UM MODELO DE FRAGILIDADE PARA DADOS DISCRETOS DE SOBREVIVÊNCIA. Eduardo Yoshio Nakano 1

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1 1 UM MODELO DE FRAGILIDADE PARA DADOS DISCRETOS DE SOBREVIVÊNCIA Eduardo Yoshio Nakano 1 1 Professor do Departamento de Estatística da Universidade de Brasília, UnB. RESUMO. Em estudos médicos, o comportamento dos pacientes em relação a uma determinada doença ou qualquer outro tipo de reação de interesse varia muito entre os indivíduos. Essa heterogeneidade, freqüentemente chamada de variação biológica ou fragilidade, é considerada como uma das mais importantes fontes de variação em medicina ou biologia. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo apresentar um método simples de se modelar essa fragilidade para um conjunto de dados discretos de sobrevivência. Palavras-chaves: analise de sobrevivência, fertilidade, fragilidade. INTRODUÇÃO Sabemos que os indivíduos são diferentes. O curso natural de uma doença varia muito de uma pessoa para outra, assim como o efeito de um tratamento ou a influência de vários fatores de risco. Segundo Aalen (1988), essa heterogeneidade é freqüentemente chamada de variação biológica (ou fragilidade) e é geralmente considerada como uma das mais importantes fontes de variação em medicina e biologia. Visto que os indivíduos possuem fragilidades diferentes, aquele que tem maior fragilidade deverá morrer (ou experienciar um evento qualquer) antes que os outros. Desse modo, pode haver indivíduos que sejam mais robustos que os outros. Portanto, a curva de sobrevivência observada é não representativa para um único indivíduo, mas sim para a média de todos os indivíduos em estudo. Alguns tipos de fragilidades podem ser explicadas em termos de covariáveis, sempre existindo um resíduo não explicável. Mas a utilização de covariáveis não será proposta neste trabalho. Aqui a fragilidade é considerada basicamente como algo não observável (latente), se manifestando somente indiretamente.

2 2 Neste contexto, este trabalho teve como objetivo estimar a fragilidade entre os indivíduos em um caso prático da análise de sobrevivência (Aalen, 1987). O exemplo referese à variação entre casais com respeito à chance de obter concepção. MATERIAIS E MÉTODOS Consideremos como exemplo, um casal que deseja ter uma criança, e que não usam qualquer tipo de contraceptivo. A chance de obter a concepção, também chamado de fecundidade, varia muito entre os casais (fragilidade de cada casal). Um modelo simples e popular pode ser formulado usualmente da seguinte forma. Assuma que o tempo T (T=1,2,...), até a ocorrência da concepção seja mensurado em meses. Assumiremos que cada indivíduo da população tenha seu próprio risco de obter a concepção, sendo que, neste caso consideraremos o risco constante ao longo do tempo, isto é, dado a fragilidade do casal, o tempo até a concepção segue uma distribuição Geométrica. (risco da distribuição Geométrica). Ademais, consideramos que o risco de ocorrência do evento varia de acordo com a fragilidade dos casais. Para cada casal, o evento em questão assume ter uma probabilidade p, de ocorrer, com independência entre os períodos. A fragilidade é modelada assumindo que p varia entre os casais de acordo com uma distribuição Beta, isto é, f (p) α + β) = p α) β) α 1 (1 p) β 1, 0 p 1 onde α e β são parâmetros positivos e.) denota a função Gama, definida por 0 α 1 u α) = u e du. (1) Para um dado casal, a probabilidade da mulher não engravidar em t meses é dado por P(T t > t p) = (1 p) (2) Integrando (2) em relação a (1), temos a probabilidade de uma mulher não engravidar em t meses no grupo de casais considerando como um todo, isto é, temos a probabilidade de uma mulher qualquer levar mais de t meses para engravidar. Essa probabilidade é dada por

3 3 α +β) β+ t) β( β + 1)...( β + t 1) S(t) = P(T > t) = = (3) β) α + β+ t) ( α +β)( α + β + 1)...( α + β+ t 1) que corresponde a Função de Sobrevivência. A probabilidade da mulher engravidar no mês t é dado por S(t 1) S(t), que resulta em α α + β) β+ t 1) P(T = t) =. β) α +β + t) A taxa de incidência (risco) de gravidez no t-ésimo mês é facilmente obtido por α h(t) = P(T = t T t) =, (4) α + β + t 1 que corresponde a probabilidade preditiva da mulher engravidar no mês t, dado que ela não tinha engravidado até o mês anterior. Para ajustar o modelo de fragilidade, temos que estimar os parâmetros α e β pelo método de máxima verossimilhança. A função de verossimilhança do modelo de fragilidade apresenta a seguinte forma: L( α, β t, δ) = n i= 1 δ i α α + β) β + t i ) Γ β Γ α + β + α+ β+ ti 1 ( ) ( ti ) onde t = (t 1, t 2,..., t n ) é o vetor dos valores observados, com seus respectivos indicadores de censuras dados por d = (δ 1, δ 2,..., δ n ). (5) Os estimadores de máxima verossimilhança não podem ser obtidos explicitamente, mas podem ser encontrados através de procedimentos numéricos. Neste trabalho, estimativas dos parâmetros α β são encontrados através do comando nlm do software R ( RESULTADOS E DISCUSSÃO Tietze (1968) apresentou dados do tempo até a gravidez para casais que desejam ter uma criança. As mulheres em estudo pararam de usar qualquer tipo de contraceptivo a partir do dia de início do experimento. Os dados são apresentados pela Tabela 1, e podem ser considerados como informações sobre fertilidade natural.

4 4 Tabela 1. Dados de fertilidade de mulheres que não usam qualquer tipo de contraceptivos. Meses nº de mulheres nº de mulheres expostas ao risco de grávidas engravidar nº de censuras Fonte: dados de Tietze (1968). Para os dados da Tabela 1 obtemos, maximizando (5), as estimativas α ˆ =1, 402 e β ˆ =3,015 para os parâmetros, resultando no seguinte modelo de fragilidade f (p) 4,417) 0, 402 2,015 = p (1 p). 3,015) 1,402) Essa função é dada pela Figura 1 apresentada a seguir. f(p) p Figura 1. Distribuição estimada entre casais da probabilidade de concepção durante um dado mês.

5 5 Pode-se notar que muitos casais têm uma baixa probabilidade de concepção em um dado mês, enquanto poucos casais têm uma grande probabilidade de concepção. Naturalmente esse resultado precisa ser interpretado com muito cuidado, visto que a escolha da distribuição é um tanto arbitrária. Os dados da Tabela 1 foram analisados através do modelo de fragilidade. Os resultados são apresentados na Tabela 2, Figura 2 e Figura 3, e indicam um bom ajuste entre as estimativas obtidas pelo estimador de Kaplan-Meier (Kaplan & Meier, 1958) e aquelas baseadas no modelo de fragilidade. Tabela 2. Probabilidade de não concepção estimadas à partir dos dados da Tabela 1. Kaplan-Meier modelo de fragilidade Meses Ŝ (t) (t) ĥ (t) Ŝ KM (t) ĥ KM (t) (3) (4) 1 0,674 0,326 0,683 0, ,506 0,250 0,506 0, ,401 0,207 0,395 0, ,342 0,147 0,321 0, ,285 0,168 0,297 0, ,230 0,191 0,227 0, ,195 0,153 0,197 0, ,168 0,137 0,173 0, ,149 0,117 0,135 0, ,125 0,159 0,137 0, ,117 0,062 0,124 0, , ,113 0,091 Figura 2. Probabilidade de não concepção estimada à apartir dos dados da Tabela 1.

6 6 Figura 3. Taxas de concepção por mês estimadas à apartir dos dados da Tabela 1. CONCLUSÕES Sob as suposições do modelo (os riscos dos individuais seguem uma distribuição Beta e, para um dado indivíduo esse risco é constante ao longo do tempo) podemos concluir, através dos dados da Tabela 1 que: a maioria dos casais apresenta uma baixa probabilidade de obter concepção, sendo que probabilidade de concepção média dos casais é de 31,74% e o primeiro, segundo e terceiro quartis são dados, respectivamente por: 15,53%, 28,80% e 45,29%; aproximadamente 50% ( Ŝ (2) = 0, 506 ) dos casais necessitam de mais de 2 meses para obter concepção; a função h(t) estimada apresenta um comportamento decrescente, indicando que o risco de concepção entre os casais diminui ao longo do tempo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Aalen O.O Two examples of modelling heterogeneity in survival analysis. Scandinavian Journal of Statistics, 14, Aalen, O.O Heterogeneity in survival analysis. Statistics in Medicine, 7, Kaplan, E.L.; Meier, P Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association, 53, Tietze, C Fertility after discontinuation of intrauterine and oral contraception. International Journal of Fertility, 31,