Parte 1.

Transcrição

1 Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Eliezer J. Barreiro Parte 1 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

2 Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de novos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-h; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-protótipo; Estratégias de desenho MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fármacos multi-alvos; Tinibes; epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F I m.

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4 Fármaco Farmoquímico IFA Pureza farmacopêica Formas Farmacêuticas Princípio ativo IFA= insumo farmacêutico ativo ácido acetilsalicílico Tecnologia Farmacêutica. & medicamento

5 Aumentonaexpectativade vida Em 2012 o IBGE estimou ser 74,6. IDH (BR) 0,730 /files/2008/12/idosos-291x300.jpg osfármacostem muitoa vercom isso!

6 Fármaco O queé um fármaco? É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde; Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD); Não tóxico (!); Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas, usado por via oral, se possível em dose-única ao dia; Bem absorvido e estável metabolicamente (PK): Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-h; Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis; Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões) terapêutica(s); as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da

7 IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development Definição: Medicinal é a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta ou invenção dos fármacos, os aspectos moleculares envolvidos em seu mecanismo de ação e aqueles que governam a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade (ADME/T), incluindo a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica (REA=SAR). Eur. J. Med. Chem., 31,, 747 (1996)

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9 Escalonamento primário

10 S O C N X C

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14 O berço da Química Medicinal S t o v a r s o l C A S Ernest Fourneau Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux) Jacques Tréfouël ( ) Théreze Tréfouël ( ) Germaine Benoit ( ) Federico Nitti ( ) Daniel Bovet * *Farmacêutico suiço Doutor h.c. UFRJ Institut Pasteur (1887) Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina 1957 Sulfonamidas, anti-histamínicos. Curare: SAR J-P Fourneau, «Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française», Revue de l Histoire de la Pharmacie, t.xxxiv, n o 275,

15 Prof. Alfred Burger ( ) University of Virginia EUA 1958 cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry An Editor s Commentary on the Birth of a Journal J. Med. Chem. 1991,34,, GlaxoSmithKline cria com ACS o Alfred Burger Award em Química Medicinal T. Y. Shen - inventor da indometacina

16 Elion

17 1804 As moléculas pioneiras 1897 morfina C 17 H 19 NO 3 AAS C 9 H 8 O 4 Felix Hoffman penicilina C 16 H 18 N 2 O 4 S Friedrich W. A. Sertürner Alexander Fleming Nobel 1945 Sir Robert Robinson Nobel 1947

18 ProdutosNaturaisVegetais:Alcalóides Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%) Papaver somniferum morfina Marco Polo (Oriente Oriente) Ópio 1805 (1817) Friedrich W A Sertürner farmacêutico, isola a morfina 1853 Henry How, Un Glasgow sal sal 4 ario 1924 Diidromorfinona Dilaudid R (Knoll) 1925 SirRobert Robinson (1947) Merck Merck (Darmstadt, Alemanha) 1952 M D Gates -primeira síntese total Beckett & Casey, Un. London 1973 C Pert & S Snyder, Un John Hopkins receptores δ, κ, µ SNC (F F. Chast, The Practice of Medicinal Chemistry, CG Wermuth Ed.) tolerância & dependência química;

19 Derivados 4-fenilpiperidinícos Striptease molecular ca. 120 anos Hipno-analgésicos Simplificação molecular IG Farben (Hoechst) 1932 morfina EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29 meperidina µ-receptor petidina Dolantina R Metadona (Dolophine R ) 1947 Domesticandoprodutos naturais

20 Introdução a Química farmacêutica medicinal Sumário Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta de novos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chavefechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-h; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-protótipo; Estratégias de desenho MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fármacos multi-alvos; Tinibes; epílogo; Blog de descobertas; F I m. FARMACOS e suas descobertas

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22 Moléculas salva-vidas... vidas... Antibióticos β-lactâmicos O acaso ajuda a sorte 1877 L. Pasteur Ernest Duchesne, Lyon 1928 A Fleming, Londres 1939 Florey& Chain 1943 RB Woodward, R Robinson Dorothy C. Hodgkin 1948 Patentede processo 1957 John Sheehan, MIT Alexander Fleming E. Boris Chain Howard W. Florey Dorothy C. Hodgkin MD Vargas, RevVirtual Quim 2012, 4,85 EB Chain etal., Lancet 1940, 2,, 226

23 A evolução dos β-lactâmicos... H N 1928 tiazolidina S CH carbapeneno O N O azetidin-2-ona penicilina G O CH 3 OH Monobactama Nocardia uniformis

24 O sistema β-lactâmico

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26 * SS Adams, Boots Company (UK), 1960 K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery of ibuprofen, Inflammopharmacol. 2011,, 19, 293 Boots Pharmaceuticals Londres * Syntex California IT Harrison, Syntex(US), 1976

27 naproxeno penicilina G

28 A invenção do propranolol CH 3 O N H CH 3 OH Premio Nobel 1988 Propranolol (Inderal R ) ICI, Inglaterra (1965) Sir James W. Black

29 A invençãodo propranolol J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577 Analogue-based drug design James W. Black, "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"

30 Centro estereogênico Eutômero Distômero estereoespecificidade

31 Quiralidade

32 A quiralidade e os fármacos Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman

33 Prof. Stephen Matlin Executive Director Global Forum for Health Research World Health Organization Gossipol Gossypium hyrsutum G. autumnale Contraceptivo masculino oral 1929 região de Jiangxi (China) Missão diplomática EUA

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35 A quiralidade e os fármacos sulfóxido O S diastereoisômeros CH 3 O N * N CH 3 R Cl Cl Impedimento estérico N ZD-6021 R=H ZD-4974R=OCH 3 J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519

36 www. scielo.org.br