INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

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Carlos Aires Aldeia
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1 Química Farmacêutica l - profa. Mônica T. Pupo IIBIDRES DA EZIMA CVERSRA DE AGITESIA (ECA) REDSAW, S. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and the design of cilazapril. In: GAELLI, C. R & RBERTS, S. M. (eds) Medicinal chemistry: the role of organic chemistry in drug research, Academic Press, 2 nd. ed., p , SILVERMA, R. B. The organic chemistry of drug design and drug action, Academic Press, p , ARRLD, M. Agents affecting the renin-angiotensin pathway and calcium blockers. In: LEMKE, T.L. & WILLIAMS, D.A. (Eds.) Foye s principles of medicinal chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 5 th ed., p (Cap.25), ARRLD, M. Angiotensin converting enzyme inhibitors, antagonists and calcium blockers. In: LEMKE, T.L. & WILLIAMS, D.A. (Eds.) In: Foye s principles of medicinal chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 6 th ed., p , ATES, R., SCUWAGER, S.L.U., EVAS,.R., STURRCK, E.D., ACARYA, K.R. Structural details on the binding of antihypertensive drugs captopril and enalaprilat to human testicular angiotensin I- converting enzyme. Biochemistry 2004, 43, ATES, R., SCUWAGER, S.L.U., STURRCK, E.D., ACARYA, K.R. Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex. ature 2003, 421, ACARYA, K.R.; STURRCK, E.D.; RIRDA, J.F.; ELERS, M. R.W. ACE revisited: a new target for structure based drug design. ature Reviews Drug Discovery 2003, 2,

Em situações estressantes, as artérias que suprem

formação de angiotensina II, que provoca a constrição

previnem a expansão e ruptura da aorta em modelos com

2 Em situações estressantes, as artérias que suprem funções não essenciais se contraem, causando aumento da pressão arterial. A enzima conversora de angiotensina (ECA) leva à formação de angiotensina II, que provoca a constrição dos vasos sangüíneos s inibidores da ECA também previnem a expansão e ruptura da aorta em modelos com animais. Esses fármacos reduzem o risco de ruptura em pacientes com aneurismas da aorta abdominal

2 term. Angiotensinogênio humano Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-is-Pro-Phe-is-Leu-Val-Ile-is-R C term.

angiotensina angiotensinases Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-is-Pro-Phe Angiotensina III Produtos inativos

Asp-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Produtos inativos Supressão da vasodilatação Bradicinina

3 2 term. Angiotensinogênio humano Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-is-Pro-Phe-is-Leu-Val-Ile-is-R C term. calidina PA Renina Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-is-Pro-Phe-is-Leu Angiotensina I ECA-enzima conversora de angiotensina angiotensinases Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-is-Pro-Phe Angiotensina III Produtos inativos Angiotensina II ipertrofia das células vasculares e cardíacas liberação de aldosterona Asp-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Produtos inativos Supressão da vasodilatação Bradicinina Liberação de Prostaglandinas; Permeabilidade vascular reabsorção de a + vasodilatação vasoconstrição Aumento na pressão sanguínea

4 Angiotensina I (10 aa) ECA Angiotensina II (8 aa)

5 ECA - glicoproteína ligada à membrana das células endoteliais vasculares - estrutura determinada em 1988 (metaloproteinase)

Busca de inibidores da ECA 1. Descoberta do protótipo 1965 - prof. Dr. Sérgio.

alguma bradicininase 1968 - Bakhle e colaboradores mostraram que estes peptídeos também inibiam a conversão de angiotensina I em angiotensina

6 Busca de inibidores da ECA 1. Descoberta do protótipo prof. Dr. Sérgio. Ferreira - relatou que uma mistura de peptídeos (5-13 aa) da cobra Bothrops jararaca potencializava a ação da bradicinina pela inibição de alguma bradicininase Bakhle e colaboradores mostraram que estes peptídeos também inibiam a conversão de angiotensina I em angiotensina II ndetti e colaboradores - isolamento de 9 peptídeos desta mistura nonapeptídeo (TEPRTÍDE) apresentou a maior potência in vivo e foi efetivo na diminuição da pressão sanguínea (inativo por via oral)

7 TEPRTÍDE (SQ ) 2 2 TEPRTÍDE e outros peptídeos foram usados para estudar as propriedades enzimáticas da ECA propriedades semelhantes de outras carboxipeptidases MDEL IPTÉTIC D SÍTI ATIV DA ECA

8 Modelo de ligação da carboxipeptidase Zn ++ Bolsão hidrofóbico PRTEÍA R 1 Interação iônica Ligação hidrolisável 2 2 Arg 145

9 Reação catalisada pela ECA Zn ++ S 1 S 1

10 Produtos da reação catalisada pela ECA Zn ++ Glu S 1 is Pro 2 - Leu angiotensina II Phe 2 Arg 2 + S 1

11 Requerimento estrutural mínimo para ligação e quebra pela ECA: ser tripeptídeo com C - livre vários inibidores pequenos foram preparados C prolina 2 C 3 alanina C Melhor C terminal: prolina Penúltima posição: alanina Antepenúltima posição: aminoácido aromático

12 Presença do Zinco é essencial para atividade da ECA R 2 R 1 R 1 ' R 2 ' - Zn ++

13 Comparação com carboxipeptidase A hidrólise S 1 ' S 1 ' S 1 S 1 Zn ++ Zn ++ R C 2 C C - R - 2 C 2 C C C C 2 C C - Ácido (R)-2-benzilsuccínico (inibidor)

14 Ácido-(R)-2- benzilsuccínico (modelo) Eficiência de uma prolina no C terminal na inibição da ECA Testes de várias carboxialquilprolinas como inibidores da ECA - C alquil C Atividade oral

15 Atividades in vitro de inibidores da ECA Estrutura IC 50 ( M) Estratégia: aumentar a potência a partir da estrutura da (S)-succinilprolina (2) 1 <Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro (teprotídeo) C 3 70 C C 0,56 C 4 52 C C C C captopril 6 0,023 S C

16 substrato carboxialquilprolina mercaptoalquilprolina

17 C 3 C 3 S S S C captopril Ki = 1 Ki = Ki = 10 C S Ki = C S Ki = 120 C C 3 C 3 S C Ki = 120 C Ki = C

18 CAPTPRIL (Squibb) S C 3 C Primeiro inibidor da ECA a ser comercializado Efeito contra hipertensão e ICC ormaliza 50% dos casos de hipertensão como monoterapia Efeitos adversos: erupções cutâneas, diminuição do paladar ipertensão é assintomática: difícil adesão ao tratamento devido aos efeitos adversos

19 MERCK Efeitos adversos do captopril relacionados ao grupo tiol (-S) Compostos com grupo -S sofrem oxidação in vivo a dissulfetos Estratégia: aumentar a potência da glutarilprolina C C IC 50 = 70 M Elaborar uma molécula com maior número de interações com a ECA

21 C IC 50 = 4,9 M C C C C IC 50 = 0,09 M C Ph IC 50 = 2,4 M Ph C IC 50 = 0,04 M C Ph C IC 50 = 0,08 M C Fracamente absorvido administração i.v. C IC 50 = 0,001 M C EALAPRILAT

22 Ph EALAPRIL PRÓ-FÁRMAC C excelente atividade oral atravessa mais facilmente as membranas enalapril dose única diária (20-40mg) captopril doses mg (2-3 X / dia)

molécula mais rígida C amida Ligante do Zn ++ Grupos chave na atividade Planejamento de

23 Modelo 2D do sítio ativo captopril (Squibb) e enalapril (Merck) Roche Possível melhorar a potência dos inibidores da ECA se a conformação bioativa pudesse ser usada numa molécula mais rígida C amida Ligante do Zn ++ Grupos chave na atividade Planejamento de modelos rígidos, onde a orientação espacial destes grupos pudesse ser variada sistematicamente

24 C 3 S captopril IC 50 = 23,0 nm C C C 3 C S C IC 50 = 40,0 nm enalaprilato IC 50 = 1,0 nm C C C C IC 50 = 4,0 nm cilazaprilato IC 50 = 1,6 nm

25 C C cilazaprilato Maior especificidade pela ECA Menor afinidade por outras neuropeptidases Diminui incidência de tosse seca

26 utros dicarboxilatos inibidores da ECA (S,S,S) C 3 C C 3 quinapril C benzapril 3 C C 3 2 C 3 lisinopril C ramipril C

27 C 3 C 3 C Perindopril C Moexipril S S Espirapril C Trandolapril C

28 esterase Inibidores da ECA contendo fosfonato Mais próximos P C esterase P C Fosinopril Fosinoprilat Mais distantes (1C) Mais potente que captopril e menos potente que enalaprilato

29 ECA Domínio C envolvido na regulação da pressão sanguínea a inibição deste domínio é suficiente para tratamento de certas doenças cardio-renais Domínio controle hematopoiético da diferenciação e proliferação de células tronco A inibição de apenas um dos domínios inibe a hidrólise da angiotensina A inibição dos 2 domínios é necessária para abolir a conversão da bradicinina em produtos inativos

domínio C C 3 C enalaprilato C 2 maior afinidade pelo domínio

30 s 3 são inibidores altamente potentes dos domínios e C C 3 S C maior afinidade pelo domínio captopril maior afinidade pelo domínio C C 3 C enalaprilato C 2 maior afinidade pelo domínio C R. atesh et al. Biochemistry 2004, 43, lisinopril C

31 Captopril interações no sítio ativo Zn R. atesh et al. Biochemistry 2004, 43,

32 Enalaprilato interações no sítio ativo Zn R. atesh et al. Biochemistry 2004, 43,

33 Lisinopril interações no sítio ativo Lig. Tyr 523 Interações eletrostáticas Glu 384 Zn Tyr 520 Glu 162 R. atesh et al. ature 2003, 421,

34 Sobreposição dos complexos enzima-inibidores Lisinopril Captopril Eca-Captopril Eca-Lisinopril R. atesh et al. ature 2003, 421,

35 Sobreposição dos complexos enzima-inibidores ECA-Enalaprilato ECA-Captopril R. atesh et al. Biochemistry 2004, 43,

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