Tutorial: QUÍMICA COMPUTACIONAL E MODELAGEM MOLECULAR. Profa. Nelilma Correia Romeiro

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1 Tutorial: QUÍMICA COMPUTACIONAL E MODELAGEM MOLECULAR Profa. Nelilma Correia Romeiro Fevereiro de

2 MODELAGEM MOLECULAR Modelagem molecular, segundo a IUPAC, é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso de química computacional e técnicas de visualização gráfica, visando fornecer uma representação tridimensional, sob um dado conjunto de circunstâncias. Sant Anna, C. M. R.; Quim. Nova 2002, 25,

3 ASPECTOS DA MODELAGEM MOLECULAR QUE SERÃO COBERTOS NO TUTORIAL: Desenho, análise conformacional e molecular dos fármacos Minimização de energia Mecânica molecular Mecânica quântica Cálculo de propriedades moleculares Carvalho, I.; Pupo, M. T.; Borges, A. D. L. e Bernardes, L. S. C. INTRODUÇÃO À MODELAGEM MOLECULAR DE 3 FÁRMACOS NO CURSO EXPERIMENTAL DE QUÍMICA FARMACÊUTICA. Química Nova (2003) 26,

4 DESENHO MOLECULAR 2D E CÁLCULO DE PROPRIEDADES PROGRAMAS: CHEMDRAW, ISIS DRAW, CHEMWINDB, ACD 4

5 VISUALIZAÇÃO MOLECULAR NADPH ARAME PREENCHIDO (CPK) VARETAS VARETAS & BOLAS PROGRAMAS: WEBLAB VIEWER LITE, SPDV 5

6 VISUALIZAÇÃO MOLECULAR DE MACROMOLÉCULAS ARAME PREENCHIDO FITAS ESQUEMÁTICO PROGRAMAS: WEBLAB VIEWER LITE, SPDV 6

7 VISUALIZAÇÃO DE SUPERFÍCIES MOLECULARES QUEM SOU EU??? SUPERFÍCIE DE POTENCIAL ELETROSTÁTICO DENSIDADE ELETRÔNICA SUPERFÍCIE DE ACESSO AO SOLVENTE LUMO PROGRAMAS: WEBLAB VIEWER LITE, SPARTAN, etc. 7

8 VISUALIZAÇÃO DE SUPERFÍCIES MOLECULARES 8

9 ANÁLISE CONFORMACIONAL E MINIMIZAÇÃO DE ENERGIA A análise conformacional de uma molécula é realizada pela rotação de uma ligação, com mudança paralela dos ângulos torsionais ou diédricos das ligações, e cálculos correspondentes de energia estérica, decorrente da sobreposição espacial de átomos não-ligados e barreiras torsionais de rotação. Nem sempre uma molécula desenhada inicialmente Estará em sua conformação de menor energia Pesquisa necessária para hipótese de conformação bioativa ÂNGULO TORSIONAL/DIÉDRICO 9

10 EXEMPLO DE VARIAÇÃO SISTEMÁTICA DE ÂNGULOS DE TORSÃO EM ANÁLISE CONFORMACIONAL MOLECULAR 10

11 GRÁFICO DE ENERGIA GERADO NA ANÁLISE CONFORMACIONAL ENERGIA ROTACIONAL/TORSIONAL DO ETANO 11

12 MÉTODOS PARA A ANÁLISE CONFORMACIONAL E MINIMIZAÇÃO DE ENERGIA A. MECÂNICA MOLECULAR A energia é calculada por comparação entre ângulos e distâncias de ligação entre átomos que compõem a molécula, com valores tabelados. Cálculo da energia molecular depende da existência de parâmetros geométricos no CAMPO DE FORÇA. 12

13 O QUE É O CAMPO DE FORÇA?????? E= E ESTIRAMENTO + E DEFORMA + E TORSIONAL + E NÃO DEFORMAÇÃO NÃO-LIGADA CAMPO DE FORÇA SOMATÓRIO DE TERMOS INDIVIDUAIS DE ENERGIA POTENCIAL E= ENERGIA CONFORMACIONAL CAMPOS DE FORÇA: AMBER (Proteínas), MMFF, MM2, Tripos, GROMOS, etc. 13

14 PARÂMETROS GEOMÉTRICOS 14

15 B. MÉTODOS QUÂNTICOS BASEADOS EM APROXIMAÇÕES DA SOLUÇÃO DA EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER PARA H 2 H Ψ = E Ψ MÉTODOS SEMI-EMP EMPÍRICOS MÉTODOS Ab initio H= HAMILTONIANO E= ENERGIA DO SISTEMA Ψ= = FUNÇÃO DE ONDA 15

16 MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS APROXIMAÇÕES: INTERAÇÕES ENTRE OS ELÉTRONS DA CAMADA DE VALÊNCIA ELÉTRONS DISTRIBUÍDOS DOS ESPACIALMENTE EM TORNO DOS NÚCLEOS, N QUE SÃO ESTACIONÁRIOS PROGRAMA: MOPAC (AM1, PM3, MNDO, MNDO-d, RM1, etc.) Link: 16

17 CÁLCULO DE PROPRIEDADES MOLECULARES MECÂNICA MOLECULAR ENERGIA CONFORMACIONAL POTENCIAL DE IONIZAÇÃO MOMENTO DIPOLAR CARGAS**** etc MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS CALOR DE FORMAÇÃO ENERGIA DOS ORBITAIS DE FRONTEIRA (HOMO/LUMO, etc.) MOMENTO DIPOLAR CARGAS**** ENERGIA DE SOLVATAÇÃO etc 17

18 TUTORIAL 1: DESENHO DA ESTRUTURA 2D PROGRAMA UTILIZADO: CHEMDRAW Link: 18

19 TUTORIAL 2: DESENHO E VISUALIZAÇÃO MOLECULAR EM 3D O H 2 N S O N N CF 3 Celecoxibe F CO 2 H CYP3A4 HUMANA EM COMPLEXO COM A ERITROMICINA (código no PDB: 2J0D)* S O Sulindaco *Link: PROGRAMA UTILIZADO: Spartan Pro SPARTAN PRO 1.0.5, Wavefunction Inc., Von Karman Avenue, Suite 370 Irvine, CA

20 TUTORIAL 3: DESENHO, MINIMIZAÇÃO/OTIMIZAÇÃO DA ESTRUTURA 3D Antagonista de receptor de dopamina H 3 CO Inibidor de ciclooxigenase PROGRAMA UTILIZADO: Spartan Pro 20

21 TUTORIAL 4: ANÁLISE CONFORMACIONAL DA ACETILCOLINA POR MECÂNICA MOLECULAR N O Acetilcolina O Neurotransmissor Ligante de receptores: a)- Nicotínicos b)- Muscarínicos CONFORMAÇÕES BIOATIVAS DIFERENTES!!!!!!!!!! PROGRAMA UTILIZADO: Spartan Pro 21

22 CONFORMAÇÃO BIOATIVA DA ACETILCOLINA (???) O H H Me Me C N Me O Me H H VÁRIOS ÂNGULOS DE TORSÃO!!!!!!!!!!! 22

23 CONFORMAÇÃO BIOATIVA DA ACETILCOLINA DEPENDE DO RECEPTOR... 23

24 TUTORIAL 5: CÁLCULO DA ENERGIA DOS ORBITAIS HOMO/LUMO E DO POTENCIAL ELETROSTÁTICO DA ACETILCOLINA E DA INDOMETACINA UTILIZANDO O MÉTODO SEMIEMPÍRICO AM1 O O O N O N acetilcolina O O Cl Indometacina PROGRAMA UTILIZADO: Spartan Pro 24

25 VISUALIZAÇÃO DOS ORBITAIS HOMO/LUMO E DA SUPERFÍCIE DO POTENCIAL ELETROSTÁTICO DA ACETILCOLINA N O acetilcolina O Superfície do potencial eletrostático HOMO LUMO PROGRAMA UTILIZADO: Spartan Pro 25

26 PROGRAMAS E LINKS INTERESSANTES 1. BANCO DE DADOS DE ESTRUTURAS 3D DE PROTEÍNA: THE PROTEIN DATA BANK (PDB): Chen et al., 1994 J. Biol. Chem. 42, DIVERSOS RECURSOS DE MODELAGEM MOLECULAR: 3. Bíblia da Modelagem Molecular: Leach, A. Molecular Modelling: Principles and Applications 2nd ed.,

27 THE PROTEIN DATA BANK (PDB) 27

28 CENTRO DE MODELAGEM MOLECULAR DO NIH 28

29 CENTRO DE MODELAGEM MOLECULAR DO NIH: RECURSOS 29

30 OBRIGADA!!!!!!!!!!!!!! O RIO DE JANEIRO CONTINUA LINDO... 30