Modelos de regressão para dados correlacionados. Cibele Russo

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1 Modelos de regressão para dados correlacionados Cibele Russo ICMC USP Mini-curso oferecido no Workshop on Probabilistic and Statistical Methods 28 a 30 de janeiro de 2013 Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 1 / 37

2 Conteúdo da aula 1 Modelos não lineares 2 Modelos não lineares com efeitos mistos: 1 Onde introduzir efeitos aleatórios? 2 Qual o resultado da introdução dos efeitos aleatórios? 3 Estimação no modelo não linear com efeitos mistos Referências: Pinheiro and Bates (2000) Mixed-effects Models in S and S-PLUS, Springer. Russo, Paula and Aoki (2009): Influence diagnostics in nonlinear mixed-effects elliptical models. Computational Statistics & Data Analysis 53(12): Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 2 / 37

3 Modelos não lineares Grande parte da teoria de modelos de regressão está desenvolvida para modelos lineares. Em muitos casos, lineariza-se o problema e um modelo linear é ajustado. Problema: os parâmetros em modelos lineares têm sua interpretação, como nos modelos lineares. Porém, ao linearizar os dados, os parâmetros perdem sua interpretação, que muitas vezes é o principal foco do estudo. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 3 / 37

4 Modelos não lineares Um modelo não linear para observações independentes é dado por com Y i = η(β, X i ) + ɛ i, Y i é a variável resposta (v. aleatória). β = (β 1,..., β p ) vetor de parâmetros desconhecidos, η é uma função de β e X i, não linear em β, X i é vetor de variáveis explicativas com valores conhecidos (v. não aleatória), ɛ i é o erro aleatório, Suposição usual: ɛ i i.i.d. N(0, σ 2 ). Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 4 / 37

5 Exemplo: Modelo de crescimento logístico >?SSlogis > example(sslogis) y Parameters in the SSlogis model φ 2 φ 3 φ 1 x Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 5 / 37

6 Exemplo: Modelo assintótico com um offset >?SSasympOff > example(ssasympoff) y Parameters in the SSasympOff model φ 3 φ 1 t 0.5 x Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 6 / 37

7 Exemplo: Modelo biexponencial >?SSbiexp > example(ssbiexp) y Components of the SSbiexp model x Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 7 / 37

8 Modelos não lineares Mesmo sem adicionar efeitos aleatórios, já é difícil estimar os parâmetros no modelo não linear Em geral, recorre-se a métodos iterativos como Algoritmo de Gauss-Newton Algoritmo de Newton-Raphson Método Escore de Fisher. Mesmo assim, já foi mostrado que as estimativas dos parâmetros obtidas iterativamente são bastante precisas para os parâmetros de interesse. Muitas vezes, problemas não lineares envolvem dados correlacionados. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 8 / 37

9 Motivação: Dados de hemodiálise Problema cinético de hemodiálise (Vonesh & Carter, 1992) UFR: Taxa de ultrafiltração (ml/h) TMP: Pressão da transmembrana (mmhg) E(UFR) = β 0 {1 exp[ β 1 (TMP β 2 )]} β 0 : UFR máxima que pode ser alcançada β 1 : taxa de transporte de permeabilização hidráulica e β 2 : TMP requerida para contrabalancear a pressão oncótica do paciente. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 9 / 37

10 Motivação: Dados de hemodiálise Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 10 / 37

11 Dados de hemodiálise Calculando a covariância amostral > attach(dialyzer) > cov(matrix(rate,nrow=20,byrow=t)) > detach(dialyzer) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 11 / 37

12 Dados de hemodiálise Calculando a correlação amostral > library(nlme) > attach(dialyzer) > cor(matrix(rate,nrow=20,byrow=t)) > detach(dialyzer) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 12 / 37

13 Motivação: Concentração de indomethacin Cinética do antiinflamatório indomethacin (Bocheng & Xuping, 2001) Y : Concentração de indomethacin (µg/ml) T : Tempo (h) E(Y ) = e β 1 exp( e β 2 T ) + e β 3 exp( e β 4 T ). (função biexponencial, Pinheiro & Bates, 2000) e β 1 e e β 3 : coeficientes de uma combinação linear entre as duas parcelas exp( e β 2 T ) e exp( e β 4 T ) β 2 e β 4 : logaritmos de taxas de decaimento. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 13 / 37

14 Motivação: Concentração de indomethacin Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 14 / 37

15 Motivação: Concentração de indomethacin Exercício: Calcule a covariância e correlação amostrais para os dados de indomethacin. > library(nlme) > attach(indometh) > cov(matrix(conc,nrow=6,byrow=t)) > cor(matrix(conc,nrow=6,byrow=t)) > detach(indometh) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 15 / 37

16 Motivação: Concentração de theophylline Cinética do agente antiasmático theophylline (Pinheiro & Bates 2000) Y : Concentração de theophylline (mg/l) T : Tempo (h) D: Dose aplicada (mg/kg) E(Y ) = D exp(lk e + lk a lc l ) [exp( elke T ) exp( e lka T )] e (lka) e lke lk a : logaritmo da taxa de absorção da substância, lk e : logaritmo da taxa de eliminação da substância e lc l : o logaritmo da depuração plasmática. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 16 / 37

17 Motivação: Concentração de theophylline Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 17 / 37

18 Motivação: Concentração de theophylline Exercício: Calcule a covariância e correlação amostrais para os dados de theophylline. > library(nlme) > attach(theoph) > cov(matrix(conc,nrow=12,byrow=t)) > cor(matrix(conc,nrow=12,byrow=t)) > detach(theoph) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 18 / 37

19 Motivação: Crescimento de plantas de soja Crescimento de plantas (Pinheiro & Bates, 2000) Y : peso da folha (g) T : tempo (dias) E(Y ) = 1 + exp β 1 { [ ]} (T β2 ) β 3 (modelo de crescimento logístico de três parâmetros) β 1 representa o peso assintótico das folhas das plantas, β 2 é o tempo em que a folha atinge a metade de seu peso assintótico β 3 representa o tempo decorrido entre os instantes em que a folha tem metade e 1/(1 + e 1 ) 3/4 de seu peso. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 19 / 37

20 Motivação: Crescimento de plantas de soja Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 20 / 37

21 Motivação: Crescimento de plantas de soja Novidade nos dados de plantas de soja (muito comum em modelos mistos): Dados desbalanceados (grupos de observações com tamanhos diferentes). Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 21 / 37

22 Modelo não linear com efeitos mistos A forma mais comum de definir um modelo não linear (multivariado) com efeitos mistos é considerar que { Y i = g(φ i, X i ) + ɛ i, i = 1,..., n, φ i = A i β + b i, supondo que b i N q (0, D) ɛ i N mi (0, σ 2 I ) b 1,..., b n, ɛ 1,..., ɛ n são independentes Dificuldade: Não é possível obter o modelo marginal em forma fechada nesse caso. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 22 / 37

23 Modelos não lineares com efeitos aleatórios Outra formulação, mais geral, é dada por Y i = η(β, b i, x i ) + ɛ i, i = 1,..., n, em que b i N r (0, D) e ɛ i N mi (0, σ 2 I mi ). Dificuldade: a distribuição marginal de Y i não tem forma fechada, sendo necessário o uso de métodos de integração numérica, como métodos de quadratura por exemplo, para a obtenção de formas aproximadas para as marginais. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 23 / 37

24 Modelos não lineares com efeitos aleatórios Consideramos o modelo analisado por Russo et al (2009) (no contexto de distribuições eĺıpticas) Y i = η(β, x i ) + Z i b i + ɛ i, i = 1,..., n, β = (β 1,..., β p ) vetor de parâmetros desconhecidos, η(β, x i ) = (f (β, x i1 ),..., f (β, x imi )) função não linear de β, x i vetor de variáveis explicativas, Z i matriz constante conhecida, b i = (b i1,..., b ir ) vetor de efeitos aleatórios não observados. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 24 / 37

25 Modelos não lineares com efeitos aleatórios Suposições: [ Y i b i ] {( N mi +r η(β, x i ) 0 ), [ Z i DZ i + σ 2 I mi Z i D DZ i D ]}, V i = Z i DZ i + σ 2 I mi é a matriz de variâncias e covariâncias Var(Y i ), D = D(τ ) é a matriz de variâncias e covariâncias Var(b i ) Z i Dé a matriz de variâncias e covariânciascov(y i, b i ). Modelo marginal: Y i N mi (η(β, x i ); V i ) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 25 / 37

26 Modelos não lineares com efeitos aleatórios Possíveis expressões para Z i (i = 1,..., n): (i) Z i = 1, (ii) Z i = (1, x i ), (iii) Z i = (1, x i, x 2 i ), e (iv) modelos mistos pseudo não lineares (PNMEM), em que PNMEM β0 β 1 β 2 indica que Z i = [ η(β, xi ), η(β, x i), η(β, x ] i), β 0 β 1 β 2 β= β em que β é a estimativa de mínimos quadrados de β. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 26 / 37

27 Modelo não linear com efeitos mistos Alternativa: Considerar algoritmos que linearizam o modelo mais geral. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 27 / 37

28 Modelo não linear com efeitos mistos Importante: Na maioria das vezes, não é interessante introduzir efeito aleatório no intercepto, por exemplo. Os efeitos adicionados nos parâmetros referentes aos efeitos fixos levam a diferentes perfis dependendo da não-linearidade do problema. Mesmo assim, alguns autores adicionam efeito no intercepto sem fazer a devida interpretação. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 28 / 37

29 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de hemodiálise Efeitos aleatórios adicionados nos parâmetros de efeitos fixos, dentro da (ver dados originais - slide 10) função não linear. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 29 / 37

30 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de hemodiálise Resultado da inclusão de intercepto aleatório. (ver dados originais - slide 10) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 30 / 37

31 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de concentração de indomethacin Efeitos aleatórios adicionados nos parâmetros de efeitos fixos, dentro da função não linear. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 31 / 37

32 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de concentração de indomethacin Resultado da inclusão de intercepto aleatório. (ver dados originais - slide 14) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 32 / 37

33 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de concentração de theophylline Efeitos aleatórios adicionados nos parâmetros de efeitos fixos, dentro da (ver dados originais - slide 17) função não linear. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 33 / 37

34 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de concentração de theophylline Resultado da inclusão de intercepto aleatório. (ver dados originais - slide 17) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 34 / 37

35 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de crescimento de plantas de soja Efeitos aleatórios adicionados nos parâmetros de efeitos fixos, dentro da (ver dados originais - slide 20) função não linear. Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 35 / 37

36 Interpretando os efeitos aleatórios em modelos não lineares Dados de crescimento de plantas de soja Resultado da inclusão de intercepto aleatório. (ver dados originais - slide 20) Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 36 / 37

37 Comandos em R: Ver arquivo Aula4Comandos.r Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 37 / 37

38 Próxima aula: Análise de diagnóstico e seleção de modelos Cibele Russo (ICMC USP) Modelos para dados correlacionados 38 / 37