Parte 4.

Transcrição

1 Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Eliezer J. Barreiro Parte 4 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

2 Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário Sumário; o FÁRMAC e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA Medicinal; DEFIIÇÃ; Como nascem os fármacos? processo de descoberta de novos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMP da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides; MRFIA; STREPTEASE molecular; s fármacos e o Prêmio obel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VAE =AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPS de interações FÁRMACS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-h; Topografia 3D dos BIRRECEPTRES; QUÍMICA CMPUTACIAL; QUEM são S biorreceptores; reconhecimento MLECULAR; SIMILARIDADE MLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos ATURAIS; Digoxina, o décano dos FÁRMACS Planejamento RACIAL; abordagem fisiológica; CCEIT de composto-prtótip; Estratégias de desenho MLECULAR; MLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BLR aos fármacos bilionários; estatinas; S FÁRMACS do século 21: fármacs multi-alvos; Tinibes;epílogo; Blog de FARMACS e suas descobertas; F I m.

3 hit/ligante Estratégias de desenho molecular

4

5 2012

6 Isósteros

7 Monovalentes Divalentes Trivalentes Tetravalentes F, H, H 2,, R -CH 2 - +CH- =C= CI, SH, PH 2, Si 3, SR -- =- =Si= Br -S- =P- = + = I -Se- =As- =P + = -Te- =Sb- =As + = =Sb + = -C- -CH -S 2 H 2 -H -CH- -CR- -CH 2 -C 2 - -S 3 H -P(H)H 2 -F -HC- -RC- -CSH 2 -S- Tetrazola -S 2 R- -S 2 HR -H -catecol -C- -3-hidroxiisoxazola -CH 2 H -benzimidazol -CH(C)- -2-hidroxicromano -HCH 2 R-S-R =- -H-CS-H 2 -C 5 H 4 (R--R ) R-(C)-R -C(C)= -H-C(=CH 2 )-H 2 -C 6 H 5 R-C(C)(C)-R _halogeneo -CF 3 -C -(C) 2 -C(C) 3 -C 4 H 4 C 4 H 4 S

8 purinas H 2 H H H H H H H H H 2 pirimidinas carboidratos H 2 H H H 2 H H H H H H H adenina guanina citosina nucleosídeo "uracilo" guanosina adenosina

9 s amino ácidos do alfabeto proteico...

10 H S H H S S H H 10 π Bioisosterismo clássico de anéis Bioisosterismo clássico de anéis S H H S 6 π 10 π 14 π 14 π

11 Bioisosterismo S H Me-too

12 B i o i s o s t e r i s m o B i o i s o s t e r i s m o

13 Bióforo natural aceptor-h aceptor-h safrol indanona aceptor-h benzodioxola eliezer 2005

14 LASSBio-349: novo tipo de bioisosterismo Isosterismo Clássico CH 2 Literaturade patentes safrol AS Lageset et al., 1998 Anti-inflamatórioinflamatório

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16 Desenho estruturaldos novos derivados bispirazólicos bioisosterismo F 3 C sistema terfenílico H 3 C H 3 C sistema bispirazólico H 3 C Transposição do GF S H H 3 C 2 S H 2 celecoxibe unidade farmacofórica GF S H 2 bispirazola novo padrão molecular 1999 H 3 C S H H 3 C 2000 H 3 C S H R' R ovo padrão molecular original

17 SAI/2 a geração CgIRPE* Max. Eff. DI 50 CELECXIBE 87,7 µmol/kg 35% LASSBio 715 LASSBio ,3 µmol/kg 54,6 µmol/kg Patent: PI (29/04/99) 39% 37% E. J. Barreiro et al.,, Selective PGHS-2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation, Current Medicinal Chemistry 2002,, 9,, 849

18 hit/ligante

19 Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário Sumário; o FÁRMAC e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA Medicinal; DEFIIÇÃ; Como nascem os fármacos? processo de descoberta de novos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMP da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides; MRFIA; STREPTEASE molecular; s fármacos e o Prêmio obel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VAE =AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPS de interações FÁRMACS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-h; Topografia 3D dos BIRRECEPTRES; QUÍMICA CMPUTACIAL; QUEM são S biorreceptores; reconhecimento MLECULAR; SIMILARIDADE MLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos ATURAIS; Digoxina, o décano dos FÁRMACS Planejamento RACIAL; abordagem fisiológica; CCEIT de composto-prtótip; Estratégias de desenho MLECULAR; MLÉCULAS inteligentes; hibridação molecular; biososterismo; Do BLR aos simplificação molecular; hibridação fármacos bilionários; estatinas; S FÁRMACS do século 21: fármacs multi-alvos; Tinibes;epílogo; Blog de FARMACS e suas descobertas; F I m.

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21 H Biossíntese do colesterol H 3 C 3 1 H 3 1 H H 3 C H ácido mevalônico mevalolactona H 2 C P H P H H pirofosfato de isopentenila >21 etapas (~1g/dia) álcool policíclico H 3 C LDL HMG-CoA redutase colesterol JL Goldstein MS Brown H 1985 University of Texas, Dallas JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29,, ; 438; MS Brown, JL Goldstein, A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis, Science 1986, 232,, 34 47; 47; JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of obel Laureates, Science 2012, 338,,

22 Akira Endo, Sankyo Co 1975 Mevastatina (ML-263b) A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 1; idem, ProcJpnAcadSerB2010, 86, 484 H γ-lactona Protótipo natural Similaridade molecular A.Endo,, J. Antibiot. 1976, 29,, 1346 Penicillium citrinum Idem, Ibid, 1979, 32,, 852 Monascus ruber (compactina) Mevalolactona HMG-CoA redutase H 3 C H Mevilonina H Arthur A Patchett J. Med. Chem.1986, 29, 849 H 3 C H 3 C H Lovastatin (MK-803) 1980 Merck & Co. Aspergillus terreus 1987 MS&D (Mevacor R )

23 ERRR: stackunderflow FFEDIG CMMAD: ~ STACK: