Princípios de Química Medicinal

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1 BMF-776 Princípios de Química Medicinal BMF-777 Tópicos Avançados de Química Medicinal Aula 5, 6 ome da Disciplina: Princípios de Química Medicinal Código: BMF-776 Carga Horária: 45 horas Créditos: 3 créditos Dr Eliezer J. Barreiro Professor Titular - UFRJ

2 BMF-776 TA em QuimMed Leia a referência bibliográfica sugerida abaixo e faça sua resenha. Este artigo será debatido na próxima próxima aula do dia 13/6. L. Anastasia, Being a Scientist today: are you still having fun? Drug Discovery Today 2013, 18, 107. Leitura reflexiva: como lhe pode ser útil?

3 Department of Biomedical Sciences for Health, Universitá degli Studi di Milano via F.lli Cervi Segrate, Milan, Italy Dr 2002 (rganic Chemistry) 34 publicações, h= 14 (1237 citações) Journal of Biological Chemistry Journal of Cellular Biochemistry International Journal of Cancer Circulation Research Biochemical Journal Drug Discovery Today 2013, 18, Are you still having fun in doing research? Today, we rarely visit our libraries, and most of my students don t even know that we still have one in the Department Prof. Ei-ichi egishi, 2010 Chemistry obel Prize winner, used to say: the secret of success and happiness is very simple: work hard, play hard.

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5 Paul Ehrlich (1909) Um farmacóforo "carries (phoros) the essential features responsible for a drug s (= pharmacon s) biological activity" (Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17). Em 1977, Peter Gund atualizou a definição: "a set of structural features in a molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's biological activity" (Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp ). IUPAC: "an an ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target and to trigger (or block) its biological response". Barreiro & Fraga: É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. farmacóforo pode ser considerado como a parte molecular do fármaco essencial à atividade desejada.

6 Similaridadem molecular Celecoxibe(Celebra R ) 1999 (Pfizer US$ 30 bi) Parecoxibe(Dynastat R ) Firocoxibe(Equioxx R ) 2008 (FDA uso veterinário) Rofecoxibe(Vioxx R ) Valdecoxibe(Bextra R ) Lumiracoxibe(Prexige R ) Etoricoxibe(Arcoxia R )

7 Similaridademolecularmolecular H H 3 C H 3 C F F F H Cl F H 2 S lumiracoxib celecoxib

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9 fascínioda metila... CX-2 seletivo Searle média = 12 dias! (ADME) Vida-média = H 3 C F F F TDPenningetal.,J.Med. Chem. 1997, 40,1347 H 2 S Celecoxibe (SC-58634) 1999 nova possível indicação: câncer colo retal mercado mundial de fármacos antiinflamatórios (ca.. 50; 2012) ~ US$ 10 bi

10 s amino ácidos homólogos e a CX Sítio secundário H 3 C H 2 CH 3 C 2 H C 5 H 11 2 Valina Inflamação Câncer Endotélio vascular Rins Cérebro Ácido araquidônico K m = 5,6/5,4 µm H 3 C H 2 CH 3 C 2 H Estômago Plaquetas Rins C 6 H 13 2 Isoleucina

11 Similaridademolecularmolecular homologous Ki (µm) PGHS-1 = Ki (µm) PGHS-2 = Ki (µm) PGHS-1 = 3.2 Ki (µm) PGHS-2 = (2008) Lumiracoxibhave one chlorine substituted by fluorine and the phenylaceticacid acid moiety has methyl group in meta position H. Furuie etal.,the evaluation ofthe CX-2 selective inhibition of lumiracoxib, a novel nonsteroidal anti-inflammatoryinflammatory drug, Clin Pharmacol Therap 2004, 75,P5

12 CX-2 CX-2 CX-1 CX-2 Em verde o diclofenaco e em laranja o lumiracoxibe; Em B observa-se as fortes interações do carboxilato com Arg-120 e ligação-h com Tyr-355 na CX-1; a presença da isoleucina-384, nesta isoforma, induz orientação distinta dos pontos farmacofóricos dos inibidores, permitindo que a metila do lumiracoxibe previna estas interações, possíveis na CX-2. esta isoforma, ambos inibidores tem interações-h com Tyr-385 enquanto que o lumiracoxibe interage também comaser Ser-530. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito-medo liganteedo biorreceptor.

13 F 3 C sistema terfenílico S H 2 celecoxibe Similaridademolecularmolecular CH 3 unidade farmacofórica UF Bioisosterismo Retroisosterismo H 3 C novo padrão molecular S H CH 3 Transposição (aparente) da UF CH 3 padrão bisfenilpirazólico LASSBio-466 Retroisosterismo bispirazola a) M P Veloso, Tesede Doutoramento, Institutode Química, UFRJ, 2000

14 ABSTRACT: This work describes the atropisomeric relationships of 3-methyl-5-(3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1- yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-4-amine (2d), which belongs to series 4-aminobipyrazole derivatives designed as antiinflammatory agents. The 1H-MR spectra obtained in the presence of a chiral lanthanide shift salt associated to chiral HPLC analysis, X-ray diffraction and molecular modeling tools confirmed that ortho bis-functionalized bipyrazole 2d exists as a mixture of ar,as-atropisomers. These results provide useful information to understand the pharmacological profile of this derivative and of other 4-aminobipyrazole analogues. ar-(2d) as-(2d) AR Santos et al., Atropoisomerismo: o efeito da quiralidadeaxial em substâncias

15 * BrighamYoung University, Utah, US

16 Similaridade molecular H H C 2 H CH 3 PGF 2α em cães provoca forte broncodilatação H H PGF 2 PGF 2α em cães provoca severa broncoconstrição

17 PGE2

18 PGF2α

19 1,59 PGF 2α PGE 2

20 Similaridademolecularmolecular fenílogo Fragmento molecular comun

21 Similaridade molecular H 3 C H CH 3 CH 3 CH 3 CH H 3 C indometacina Cl ibuprofeno

22 atorvastatina rosuvastatina pitavastatina

23 Atorvastatina 1991 Sintetizada, em 1985, por Bruce Roth [B. D. Roth, "The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent, Prog. Med. Chem. 2002, 40,, 1] Patente US Pfizer (1991): 12 etapas = 4,2% venceu em 30 de novembro de 2011, nos EUA Total em vendas mundiais de ca.us$ 120 bi super blockbuster drug F H H CH 3 CH 3 H C 2 H ova síntese Prof. Luiz Carlos Dias & Dr Adriano S Vieira,, IQ-UICAMP, em 2010,, pelo ICT-IFARIFAR 11 etapas = 19,3% Escala de 5g LC Dias, A S Vieira, EJ Barreiro, Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários PI (protocolado no IPI, em 25/04/2011) PCT dezembro de 2011

24 H 3 C H H CH 3 Imatinibe

25 GPCR

26 Hidratação de proteínas

27 Contribuição das estratégias modernas: quimioteca Imatinibe (Glivec R, STI571) diarilaminas screening para inibidors de PKC S. Teague, 1999 Quando R = alquilamida >> atividade PKC-I (in vitro) -pirimidilanilina diaril-amina H R 1 R 2 estrutura privilegiada H quinase-inibidor R H PKC/bcr-K inibidor Ligante hit hit lead R 1 H CH 3 R adenosina 6 H H PKC-inibidor bcr-k inibidor introdução grupamento peri-metila < PKCi >> TK R 2 otimização introdução de sub-unidade unidade 3 -pirimidil aumentava a atividade PKC-i (in vitro) introdução de uma metila em C-6 reduzia a atividade PKC-i (in vitro) imatinib 2002 Gleevec R ovartis

28 R Protótipo H CH 3 R H otimização H CH 3 H C 29 H 31 7 imatinib 2002 Gleevec ovartis bcr-k inibidor C 17 H 14 5 R CH3 3 Maio de 2001 o FDA aprova imatinibe (Glivec R ) para leucemia mielóide crônica (CML)

29 Desenho molecular baseado na estrutural (SBDD) timização 1 H H 3 C 2 H 4 3 imatinib 5 CH3 Cl 1 solubilidade H Cl 3 S 2 Science 2004, 305, 399 CH BMS Curr. Cancer Drugs Targets 2001, 1, 129 S. Ghosh, X. P. Liu, Y. Zheng, F.M. Uckun, Rational design of potent and selective EGFR tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents, Curr. Cancer Drugs Target, 2001, 1, H 6 dasatinibe (Spricel R )

30 chronic myelogenous leukemia (CML) 04/01/ LASSBio Thiago S Sampaio, 2012 US market in 2009: US$ 18,5 bi * Imatinibworld sales in 2012: US$ 4,7 bi crisotinibe bosutinibe * S Aggarwal, ature Rev Drug Discov 2010, 9, 427

31 Sunitinibe 2006 Sutent R 2g scale Synthesised in 1999, Pfizer US Patent 2001 Inhibitor of BCR ABL Tyr-kinase Lauched for CA-stomach / kidney in 2006 Total synthesis Prof. Angelo da Cunha Pinto & Dra Bárbara Vasconcellos da Silva UFRJ (2011) 50 mg / 28 caps ca. R$ ,90 Total sales of tinibsin US market: US$ 18,5 bi ( ) SUS Brazil imports ca.. US$ 3 mi / y S Aggarwal, ature Rev Drug Discov 2010, 9, 427

32 Sutent sales increased 16% in 2011 to US$296 million 2-indolona sunitinibe

33 E. J. Barreiro et al., Estratégias em Química Medicinal para o Planejamento de Fármacos, Braz. J. Pharm. Sc. 2001, 37,

34 Para a próxima aula (20/06/2013) Leiam a referência abaixo: E. J. Barreiro, Estrat Estratégia de Simplificação Molecular em Química Medicinal, A descoberta de ovo Agente Cardiotônico, Química ova, 25, 1172 (2002), identifiquem o novo agente cardiotônico e listem cronologicamente a literatura referente a esta substância com seleção justificada de cinco palavras-chaves, mais relevantes.