ESTATINAS HIPOLIPÊMICAS

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1 ESTATINAS HIPLIPÊMICAS Profa. Dra. Mônica T. Pupo Química Farmacêutica l livros Foye s Principles of Medicinal Chemistry D. A. Williams, T. L. Lemke, eds. 7 th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2013 Cap. 25., M. Harrold, p Antihyperlipoproteinemics and inhibitors of cholesterol biosynthesis u: Foye s Principles of Medicinal Chemistry 6 th Ed., 2008, Cap. 30., M. Harrold, p artigos Campo, V.L., Carvalho, I. Estatinas hipolipêmicas e novas tendências terapêuticas. Química Nova 2007, 30, Istvan, E. S., Deisenhofer, J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 2001, 292,

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3 Importância do colesterol: Aumento de estabilidade e modulação de permeabilidade das membranas celulares Colesterol é precursor dos hormônios esteroidais, além da Vitamina D

4 Biossíntese do colesterol

5 Etapa inicial de formação de ácido mevalônico tiolase CH 3 SCoA 2 acetil-coa CoA-SH CH 3 SCoA Acetoacetil-CoA H 2 CoA-SH H 3 C SCoA H 3 C H CH SCoA ENZIMA HMG-CoAredutase 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzimaA (HMG-CoA) NADPH NADP + H 3 C H H 3 C H H CH H CH SCoA H B -CoASH H 3 C H HMG-CoAredutase H CH NADP + NADPH ácido mevalônico

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7 Formação de colesterol PP H CH H 3etapas P P H 3etapas mevalonato (C 6 ) H H isopentenilpirofosfato (C 5 ) farnesilpirofosfato (C 15 ) 2etapas LANSTERL 2etapas H 20 etapas esqualeno (C 30 ) H H H H CLESTERL

8 HMG CoA redutase

9 Sítio ativo da HMGCoA redutase HMG-CoA

10 H 3 C H Asp 690 SCoA Lys 692 Ser 684 CH Lys 691 SÍTIS DE INTERAÇÃ DA HMG- CoA REDUTASE CM HMG-CoA 3-hidroxi-3metilglutarilcoenzimaA (HMG-CoA) Asp 690 Lys 691 Lys 692 Ser 684 Lys HMG-CoA Asp Ser

11 lys asp lys ser

12 Tabernero et al.

13 Interações do HMG no sítio ativo S serina R arginina E ácido glutâmico D ácido aspártico K lisina

14 Grupo funcional do substrato Resíduo que realiza interação Força de Interação Comentários 1-C= Glu559, Lys691 * ligação de hidrogênio Promovem a polarização da carbonila para subsequente transferência de hidreto 3-C-H Asp690, Arg590 Ligação de hidrogênio 3-C-CH 3 Leu853 Van der Waals 5-C-H Lys735 Ponte salina Região terminal C -, cuja carga é 5-C= Ser684 ligação de hidrogênio estabilizada por ambos resíduos -SH (CoA) His866 Ligação de hidrogênio Posicionado adequadamente próximo ao sítio para doar hidrogênio ao grupo tiol de CoA

15 E ácido glutâmico D ácido aspártico K lisina H histidina glu lys asp H 3 C H CH SCoA Istvan, E. S. & Deisenhofer, J. Biochem. Biophys. Acta 2000, 1529, 9.

16 HMG CoA-REDUTASE: ligantes ác hidroxi-metilglutárico (análogo do produto), Acetil-CoA e NADPH

17 Interações do análogo do produto (HMG) no sítio ativo da HMGCoA redutase S serina R arginina E ácido glutâmico D ácidoaspártico K lisina

18 H histidina K lisina N asparagina E ác aspártico INTERAÇÃ DS LIGANTES N SÍTI CATALÍTIC

19 H histidina K lisina N asparagina E ác aspártico

20 Lovastatina/ Mevastatina Mevastatina Penicillium citrinum (Sankyo Pharmaceuticals) Estatinas Novo e único mecanismo de ação Lovastatina Aspergillus terreus (Merck) 1987: introduzida no mercado H H H nova possibilidade de intervenção terapêutica para redução dos níveis sanguíneos de colesterol; H Colesterol componente de membranas celulares e precursor de androgênios, estrogênios, progesterona e adrenocorticóides inibição da enzima HMG-CoA redutasede forma altamente potente, bloqueando a biossíntese de colesterol

21 H H Hidrólise in vivo H H CH H Pró-fármaco Lovastatina H 3 C H CH H ácido mevalônico ESTATINAS Apresentam maior afinidade pelo sítio ativo que o substrato Entre os fármacos mais vendidos no mundo utras ações: anti-neoplásica, inib. de reabsorção óssea, aumento de N endotelial, relaxamento da musc. vascular, etc

22 Primeira geração de fármacos: R 1 CH 3 H CH 3 4 ' 3 ' 2 ' 1 ' H β γ α δ C - Na + H R 2 Mevastatina R 1 =R 2 =H Lovastatina R 1 =H; R 2 =CH 3 H Pravastatina CH 3 Sinvastatina R 1 =R 2 =CH 3 Mevastatina, lovastatina, pravastatina (1989): origem natural Sinvastatina: semi-sintético

23 Estudos do metabolismo da compactina (ou mevastatina) H Pró-fármaco H CH H CH 3 CH 3 Compactina Estudos de reatividade química produtos bioativos H CH H CH H H utros inibidores CH 3 H Pravastatina CH 3 Primeira estatina com a lactona aberta

24 Sobreposição HMG CoA e Lovastatina

25 Segunda geração: H C - Na + H F N Fluvastatina Sintético (1994)

26 Terceira Geração: F H H - 1/2Ca 2+ N HN Sintéticos enantiomericamente puros F Atorvastatina (1997) H H - Na + Cerivastatina retirada do mercado em 2001, devido a incidência de danos na musculatura esquelética N Cerivastatina

27 Terceira Geração: H C - 1/2Ca ++ H F N N S N H H N -1 / 2 Ca 2+ RSUVASTATINA (2003) F PITAVASTATINA (2003, Japão) (2009, FDA EUA)

28 Estatinas exploram a flexibilidade conformacional da HMGR (CH term) para criar um bolsão de interação hidrofóbica próximo ao sítio ativo Não ocupam a região do NADP(H) cupam parcialmente a região da CoA Inibição competitiva com HMG-CoA Sítio ativo da HMGR complexada com HMG, CoA e NADP Sítio ativo da HMGR complexada com rosuvastatina Istvan, E. S., Deisenhofer, J. Science (2001), 292, 1160.

29 Resíduos de interações polares Ser684, Asp690, Lys691, Lys692 Resíduos de interações VDW: Leu562, Val683, Leu853, Ala856, Leu857

30 Interações da Atorvastatina no sítio ativo da HMGCoA redutase Interações do análogo do produto (HMG) no sítio ativo da HMGCoA redutase S serina R arginina E ácido glutâmico D ácido aspártico K lisina

31 H H CH H H C - Na + H R 1 CH 3 CH 3 F N H 2 N H C C H CH 2 CH 2 R 2 Lovastatina (Mevacor) R 1 =H; R 2 =CH 3 Sinvastatina (Zocor) R 1 =R 2 =CH 3 F H H H H Pravastatina (Pravachol, Mevalotin) H CH H Fluvastatina (Lescol) CH 2 NH C NH 2 NH Grupo 4-fluorfenil nas estatinas sintéticas estabelece interações adicionais com o grupo guanidínico da Arg590 N F N H H H HN N N F Atorvastatina (Lipitor) N S Rosuvastatina (Crestor) Pitavastatina (Livalo)

32 Afinidades de algumas estatinas e do substrato HMG-CoA pelo sítio ativo da enzima HMG-CoA redutase Istvan, E. S., Deisenhofer, J. Science (2001), 292, 1160.

33 Ezetimiba é um medicamento aprovado em 2002 pelo FDA e usado para tratamento de dislipidemias, visando a redução dos níveis de colesterol e lipídeos no sangue. Atua reduzindo a absorção de colesterol no intestino Clader, JW. J. Med. Chem. 2004, 47, 1-9 Pode ser usado isoladamente quando outras medicações para reduzir o colesterol não são toleradas, ou em conjunto com estatinas (p.ex. ezetimiba/sinvastatina) quando os níveis de colesterol não são adequadamente controlados com estatinas isoladamente. medicamento é comercializado pela Schering-Plough e pela Merck Sharp and Dohme com os nomes Ezetrol, Zetia e Ezemibe.

34 Usos de classes fármacos para controle de dislipidemias % % % 12% 3% 2% 1% 0% 0% 0% estatinas fibratos seq. ac.biliares ezetimibe outros J. Earl & P. Kirkpatrick Nature Rev. Drug Discov. 2003, 2, 97-98