Razões da toxicidade

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1 ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigidoi 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigido II 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigido III 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h13h 1

2 Razões da toxicidade Principais fatores envolvidos nas reações adversas dos fármacos: a) Intrínsecos propriedades estruturais alvos biológicos(biorreceptores-off) (dose-dependente, prevísibilidade); b) Fenótipo & genótipo do paciente (independente da dose, não prevísivel em modelos animais) Toxicidade idiosincrática! Bk Park et al., Chem-Biol. Interac. 2011, 30, 192 2

3 Toxicidade de fármacos Toxicidade aguda / crônica Carcinogenicidade / citotoxicidade / genetoxicidade / embriotoxicidade Imunotoxicidade (e.g. penicilina) Toxicidade reprodutiva Toxicidade orgão específica (herg, fígado) Direta X Indireta Toxicidade mecanismo dependente Interação fármacos (DDI) [CYP450] 3

4 4

5 5

6 H H H

7 7

8 Visão esquemática do processo de planejamento racional de fármacos.

9

10 hit/ligante Estratégias de desenho molecular validação precoce do alvo-terapêutico

11 Proteínas, carboidratos, DA, lipídeos, canais iônicos 20 amino-ácidos essenciais Ligação de hidrogênio = H 2

12 alfabeto protêico...

13 Desafio I 13

14 Desafio II Mecanismo da patogenia VERSUS mecanismo da toxicidez 14

15 Desafio III Mecanismodatoxicidez? 15

16 ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Parte 2 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigidoi 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigido II 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigido III 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h13h 16

17 In silico 17

18 DEREK, Compact, MCase 18

19 Grupamentos toxicofóricos R Kho et al., J Med Chem2005, 48,

20

21 Log P valores calculados para o ácido salicílico & ácido para-hidroxibenzóico Ácido salicílico Fragmento π Fenila H CH Fator orto Soma Ácido para-hidróxibenzóico Fragmento π Fenila H CH Predição Insolúvel em água Predição Solúvel em água 21

22 22

23 CH 2 Terpenos exo-metileno sesquiterpenolactona C 15 H 16 5 CH 2 H H CH 2 vernolepina primeiro elemanolido bis-lactona Vernonia hymenolepsis A. Rich antileukemic activity against the P-388 lymphocytic leukemia in mice S. M. Kupchan, 1968 Prêmio Ernest Guenther for atural Products 1975 aceptor de Michael pseudoguaianolido Anti-inflamatório propriedades antitumor centenas de lactonas ativas Compostas H Clark, 1936 H 3C H H2 C Helenium autumnale L. helenalina Arnica montana 23

24 24

25 PM Dansette et al., 2009, 22, 369; M Kazui et al., Drug Metab Dispos 2010, 38, 92, HJ Bouman et al., ature Med 2011, 17,

26 ácido tienílico ácido isotienílico E Bonierbale et al., Chem-Res Toxicol 1999, 12,

27 Mecanismo da teratogenicidade Ácido araquidônico PGHS Prostaglandinas PG s Espécie reativa atividade peroxidase []. LX Leucotrienos LT s Lipoxinas Lx s radical livre - AAS A suscetibilidade aos efeitos teratogênicos da THD depende da espécie animal estudada L M Lima, C A M Fraga, V L G Koatz, E J Barreiro, Thalidomide and analogs as anti-inflammatory and Immunomodulator drug candidates, Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2006, 5, 79.

28 28

29 Enzimas oxidativas CYP450 Citocromo P450CysCH 2 S +3 Fe Idade Sexo Raça Isoformas (24) CYP2C18 H 2 Polimorfismo Interação medicamentosa Indução / Inibição 29

30 Metabolismo da talidomida

31 H 3 C H H artemisinin Li, J., & Zhou, B. (2010). Biological Actions of Artemisinin: Insights from Medicinal Chemistry Studies Molecules, 15 (3), ; eill, P. M., Barton, V. E. and Ward, S. A. (2010). The Molecular Mechanism of Action of Artemisinin The Debate Continues Molecules, 15 (3),

32 Grupamentos toxicofóricos 32

33 Grupamentos toxicofóricos 33

34 Grupamentos toxicofóricos Toxicação metabólica CYP 34

35 Toxicação metabólica 35

36 Padrão toxicofórico 36

37 Toxicóforo intercalante 37

38 ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Parte 3 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigido I 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigidoii 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigidoiii 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h 38

39 Medicamentos retirados do mercado Talidomida (Thalomid R )* atalizumab (Tysabri R ) * Clofazimina (Lamprene R ) Astemizol (Hismanal R ) Lenalidomida (Revlimid R )* Rofecoxibe (Vioxx R ) Ceristatina (Bayol R ) Terfenadina (Seldane R ) Rosiglitazona (Avandia R )** Rimonabanto (Acomplia R ) 7 17/01/2012 * Alerta na bula em black-boxbox 39

40 Padrões toxicofóricos 40

41 H Cl imipramina cloroquina H 3 C Cl H 3 C S S M-30 S clorfeniramina S-10 41

42 Fatores estruturais H Cl Cl H CH 2 H CH 2 H H H Cl Cl H

43 Relação estrutura toxicidez 43

44 Relação estrutura toxicidez 44

45 Desafio 2 Grupos H H 3 C H S S Toxicofóricos S H F H H C 2 H H Pontos toxicofóricos / mecanismo molecular provável / bibliografia 45

46 Grupamentos toxicofóricos 46

47 Fatores estruturais

48 H 3 C Fatores estruturais H 3 C H H 3 C H H H H 3 C H H emetina H estriquinina H H 3 C H3 C colchicina

49 Fatores estruturais H 3 C HH H 3 C H H H H H H H monocrotalina H tóxico tóxico

50 H 3 C H 3 C HH H H H H monocrotalina H SAR versusstr

51 Bloqueadores ganglionares Princípio de Paracelsus

52 F i m