 145 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 145