Modelo de Regressão de Cox

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1 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações O modelo de Cox com taxas de falhas proporcionais MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações IME-USP MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações O modelo de Cox (1972,1975) Não pressupõe um modelo paramétrico para os tempos de falha Generaliza o teste log-rank Modelo de regressão (ajuste de várias covariáveis simultaneamente) Detecção de diferenças não observáveis em análises univariadas Em sua forma mais simples, é um modelo com taxas de falhas proporcionais MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações O modelo de Cox α(t X) = α 0 (t) exp{x β} X: vetor com p covariáveis β: vetor com p parâmetros (desconhecidos) α 0 (t): função de taxa de falha basal (referência) No modelo de Cox: α 0 (t) é arbitrária Note que α 0 (t) 0, t 0

2 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações O modelo de Cox de parâmetros - Dummy Suponha p = 1 com Então, α(t X) = α 0 (t) exp{x β} X = { 0, se grupo A 1, se grupo B α(t X = 1) α(t X = 0) = eβ Por exemplo, se e β = 0,80, a taxa com que as falhas ocorrem para o grupo B é 80% da taxa com que as falhas ocorrem para o grupo A. MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações O modelo de Cox X quantitativa (ex.: idade) α(t X + 1) α(t X) = e β : não depende do tempo Para um acréscimo de 1 unidade (mês, dia, ano...) na idade, a taxa de falha é multiplicada por e β. Se e β = 1,20, então, ao aumentar a idade em uma unidade, a taxa com que as falhas ocorrem aumenta em 20%. e β muito pequeno ou muito grande escala de X MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações no modelo de Cox α(t X) = α 0 (t)e X β β: Parâmetro de interêsse primário α 0 ( ): Parâmetro de pertubação Verossimilhança Parcial L 1 (β) = ( ) n e X i β δi (1) l R (i) e X l β i=1 R (i) : índices das u.e. em risco na i-ésima falha Maximização de L 1 ( ) β (E.M.V.P.)

3 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Teste de Hipóteses H 0 : β = β 0 - Não é possível obter a distribuição exata do EMVP Distribuição assintótica do EMVP [i o (β 0 )] 1/2 ( β β 0 ) D N p (0; I p ) i o ( ): matriz de informação observada I p : matriz identidade de dimensão p p Três testes assintóticos são usualmente utilizados: 1 Teste de Wald 2 Teste de Rao ou Escore 3 Teste da Razão de Verossimilhanças (parciais) MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Teste de Wald A estatística de teste é dada pela forma quadrática W = ( β β 0 ) [i o ( β)]( β β 0 ) Segue pela distribuição assintótica do EMVP que, sob Ho : β = β 0, Convergência de W Soh H 0, W D χ 2 p, n p: dimensão do espaço paramétrico associado a β MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Teste de Rao - Escore R = [U(β 0 )] [i o (β 0 )] 1 [U(β 0 )] U( ): função escore Pode ser mostrado que, sob H 0 : β = β 0, Convergência de R Sob H 0, R D χ 2 p, n p: dimensão do espaço paramétrico associado a β

4 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Teste da razão de verossimilhanças parciais Λ = 2 {log[l 1 (β 0 )] log[l 1 ( β)]} L 1 ( ): verossimilhança parcial Convergência de Λ Sob H 0, Λ D χ 2 p, n p: diferença entre as dimensões dos espaços paramétricos irrestrito e restrito por H 0 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações H 0 : β = β 0 Estatísticas de testes W = ( β β 0 ) [i o ( β)]( β β 0 ) R = [U(β 0 )] [i o (β 0 )] 1 [U(β 0 )] Λ = 2 {log[l 1 (β 0 )] log[l 1 ( β)]} Os testes são assintoticamente equivalentes O teste baseado em R não utiliza o EMVP Λ é o teste mais poderoso entre os três (deve ser escolhido em caso de discrepância dos resultados MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Exemplo: Avaliação de uma droga cancerígena n = 100 ratos Z i : tempo entre inoculação de células cancerosas e aparecimento de tumor ou censura δ i : indicador de evento (aparecimento do tumor=1) X i : dummy indicando droga (1) ou placebo (0) tempo delta tratamento

5 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Leitura dos dados e gráfico KM > ratos <- read.table("ratos.dat",header=t) > library(survival) > ratos.km<-survfit(surv(tempo,delta) trat,ratos) > plot(ratos.km, lty = c(1,2),lwd = c(3,3),las=1, xlab="tempo", ylab="porcentagem de animais livres de tumor") > legend(15, 0.4, c("placebo","droga"), lty=c(1, 2),lwd=c(3, 3)) MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações - Kaplan-Meier Porcentagem de animais livres de tumor Placebo Droga Tempo MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Teste log-rank > survdiff(surv(tempo,delta) trat,ratos,rho=0) Chisq= 15.2 on 1 degrees of freedom,p=9.75e-05 Teste Gehan-Wilcoxon > survdiff(surv(tempo,delta) trat,ratos,rho=1) Chisq= 14 on 1 degrees of freedom, p= Evidências de que a droga altera o desenvolvimento de tumores em ratos

6 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Ajuste do no R Função coxph coxph(formula, data=parent.frame(), weights, subset,na.action, init, control, method=c("efron","breslow","exact"), singular.ok=true, robust=false, model=false, x=false, y=true,...) Obs.: formula: Surv(tempo,delta) cov1+cov2+ data: conjunto de dados (data-frame) method: Método para lidar com observações empatadas MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações coxph aplicado aos dados dos ratos Comando R > coxph(surv(tempo,delta) trat, ratos) coef exp(coef) se(coef) z p trat Likelihood ratio test=15.3 on 1 df, p=9e-05 n= 100 Teste de Wald para efeito individual de droga p = 0,00044 Teste da razão de verossimilhanças p < 0,001 Taxa de falha relativa igual a 5,14: A taxa de ocorrência de tumores em ratos que recebem a droga é 5 vezes a taxa associada a ratos que recebem placebo MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Mais informações Comando summary > summary(coxph(surv(tempo,delta) trat,ratos)) coef exp(coef) se(coef) z p trat exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 trat Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 15.3 on 1 df, p=9e-05 Wald test = 12.4 on 1 df, p= Score (logrank) test = 15.2 on 1 df, p=9.43e-05 Intervalo de confiança para taxa de falha relativa de Wald global (no caso é igual ao individual) Teste de Rao-Escore (no caso igual ao log-rank)

7 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Lembrando que vem que S(t X) = exp α(t X) = α 0 (t) exp(xβ) S(t X) = exp { t } α(s X)ds 0 { t } α 0 (s) exp{x β}ds = [S 0 (t)] exβ 0 e assim log[ log(s(t X))] = log[a 0 (t)] + Xβ A 0 ( ): função de taxa de falha acumulada para placebo MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Verificação da suposição de taxa de falha proporcional Para taxas de falhas proporcionais, Para o grupo placebo, log[ log(s(t X))] = log[a 0 (t)] + Xβ log[ log(s(t X))] = log[a 0 (t)] Para o grupo que recebe a droga, Característica esperada log[ log(s(t X))] = log[a 0 (t)] + β Curvas para placebo e droga paralelas MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Averiguação para os dados dos Ratos Avaliação através do estimador Kaplan-Meier > plot(ratos.km,mark.time=f,fun= cloglog, xlim=c(30,110),las=1)

8 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações - Arquivo anderson.dat Variáveis Coluna 1: ID - Identificação Coluna 2: tempo - Tempo (semanas) de remissão dos sintomas Coluna 3: delta - indicador de censura Coluna 4: Sexo - 0 masculino, 1 feminino Coluna 5: logcgb - log da contagem de globulos brancos Coluna 6: Rx - tratamento: 0 novo, 1 padrão MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações comando coxph > anderson <- read.table("anderson.dat",header=t) > coxph(surv(tempo,delta) sexo+logcgb+rx,anderson) Saída coef exp(coef) se(coef) z p sexo e-01 logcgb e-07 Rx e-04 likelihood ratio test=49.6 on 3 df, p=9.55e-11 n= 42, number of events= 30 de Wald individual: Sexo não é estat. significante Teste da razão de verossimilhanças (H 0 : todos parâmetros são nulos): rejeita-se H 0 MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações Modelo Final comando coxph >summary(coxph(surv(tempo,delta) logcgb+rx,anderson) Saída coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) logcgb e-07 *** Rx *** exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 logcgb Rx Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 48.8 on 2 df, p=2.50e-11 Wald test = 34 on 2 df, p=4.21e-08 Score (logrank) test = 47.2 on 2 df, p=5.66e-11

9 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) logcgb e-07 Rx O teste de Wald individual indica que os dois fatores são estatisticamente significantes Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 48.8 on 2 df, p=2.50e-11 Wald test = 34 on 2 df, p=4.21e-08 Score (logrank) test = 47.2 on 2 df, p=5.66e-11 As três estatísticas globais levam à mesma conclusão MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) logcgb e-07 Rx Para um mesmo valor de logcgb, a taxa com que os sintomas retornam para pacientes submetidos ao tratamento tradicional é aproximadamente 4.5 vezes a taxa de pacientes submetidos ao novo tratamento. Para um mesmo tratamento, um acréscimo de uma unidade no logcgb aproximadamente multiplica por seis a taxa de retorno dos sintomas. MAE à Análise de Sobrevivência e Aplicações