Análise de Sobrevivência

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1 Análise de Sobrevivência Valeska Andreozzi 15 de fevereiro de 2008 CEAUL Valeska Andreozzi slide 1

2 CEAUL Valeska Andreozzi slide 2

3 Kleinbaum, D., & Klein, M. Survival analysis : a self-learning text. Springer, Therneau, T. M., & Grambsch, P. M. Modeling survival data: extending the Cox model. Springer, Andersen, P. K., Borgan, O., Gill, R. D., & Keiding, N.. Statistical Models Based on Counting Processes. Springer, Carvalho, M. S., Andreozzi, V. L., Codeço, C, T., Barbosa, M. T. S. & Shimakura, S. E. Análise de Sobrevida: teoria e aplicações em saúde. Editora Fiocruz. Rio de Janeiro, /index.html CEAUL Valeska Andreozzi slide 3

4 Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados CEAUL Valeska Andreozzi slide 4

5 Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Tempo até... óbito transplante doença cura CEAUL Valeska Andreozzi slide 5

6 Medir o tempo Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Tempo de (em meses) de 10 pacientes em diálise. Paciente (i) Tempo (T i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 6

7 Representar o tempo Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Pacientes X X X X X X X X X X Meses Cada linha representa a trajetória de um paciente e o símbolo X indica a ocorrência do evento ou falha. CEAUL Valeska Andreozzi slide 7

8 Informação incompleta Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados óbito por outras causas morte do paciente por causas externas; término do estudo; perda de contato mudança de residência; recusa em continuar participando; mudança de procedimento; abandono devido a efeitos adversos de tratamento; desconhecimento da data de início em pacientes HIV+ com data de infecção desconhecida; dados truncados prevalentes. Censura e truncamento CEAUL Valeska Andreozzi slide 8

9 Mecanismos de censura Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Censura à direita Censura à esquerda Censura intervalar CEAUL Valeska Andreozzi slide 9

10 Censura à direita Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados entre o início e o evento é maior do que o tempo observado (T > t+) Paciente (i) Tempo (T i ) Censura CEAUL Valeska Andreozzi slide 10

11 Graficamente Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Pacientes O X X O X X X X X O Meses X indica ocorrência do evento e O corresponde à presença de censura. CEAUL Valeska Andreozzi slide 11

12 Censura à esquerda Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Exemplo: Tempo decorrido entre a infecção pelo HIV e o diagnóstico imunológico de Aids (CD4<200 células/mm 3 ) Censura à esquerda - Quadro A Acontece quando não conhecemos o momento da ocorrência do evento, mas sabemos que ele ocorreu antes de um tempo determinado. Somente podemos afirmar que o tempo entre o exame positivo e a diagnóstico imunológico é menor do que o tempo entre o exame negativo e o diagnóstico cĺınico de Aids (T < t ) Quadro A HIV Aids clínica Exame Exame + Quadro B HIV Aids clínica Exame Exame + CEAUL Valeska Andreozzi slide 12

13 Censura intervalar Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Exemplo: Tempo decorrido entre a infecção pelo HIV e o diagnóstico imunológico de Aids (CD4<200 células/mm 3 ) Censura intervalar - Quadro B O momento em que ocorreu uma contagem de CD4<200 células/mm 3 certamente se situa entre o exame positivo e a Aids clinicamente diagnosticada (t < T < t+) Exame Quadro A HIV Quadro B HIV Aids clínica Exame + Aids clínica Exame Exame + CEAUL Valeska Andreozzi slide 13

14 Censura Informativa Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados NÃO Informativa Quando não há razão para suspeitar que o motivo dessa perda de informação esteja relacionado ao desfecho Informativa Evitar ao máximo, pois implica viés de seleção interferindo na validade das estimativas. CEAUL Valeska Andreozzi slide 14

15 Coorte aberta Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Pacientes X X X X O X X X X O Meses Trajetórias individuais de pacientes com censura e com diferentes tempos de entrada em observação. CEAUL Valeska Andreozzi slide 15

16 Registro do tempo Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Tempo de observação de pacientes de uma coorte aberta. Paciente Tempo Tempo Tempo T Censura inicial (I) final (F) (final - inicial) (C) Tempo calendário em meses Tempo decorrido (em meses) CEAUL Valeska Andreozzi slide 16

17 Truncamento Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Truncamento à esquerda ocorre quando a perda da informação está relacionada a indivíduos que foram excluídos do estudo porque já tinham experimentado o evento antes do início do estudo e não podiam ser observados. (dados prevalentes) Truncamento à direita ocorre quando o critério de seleção dos indivíduos inclui somente aqueles que sofreram o evento. CEAUL Valeska Andreozzi slide 17

18 Processo de contagem Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados O par (T i,c i ) é substituído por (N i (t),y i (t)), onde: N i (t) é o número de eventos observados em [0,t] Y i (t) = 1, se o indivíduo i está sob observação e em risco no instante t Y i (t) = 0, se o indivíduo i não está em risco. CEAUL Valeska Andreozzi slide 18

19 Processo de contagem Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Formalmente: um processo de contagem é um processo estocástico N(t) com t > 0, de tal forma que N(0) = 0 e N(t) < ; a trajetória de N(t) é contínua à direita a partir de uma função escada com saltos de tamanho igual a um; a análise de pode ser pensada como um processo de contagem onde N(t) é o número de eventos observados até o tempo t e dn i (t) é a diferença entre a contagem de eventos até o instante t e a contagem no momento imediatamente anterior a t. CEAUL Valeska Andreozzi slide 19

20 Graficamente Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados N A (t) Y A (t) dn(t) Paciente A: Diagnosticado no mês zero, acompanhado até o mês 22. A ocorrência do evento é assinalada pelo sinal Meses CEAUL Valeska Andreozzi slide 20

21 Graficamente Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados N 2 (t) Y 2 (t) o dn(t)= Meses N 4 (t) Y 4 (t) dn(t)= Meses Trajetória de dois pacientes censurados. No primeiro quadro ocorre censura aos 6 meses; no segundo ocorre censura ao término do estudo. o CEAUL Valeska Andreozzi slide 21

22 Graficamente Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados N 2 (t) Y 2 (t) dn(t) Meses N 8 (t) Y 8 (t) dn(t)= Meses Trajetória de dois pacientes censurados que entraram na coorte ao longo do estudo. o CEAUL Valeska Andreozzi slide 22

23 Qual o ganho? Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Mudança no valor de covariável Evento múltiplos Dados prevalentes CEAUL Valeska Andreozzi slide 23

24 Organização dos dados Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Forma Clássica (T i,c i ) id tempo (T) censura (C) sexo idade F F M F M 44 CEAUL Valeska Andreozzi slide 24

25 Organização dos dados Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados Processo de Contagem (N i (t),y i (t)) id inicio (I) fim (F) censura (C) sexo idade F F M F 45 n M 44 CEAUL Valeska Andreozzi slide 25

26 Tempo de Sobrevida no R Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados O R aceita os dois formatos de registro do tempo de. O comando Surv() tem como função combinar, em uma única variável, a informação referente ao tempo de sobrevivência de cada indivíduo e a informação a respeito do status do paciente. Status = 1 (um), se ocorreu o evento Status = 0 (zero) se o tempo foi censurado require(survival) Surv(tempo,status) Surv(inicio,fim,status) > require (survival) > Surv(ipec$tempo,ipec$status) [1] CEAUL Valeska Andreozzi slide 26

27 Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações CEAUL Valeska Andreozzi slide 27

28 Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Densidade de Probabilidade Sobrevida Risco (instantâneo) Risco Acumulado CEAUL Valeska Andreozzi slide 28

29 Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Uma coorte de 50 pacientes com aids é acompanhada por 1460 dias, observando-se 32 óbitos. Medida resumo taxa de mortalidade média do período: 32/50 = 64% Porém... Tempo de de 32 pacientes com aids que morreram durante um estudo de coorte (medido em dias) CEAUL Valeska Andreozzi slide 29

30 Perguntas Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Mais do que o comportamento médio, a análise de permite responder às seguintes perguntas: Qual o risco de um paciente diagnosticado com aids vir a falecer em até três anos após o diagnóstico? Qual a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de dois anos após o diagnóstico de aids? Qual seria o número esperado de óbitos em uma coorte de pacientes acompanhada por cinco anos? CEAUL Valeska Andreozzi slide 30

31 Função densidade de probabilidade Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações T tempo de (até a ocorrência de um evento); T é uma variável aleatória contínua e positiva; f(t) é a sua função de densidade de probabilidade; a função f(t) pode ser interpretada como a probabilidade de um indivíduo sofrer um evento em um intervalo instantâneo de tempo. f(t) = lim t 0 Pr(t T t + t) t CEAUL Valeska Andreozzi slide 31

32 Estimativa de probabilidade sem censura Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Se não houver censura, isto é, se todos os pacientes apresentarem o evento antes do fim do estudo, a função f(t) pode ser estimada a partir da tabela de freqüência. Nesta tabela, os valores observados de T são distribuídos em classes e para cada classe x, calcula-se f x (t): ˆf x (t) = n o de ocorrências na classe x (n o total de ocorrências) (amplitude de x) CEAUL Valeska Andreozzi slide 32

33 Estimativa de probabilidade sem censura Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Tabela de frequência do tempo de após o diagnóstico de aids de 50 pacientes Classe (x) Freq f(t) (0;365] 17 17/(50 365) = 0, (365;730] 7 7/(50 365) = 0, (730;1095] 5 5/(50 365) = 0, (1095;1460] 3 3/(50 365) = 0, TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 33

34 Função de Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Qual é a probabilidade de um paciente com aids sobreviver 365 dias ou mais? Isto é, qual a probabilidade de T ser maior do que um determinado valor t = 365? Ou, mais formalmente, qual é Pr(T > 365)? A função de, S(t), é a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais do que um determinado tempo t. S(t) = Pr(T t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 34

35 Função de Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Relembrando: a função de distribuição acumulada, F(t), de uma variável aleatória é definida como a probabilidade de um evento ocorrer até o tempo t. F(t) = Pr(T < t) Logo, S(t) é o complemento da função de distribuição acumulada F(t): S(t) = Pr(T t) = 1 Pr(T t) = 1 F(t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 35

36 Estimando a sem censura Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Ŝ x (t inf ) = no pacientes com T > t inf n o total de pacientes em que t inf é o limite inferior do intervalo de tempo considerado x. Fazendo as contas na planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 36

37 Estimando a dados agrupados Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Estimativa da função de dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequência Classe (x) Freq f(t) Ŝ(t) (0;365] 17 0, Ŝ(0) = (365;730] 7 0, Ŝ(365) = (730;1095] 5 0, Ŝ(730) = (1095;1460] 3 0, Ŝ(1095) = Ŝ(1460) = TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 37

38 Estimando a dados agrupados Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Estimativa da função de dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequência Classe (x) Freq f(t) Ŝ(t) (0;365] 17 0, Ŝ(0) = 1 (365;730] 7 0, Ŝ(365) = = 0,66 (730;1095] 5 0, Ŝ(730) = 50 26= 0,56 (1095;1460] 3 0, Ŝ(1095) = = 0, Ŝ(1460) = = 0,36 TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 38

39 Perguntas Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Qual é a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de 1 ano? Qual é a probabilidade dele sobreviver por mais de 3 anos? Qual é o tempo mediano de sobrevivência? CEAUL Valeska Andreozzi slide 39

40 Função de Risco Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Qual é o risco de um paciente com aids vir a óbito após sobreviver 365 dias? Esse risco de morrer aumenta ou diminui com o tempo? λ(t) probabilidade instantânea de um indivíduo sofrer o evento em um intervalo de tempo t e t + ǫ dado que ele sobreviveu até o tempo t. Sendo ǫ infinitamente pequeno, λ(t) expressa o risco instantâneo de ocorrência de um evento, dado que até então o evento não tenha ocorrido. CEAUL Valeska Andreozzi slide 40

41 Função de Risco Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações λ(t) = lim ǫ Pr((t < T < t + ǫ) T > t) ǫ λ(t) também é denominada: função ou taxa de incidência, força de infecção, taxa de falha, força de mortalidade, força de mortalidade condicional. Apesar do nome risco, λ(t) é uma taxa (tempo 1 ). Pode assumir qualquer valor positivo (não é probabilidade). CEAUL Valeska Andreozzi slide 41

42 Função de Risco e de Sobrevida Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações λ(t) = f(t) S(t) λ(t) = d ln(s(t)) dt Sobrevida e risco são inversamente proporcionais: quando o risco aumenta, a probabilidade de diminui e vice-versa. CEAUL Valeska Andreozzi slide 42

43 Estimando risco sem censura Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações ˆλ x (t) = no ocorrências na classe x S x (t) (amplitude de x) Número de eventos observados no intervalo de classe x pelo número de pacientes sobreviventes no início de x, dividido pela amplitude de x. Uma maneira alternativa de estimar λ(t) é utilizar as relações entre S(t), f(t) e λ(t). Planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 43

44 Comportamento do Risco B C Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Risco Tempo D Risco Tempo E Risco Risco Tempo Tempo Função de risco com diversos formatos. CEAUL Valeska Andreozzi slide 44

45 Comportamento do Risco F Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Risco Tempo Tempo Função de risco com diversos formatos. S(t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 45

46 Função de risco acumulado Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Qual o risco de um paciente com aids vir a óbito no primeiro ano após o diagnóstico? Qual é o risco dele vir a óbito nos primeiros 2 anos? Λ(t) função de risco acumulado. Mede o risco de ocorrência do evento até o tempo t. É a soma (integral) de todos os riscos em todos os tempos até o tempo t. Λ(t) = t 0 λ(u)d(u) Também é uma taxa, logo não está restrita ao intervalo [0;1]. CEAUL Valeska Andreozzi slide 46

47 Estimando risco acumulado sem censura Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações ˆΛ x (t) = k=x 1 k=2 ˆλ k (t) amplitude de k O risco acumulado até o tempo t é igual a: o risco acumulado até o tempo t 1 mais o risco instantâneo do período anterior vezes o intervalo de tempo até t. Planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 47

48 Relação entre as funções básicas de Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações S(t) = 1 F(t) λ(t) = d ln(s(t)) dt λ(t) = f(t) S(t) λ(t) = f(t) 1 F(t) Λ(t) = ln(s(t)) CEAUL Valeska Andreozzi slide 48

49 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto CEAUL Valeska Andreozzi slide 49

50 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto estimadores de e risco Kaplan-Meier e Nelson Aalen intervalos de confiança Kaplan-Meier estratificado testes de Log-Rank e Peto Incorporando a censura Sem suposições sobre a distribuição do tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 50

51 Kaplan-Meier Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto A probabilidade de até o tempo t é estimada considerando que a sobrevivência até cada tempo é independente da sobrevivência até outros tempos. A probabilidade de chegar até o tempo t é o produto da probabilidade de chegar até cada um dos tempos anteriores. CEAUL Valeska Andreozzi slide 51

52 Kaplan-Meier Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Seja t 1 < t 2 < < t m os tempos onde ocorreram os eventos; Y i (t) = 1 se a pessoa i está em risco no tempo t e 0 caso contrário. R(t i ) é o total de pessoas a risco no tempo t i. A cada tempo t i em que houver um evento, a probabilidade de sobrevivência será o número dos que sobreviveram até aquele tempo (R(t i ) N(t i )) sobre os que estavam em risco naquele tempo (R(t i )). O estimador da distribuição S(t) é o produto das probabilidades de sobrevivência a cada tempo t i t. CEAUL Valeska Andreozzi slide 52

53 Kaplan-Meier Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Ŝ KM (t) = ( ) ( ) R(t1 ) N(t 1 ) R(t2 ) N(t 2 ) R(t 1 ) R(t 2 ) ( ) R(tm ) N(t m ) R(t m ) ou na forma de produtório: planilha Ŝ KM (t) = t i t R(t i ) N(t i ) R(t i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 53

54 Da ao risco Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto ˆΛ KM (t) = lnŝkm(t) Logo... pode-se estimar qualquer das funções. CEAUL Valeska Andreozzi slide 54

55 Estimador de Nelson-Aalen Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto ˆΛ NA (t) = ti t Melhor para amostras muito pequenas planilha N(t i ) R(t i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 55

56 Intervalos de confiança Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Variância do estimador Kaplan-Meier para a Estimador de Greenwood V ar(ŝkm(t)) = (ŜKM(t)) 2 t i t N(t i ) R(t i )(R(t i ) N(t i )) CEAUL Valeska Andreozzi slide 56

57 Intervalos de confiança Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Assumindo erro α, o intervalo fica assim: ] [Ŝ KM (t) z α/2 V ar(ŝkm(t));ŝkm(t) + z α/2 V ar(ŝkm(t)) Entretanto, este intervalo permite valores negativos e maiores do que 1, o que é incompatível com distribuição de probabilidade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 57

58 Intervalos de confiança Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Construindo intervalo simétrico para o risco ln Λ(t) = ln( lns(t)) pode-se obter um intervalo assimétrico para S(t), porém sempre positivo e menor do que 1. [ ] [l i ;l s ] = ln(ˆλ KM (t)) z α/2 dp;ln(ˆλ KM (t)) + z α/2 dp onde dp é o desvio padrão e dado por: dp = t i t N(t i ) R(t i )(R(t i ) N(t i )) { ti t ln [ R(ti ) N(t i ) N(t i ) ]} 2 CEAUL Valeska Andreozzi slide 58

59 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Criando o objeto (tempo, censura): > Surv(tempo,status) #variável status=1 indica evento, 0 censura Kaplan-Meier > KM <- survfit(surv(tempo,status), data = ipec90) > summary(km) > plot(km) Nelson-Aalen > sob.na <- survfit(coxph(y~1, data = ipec90)) > sob.na > summary(sob.na) CEAUL Valeska Andreozzi slide 59

60 Saídas do R summary(km) Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto time n.risk n.event survival std.err lowerci upperci CEAUL Valeska Andreozzi slide 60

61 Saídas do R plot(km) Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Função de dos pacientes com aids, utilizando o estimador produto Kaplan-Meier. Os símbolos + localizam as censuras. S(t) Dias CEAUL Valeska Andreozzi slide 61

62 Kaplan-Meier estratificado Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto A sobrevivência é estimada separadamente para cada estrato, utilizando Kaplan-Meier. no R > survaids <- survfit(surv(tempo,status)~ sexo, data = ipec) > survaids Call: survfit(formula = resp ~ sexo, data = ipec) n events rmean se(rmean) median 0.95LCL 0.95UCL sexo=f Inf 1371 Inf sexo=m CEAUL Valeska Andreozzi slide 62

63 Gráfico estratificada Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto S(t) Fem Masc Curvas de de pacientes com aids, estratificado por sexo. por Kaplan-Meier, com intervalo de confiança de 95%. Dias CEAUL Valeska Andreozzi slide 63

64 Testes Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Hipótese nula: não há diferença entre estratos H 0 : λ 1 (t) = λ 2 (t) = = λ k (t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 64

65 Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Distribuição esperada de eventos igual em todos os estratos: e k (t) = N(t) R k(t) R(t) Estatística de teste log-rank para dois estratos (k = 2): Log-rank = (N 1 E 1 ) 2 V ar(n 1 E 1 ) com N 1 = total de eventos observados no estrato 1 e E 1 = total de eventos esperados no estrato 1. CEAUL Valeska Andreozzi slide 65

66 Teste log-rank Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto A variância, que entra no cálculo como um fator de padronização, tem a fórmula (para k = 2): em que V ar(n 1 E 1 ) = v i v i = R 1 (t i )[R(t i ) R 1 (t i )]N(t i )[R(t i ) N(t i )] R(t t i i ) 2. [R(t i ) 1] A estatística log-rank, sob a hipótese nula, segue uma distribuição χ 2, com k 1 graus de liberdade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 66

67 Teste de Peto Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto Dá maior peso às diferenças (ou semelhanças), no início da curva, onde se concentra a maior parte dos dados e por isso é mais informativa. Usa um ponderador S(t) no estimador. Peto = (N 1 E 1 ) 2 V ar(n 1 E 1 ) sendo que S(ti )(N 1 (t i ) E 1 (t i )) N 1 E 1 = S(ti ) V ar(n 1 E 1 ) = ( S(t i )(N 1 (t i ) E 1 (t i ))) 2 (S(ti )) 2 v i Também a estatística Peto segue aproximadamente uma distribuição χ 2 com k 1 graus de liberdade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 67

68 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto > survdiff(surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=0) Call: survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo, data=ipec, rho=0) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V sexo=f sexo=m Chisq= 4 on 1 degrees of freedom, p= O argumento rho determina o tipo de teste a ser realizado. Para log-rank, use rho = 0 (default). Para o teste Peto, use rho = 1. CEAUL Valeska Andreozzi slide 68

69 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto > survdiff(surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=1) Call: survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo, data = ipec, rho = 1) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V sexo=f sexo=m Chisq= 3.5 on 1 degrees of freedom, p= CEAUL Valeska Andreozzi slide 69

70 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado CEAUL Valeska Andreozzi slide 70

71 Riscos Proporcionais Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado O modelo de regressão mais amplamente utilizado para dados de ajusta a função de risco λ(t), considerando um risco basal λ 0 (t) e incluindo o vetor de covariáveis x, de forma que: λ(t x) = λ 0 (t) exp(x 1 β 1 + x 2 β x p β p ) = λ 0 (t) exp(xβ) Ou seja, as covariáveis têm um efeito multiplicativo na função de risco. CEAUL Valeska Andreozzi slide 71

72 Riscos Proporcionais Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado A razão entre os riscos de ocorrência do evento de dois indivíduos i e j, com covariáveis x i = (x i1,x i2,,x ip ) e x j = (x j1,x j2,,x jp ) é: λ i (t x i ) λ j (t x j ) = exp(x iβ) exp(x j β) Observe que esta razão de riscos NÃO varia ao longo do tempo Modelo de Riscos Porporcionais CEAUL Valeska Andreozzi slide 72

73 Riscos Proporcionais Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado O modelo RP também pode ser escrito em termos da função de risco acumulado ou da função de : Λ(t x) = Λ 0 (t) exp(xβ) S(t x) = [S 0 (t)] exp(xβ) O risco acumulado basal é Λ 0 (t) = i: t i t basal é dada por S 0 (t) = exp[ Λ 0 (t)] N i (t) j R(t i ) exp(x jβ) e a CEAUL Valeska Andreozzi slide 73

74 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Partindo desta proporcionalidade, é possível estimar os efeitos das covariáveis sem qualquer suposição a respeito da distribuição do tempo de, e por isso o modelo de Cox é dito semi-paramétrico: não se assume qualquer distribuição estatística para a função de risco basal, λ 0 (t). Os pressupostos: As covariáveis agem multiplicativamente sobre o risco parte paramétrica do modelo. A razão de riscos é constante ao longo de tempo riscos proporcionais. Os tempos de ocorrência do evento são independentes. CEAUL Valeska Andreozzi slide 74

75 Estimativa dos coeficientes Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Para estimar os coeficientes da regressão paramétrica, a função de verossimilhança foi construída a partir da função de densidade de probabilidade calculada nos tempos de ocorrência do evento, multiplicada pela função de calculada nos tempos de censura. No o vetor de parâmetros β é estimado a partir de uma verossimilhança parcial. De forma semelhante ao Kaplan Meier, considera-se apenas, a cada tempo t, a informação dos indivíduos sob risco, estimando os efeitos das covariáveis no tempo de. CEAUL Valeska Andreozzi slide 75

76 Verossimilhança parcial Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Considere m diferentes tempos até a ocorrência de um evento (sem empate), ordenados assim: t 1 < t 2 <... < t m. A verossimilhança individual, L i, é a razão entre o risco λ i (t i ) do indivíduo i falhar em t i e a soma dos riscos de ocorrência de evento de todos os indivíduos em risco: L i = = λ i (t i ) λ j (t j ) j R(t i ) exp(x i β) exp(x j β) j R(t i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 76

77 Verossimilhança parcial Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Sob o processo de contagem a verossimilhança individual é igual a exp(x i β) L i = Y j (t) exp(x j β) j com Y j (t) igual a 1 se o indivíduo j estiver em risco no tempo t e 0, caso contrário. CEAUL Valeska Andreozzi slide 77

78 Verossimilhança Parcial Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado A verossimilhança parcial L(β) = produto das L i L(β) = n Y i (t) exp(x i β) t 0 Y j (t) exp(x j β) i=1 j dn i (t) dn i (t) = diferença entre a contagem de eventos até o instante t e a contagem no momento imediatamente anterior a t. Numerador depende apenas da informação dos indivíduos que experimentam o evento Denominador utiliza informações a respeito de todos os indivíduos que ainda não experimentaram o evento, incluindo aqueles que serão censurados mais tarde. CEAUL Valeska Andreozzi slide 78

79 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Avaliar os fatores prognósticos associados ao tempo de transplante de medula óssea TMO até o óbito nos pacientes com leucemia mielóide crônica tratados no INCA. covariáveis: sexo, idade, fase da doença no momento do transplante (fase), a ocorrência ou não de doença enxerto contra hospedeiro aguda (deag) ou crônica (decr). CEAUL Valeska Andreozzi slide 79

80 Proporcionalidade Curvas de KM para avaliar o pressuposto de proporcionalidade Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado S(t) S(t) SEXO Tempo DEAG Masc Fem com sem S(t) S(t) DECR Tempo FASE com sem Tempo Tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 80

81 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado > tmocens <- read.table("tmoclas.dat", header=t, sep=",") > mod1 <- coxph(surv(os,status)~idade+factor(sexo), data=tmocens, x=true) > summary(mod1) Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo), data = tmocens, x = TRUE) n= 96 coef exp(coef) se(coef) z p idade factor(sexo) exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade factor(sexo) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 2.16 on 2 df, p=0.34 Wald test = 2.11 on 2 df, p=0.348 Score (logrank) test = 2.11 on 2 df, p=0.348 CEAUL Valeska Andreozzi slide 81

82 Selecionando modelos Teste de Wald Análise da função desvio Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado CEAUL Valeska Andreozzi slide 82

83 Comparando quatro modelos Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado > anova(mod1,mod2,mod3,mod4,test="chisq") Analysis of Deviance Table Model 1: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) Model 2: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) Model 3: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) + deag Model 4: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) + deag + decr Resid. Df Resid. Dev Df Deviance P(> Chi ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 83

84 Selecionando Modelos Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado A função desvio é assintoticamente semelhante à estatística de Wald quando o número de observações é grande. Para número de observações pequenos, a análise da função desvio é mais robusta. Outra ressalva a respeito de valores ausentes. Caso eles existam para algumas variáveis incluídas em alguns modelos, mesmo que aninhados, os modelos perdem a comparabilidade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 84

85 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado R 2 poder explicativo das covariáveis no tempo de ocorrência do evento em estudo. R 2 LR = 1 {L(0)/L(ˆβ)} 2/n = 1 exp(2{l(0) l(ˆβ)}/n) (1) L(0) é a função de verossimilhança do modelo nulo, L(ˆβ) a função de verossimilhança sob o modelo ajustado, l(0) e l(ˆβ) são, respectivamente, os logaritmos neperianos de L(0) e L(ˆβ). Valor mínimo possível de R 2 é zero quando L(0) = L(ˆβ) Valor máximo não é 1 (ou 100%), mas a razão entre as verossimilhanças do modelo saturado e do modelo nulo. CEAUL Valeska Andreozzi slide 85

86 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado % Var. Modelo ln(verossimil.) R 2 Explicada Nulo -199,0424 0,000 0,0% Saturado -0,2670 0, ,0% M1: Idade+Sexo -197,9626 0,022 2,2% M2: Mod1+Fase -190,3905 0,165 16,8% M3: Mod2+deag -183,3364 0,279 28,4% M4: Mod3+decr -179,0992 0,340 34,6% R 2 modelo /R2 saturado CEAUL Valeska Andreozzi slide 86

87 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Gráfico de estratificado por índice de prognóstico (IP) IP é o preditor linear do modelo de Cox, xβ, calculado para cada indivíduo usando as covariáveis observadas e as estimativas dos coeficientes de regressão do modelo ajustado. Os indivíduos são estratificados em grupos de tamanhos aproximadamente iguais (grupos de alto, médio e baixo IP) Os valores médios de cada uma das covariáveis dentro de cada grupo são utilizados para obtenção de curvas de sob o modelo ajustado. Espera-se, se o modelo for razoável, que o gráfico das curvas ajustadas pelo modelo em cada estrato sejam próximas das estimadas por Kaplan-Meier. CEAUL Valeska Andreozzi slide 87

88 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Assumindo modelo mod4 Indivíduo 1: sexo masculino (sexo = 0) com 56 anos (idade = 56), na fase intermediária (fase2 = 1 e fase3 = 0), com manifestação de doença do enxerto aguda (deag=1, decr=0) β idade 56= 0, = 0,2469 β sexo 0 = 0, = 0 β fase2 1 = 0, = 0,6413 β fase3 0 = 1, = 0 β deag 1 = 1, = 1,2530 β decr 0 = 0, =0 Soma = 1, 6474 CEAUL Valeska Andreozzi slide 88

89 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Assumindo modelo mod4 Indivíduo 2: sexo feminino (sexo = 1) com 20 anos (idade = 20), na fase avançada (fase2 = 0 e fase3 = 1) com manifestação de doença do enxerto aguda (deag=1, decr=0) β idade 20= 0, = 0,0882 β sexo 1 = 0, = 0,2260 β fase2 0 = 0, = 0 β fase3 1 = 1, = 1,0279 β deag 1 = 1, = 1,2530 β decr 0 = 0, = 0 Soma = 1, 9667 CEAUL Valeska Andreozzi slide 89

90 Medida Global de Ajuste Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Gráfico de estratificado por índice de prognóstico para os quatro modelos. Linha sólida representa o modelo ajustado e linha pontilhada a estimativa de Kaplan-Meier. s1 s M Tempo M3 s1 s M Tempo M Tempo Tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 90

91 estratificado Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Assume que o risco basal λ 0 (t) varia de acordo com o estrato de uma covariável Utilizado quando alguma variável não atende ao pressuposto de proporcionalidade de riscos ou devido as características do próprio estudo Com s estratos, o modelo estratificado para o estrato j é definido por: λ j (t) = λ 0j (t) exp(xβ), j = 1,,s. Neste modelo assume-se que os coeficientes de regressão são os mesmos em todos os estratos, embora o risco de base varie. > m <- coxph(surv(tempo,status) ~ covariáveis + strata(var), data=dados) CEAUL Valeska Andreozzi slide 91

92 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Modelo sem estratificação por doença crônica Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase + deag + decr, data = tmo, x = T) [...] exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade sexo fase fase deag decr Observe que a doença crônica exerce efeito protetor importante. CEAUL Valeska Andreozzi slide 92

93 Riscos Proporcionais Selecionando modelos Medida Global de Ajuste estratificado Modelo com estratificação por doença crônica Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase + deag + strata(decr), data = tmo, x = T) [...] exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade sexo fase fase deag efeitos estimados são semelhantes nos dois modelos mas os intervalos de confiança do modelo estratificado são em geral ligeiramente maiores. CEAUL Valeska Andreozzi slide 93

94 Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore CEAUL Valeska Andreozzi slide 94

95 Objetivo Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Os aspectos a investigar com a análise de resíduos são: a proporcionalidade do risco; a linearidade (na verdade log-linearidade) da relação entre razão de risco e variável independente, chamada de forma funcional; valores aberrantes (outlier); pontos influentes, também chamados pontos de alavanca. CEAUL Valeska Andreozzi slide 95

96 Resumo Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Para Verificar a proporcionalidade global Verificar a proporcionalidade de cada variável Estudar a forma funcional da variável Linearizar a forma funcional não-linear Avaliar efeito de valores aberrantes Fazer teste de proporcionalidade global (cox.zph) Gráficos do resíduo de Schoenfeld contra o tempo Gráficos do resíduo de martingale do modelo nulo versus covariável Alisamento spline (pspline()) da covariável no modelo Gráficos de resíduos escore e gráficos do resíduo martingale para cada indivíduo CEAUL Valeska Andreozzi slide 96

97 Resíduo de Shoenfeld Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore O gráfico dos resíduos padronizados de Schoenfeld contra o tempo de permite verificar se estes estão distribuídos igualmente ao longo do tempo, ou se aparece uma forma sugestiva de não proporcionalidade Se a premissa de riscos proporcionais não é violada, então espera-se que a reta igual a estimativa do coeficiente esteja dentro dos intervalos de confiança do alisamento lowess dos resíduos. CEAUL Valeska Andreozzi slide 97

98 Resíduo de Shoenfeld Resíduos de Schoenfeld para o modelo m4 Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Beta(t) for fase2 Beta(t) for idade Time Beta(t) for fase3 Beta(t) for sexomasc Time Time CEAUL Valeska Andreozzi slide 98 Time

99 Resíduos de Schoenfeld para o modelo m4 Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Beta(t) for deag Time > residuo.sch <- cox.zph(modelo) > par(mfrow=c(3,2)) > plot(residuo.sch) Beta(t) for decr Time CEAUL Valeska Andreozzi slide 99

100 Correlação linear Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Pode-se testar a presença de correlação linear entre o tempo de e o resíduo. Sob a hipótese nula é de correlação igual a zero, temos que a distribuição do teste é uma qui-quadrado. > m4.zph rho chisq p idade sexo fase fase deag decr GLOBAL NA CEAUL Valeska Andreozzi slide 100

101 O que fazer? Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore O que fazer com a não proporcionalidade dos riscos verificar se a não proporcionalidade é importante estratificar o modelo pela respectiva covariável particionar o eixo do tempo, analisando cada trecho em que há proporcionalidade, separadamente. usar outro tipo de modelo. Exemplo: modelos de tempo de vida acelerado CEAUL Valeska Andreozzi slide 101

102 Resíduos Martingale Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore São úteis na avaliação da qualidade de ajuste do modelo em duas situações importantes: Resíduo de Martingale versus índice do indivíduo: permite revelar indivíduos mal ajustados pelo modelo; Resíduo de Martingale do modelo nulo (sem covariáveis) versus covariável com a superposição de uma curva de alisamento: sugere a forma funcional de uma covariável contínua. CEAUL Valeska Andreozzi slide 102

103 (a) (b) Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Resíduo Mod Ajustado Suave Com outlier Índice Idade As setas no quadro (a) indicam indivíduos cujo tempo é menor que o esperado, dadas as covariáveis. A idade (b) parece ter uma relação não-linear com o tempo de Em caso de suspeita de não-linearidade da covariável x, podemos incluir no modelo de Cox uma função de alisamento. Resíduo Mod Nulo CEAUL Valeska Andreozzi slide 103

104 Martingale no R Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore > res.mart <- resid(modelo,type="martingale") > res.nulo <- resid(modelo.nulo,type="martingale") > plot(res.mart,xlab="índice", ylab="resíduo") > abline(h=0,lty=2) > plot(banco$variavel,res.nulo) > lines(lowess(banco$variavel,res.nulo,iter=0),lty=2) > lines(lowess(banco$variavel,res.nulo),lty=3) > legend(locator(1),lty=c(2,3), legend=c("com outlier","sem outlier")) CEAUL Valeska Andreozzi slide 104

105 Resíduos escore Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Uteis para verificar a influência de cada observação no ajuste do modelo e para estimação robusta da variância dos coeficientes de regressão. Para cada indivíduo i pode-se calcular a diferença entre o vetor de covariáveis estimado pelo modelo e o mesmo estimado sem o indivíduo i: β, que é aproximadamente igual à matriz de resíduos escore. O gráfico do resíduo escore para cada covariável β k versus x j revela os pontos de influência, ou seja, os indivíduos que influenciam fortemente a estimativa do parâmetro de cada covariável. > res.esco <- resid(modelo,type="dfbetas") CEAUL Valeska Andreozzi slide 105

106 Resíduos escore para o modelo m4 (TMO) Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Resíduos Idade Resíduos Fem Sexo Masc CEAUL Valeska Andreozzi slide 106

107 Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Resíduos Fase Resíduos Resíduos Doença Aguda 0 1 CEAUL Valeska Andreozzi slide 107 Doença Crônica