INTERDISCIPLINARIDADE

Transcrição

1 C o n t e ú d o DEFINIÇÃ; S Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; a EVLUÇÃ cronológica DA QUÍMICA Medicinal; os FÁRMACS e o Nobel; Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert KC/louis Pasteur; Alexander Fleming; Ernest Chain; oward FLREY; George itchings; Gertrude Belle ELIN; Sir James W. Black; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; A. von Szent-Györgyi; W. N. aworth; Linus C. Pauling; Arthur Kornberg; a INTERDISCIPLINARIDADE; as MLÉCULAS dos fármacos; as moléculas PINEIRAS; cronologia da DESCBERTA de fármacos; os produtos NATURAIS e a descoberta de fármacos; a cadeia da descoberta dos FÁRMACS; como nascem os FÁRMACS; o PARADIGMA de Fischer; abordagem fisiológica;os BIRRECEPTRES; o modelo chave-fechadura; αbetos bioquímicos; bioinformática & QUÍMICA CMPUTACINAL; Topografia 3D dos BIRRECEPTRES; as CAVES; TIPS de interações FÁRMACS-biorreceptores; SIMILARIDADE e dissimilaridade MLECULAR; reconhecimento MLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RAT transgênico humanizado; conceito de grupamento FARMACFÓRICS, auxofóricos; conceito de CMPST-protótipo; moléculas INTELIGENTES; fármacos sintéticos; planejamento RACINAL; Cimetidina; SILDENAFILA; lodenafila; estatinas; RLISTAT; novos fármacos; rimonabanto; ziconotídeo; considerações finais; mercado FARMACÊUTIC; MLÉCULAS bilionárias; LASSBio; exemplos DE casa; CXIBES; LASSBio-294 & 596;bibliografia; convite;agradecimentos.

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3 s fármacos atuam em alvos terapêuticos os biorreceptores. Estima-sese que hoje sejam 483 os biorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de todos os fármacos contemporâneos. J. Drews, S. Ryser, Classic drug targets. Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318

4 Resposta Biológica reconhecimento molecular

5 Alfabetos bioquímicos

6 Amino-ácidos essenciais

7 Estrutura Primária das Proteínas RESÍDU DE AMIN ÁCID CADEIA PRTÊICA N R 1 N R2 N R3 N R4 N CADEIA PRTÊICA LIGAÇÃ PEPTÍDICA AMIN ÁCIDS: Essenciais: is, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr Covalente: >200kJ/mol Força das Ligações Droga-Bioreceptor: Iônica: 20kJ/mol idrogênio: 7-40kJ/mol Van der Waals:1.9kJ/mol

8 ácidos nuclêicos... a d d d a d a d a d d d d

9 Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico Sítio de reconhecimento molecular Fármaco

10 eliezer 2010

11 3 C S 3 C S Complexo formado entre LASSBio-257 (verde verde) e o LASSBio-258 (rosa rosa) com o sítio de reconhecimento molecular da PGS-2.

12 A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas NRDD 2002, 1, 727

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14 Dissecação Molecular A ácido carboxílico B 3 C fenila Ácido acetilsalicílico 3 C éster C

15 Centenário Modelo Chave-Fechadura Sítio iônico A Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-

16 19 C 3 18 C C 3 21 C C 3 17 Testeosterone C Progesterone C eliezer 2009

17 Biorreceptor 1 A 19 C C D Esqueleto ciclopentano peridrofenantreno C 19 C C C C 3 Testosterona similaridade molecular Progesterona A C 3 B C C 3 D C C C 14 D A 5 B C 3 21 B/C C/D trans B/C C/D trans

18 1,41 A progesterona testosterona 1,41 A

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20 As fases da ação dos fármacos. Fase farmacocinética (PK) Biorreceptor Posologia Efeito terapêutico Biofase Fase farmacodinâmica (PD)

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22 Medicamento F Á R M A C PA + V + C Fase farmacêutica F R M U L A Ç Ã Fármaco Biofase Distribuição Absorção PQF P pka D Vida-média Agente de depósito Complexo tissular Metabolismo Complexo plasmático Agente de deslocamento Fase farmacocinética (ADME) Excreção Bioinativação Bioativação F-R Eliminação renal Bile, fezes, pulmão tóxico epática,plasmática, entérica Agente de co-solubilidade Indução / inibição enzimática E.T Polimorfismo, idade, raça, sexo Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacodinâmica

23 omology modeling of rat and human CYP 2D isoforms and computacional rationalization of experimental ligand-binding specifities, NPE Vermeulen et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 74 W. Xie & R. M. Evans, Drug Discovery Today 2002, 7, Animal transgênico com mpxr-, hpxr+ que possui mesmo perfil de resposta à ação de fármacos que humanos. Possui CYP 3A isoenzimas (xeno-sensor) que permite o estudo de interações de fármacos simulando o estudo em humanos. (Adaptado de ugo Kubinyi 2002)

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25 Paul Ehrlich (1909) Um farmacóforo "carries ( carries (phoros)) the essential features responsible for a drug s (= pharmacon s) biological activity" (Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17). Em 1977, Peter Gund atualizou a definição: "a set of structural features in a molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's biological activity" (Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp ). IUPAC: "an ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target and to trigger (or block) its biological response". Barreiro & Fraga: É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. farmacóforo pode ser considerado como a parte molecular do fármaco essencial à atividade desejada.

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27 Composto-protótipoprotótipo composto-protótipoprotótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substâncias, bioensaiadas em modelos animais padronizados, relacionados à patologia a ser tratada

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