Quiminformática e o planejamento de fármacos

Transcrição

1 Quiminformática e o planejamento de fármacos Banco de Dados Otimização do Matriz Análise e Modelagem Estatística Quiminformática Carlos Montanari NEQUIMED/DQFM/IQSC/USP montana@iqsc.usp.br Evolução do Matriz Geração do Composto Matriz Identificação do Ligante Tecnologias usadas para a descoberta de fármacos 1. Animais transgênicos (validação) 2. Genômica, proteômica, farmacogenômica 3. Ensaio biológico em larga escala (HTS e uhts) 4. Ensaio virtual: Fármaco-similar 5. Química combinatória 6. Quiminformática (engloba quimiometria) 7. Da estrutura 3D de proteínas aos ligantes 8. Robotização 9. Miniaturização 1

2 Quiminformática Gerenciamento, manipulação e otimização das propriedades úteis no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos Coletânea de dados químicos, análise e gerenciamento Representação e comunicação de dados Planejamento e organização de banco de dados Predição da estrutura e propriedade Propriedades de fármaco ou protótipo Similaridade e diversidade molecular 2

3 Planejamento e otimização de coleções de compostos Ensaio virtual e busca em banco de dados Classificação e seleção de compostos Relações qualitativas e quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade Modelos estatísticos e descritores (quimiometria) Predição de características de compostos in vivo Integração com a bioinformática Sem 3D, sem ligantes 3D, sem ligantes Combichem, VS, HTS de novo L B V S Sem 3D, ligantes Farmacóforos, similaridade 3D QSAR 3D 3D, ligantes Planejamento Baseado na estrutura S B V S (Montanari, C. A. Bioorg. Med. Chem. Lett.2004;Eur. J. Med. Chem. 2008; Lett. Drug Discov. Dev.2008) 3

4 Planejamento de fármacos: Integração de métodos teóricos e experimentais Idéias Coleção virtual Modelos in silico (afinidade, potência, ADME) Viabilidade sintética Coleção real Coleção comercial Identificação do ligante Síntese de novos compostos HTS Ensaio farmacológico (afinidade, potência) Ligante confirmado Modelos in silico (afinidade, potência, ADME) Síntese de novos compostos Ensaio farmacológico (afinidade, potência) Identificação do protótipo Análise de dados Refinamento do modelo e reparametrização SAR/SPR Perfil do composto Não Sim Otimização do protótipo Otimização: Eficácia ADME/Tox experimental Modelo ADME/Tox local 4

5 # de estruturas em Novembro de 2011: Informações Contidas na Proteína Estrutura terciária (Quaternária) Sequência primária Sequência de assinaturas Localização Genôma/cromossomo Substratos Co-fatores Compartimento celular Tipo de célula Tecido Organismos 5

6 Do alvo a NCE Obtenha Obter a estrutura a 3D 3D do do alvo alvo Construir modelos comparativos do alvo Selecionar moléculas e gerar suas conformações Docagem contra o alvo e o modelo Selecionar 20 e testar contra o alvo específico Identificar o ligante Novos ligantes identificados Ensaio Construir uma coleção dirigida de compostos Complexo ligante-receptor Wiggers, H. J.; Rocha. J. R.; Cheleski, J.; Montanari, C. A. Integration of Ligand-and Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Cruzain Inhibitors. Mol. Info. 2011, 30,

7 Localização do modelo: Navegação no espaço químico Interação Ligante-receptor Estereoeletrônica Estereodinâmica Coligativas 3D 2D 1D Classes 1, 2, 3,..., p 1, 2, 3,..., r 1 X Y C Variáveis Classe 7

8 Estratégias quimiométricas Hipótese s Problema Planejamento experimental Experimentos Objetivo s Análise de agrupamentos Dados Exploração de dados Classificação Regressão Otimização Modelo qualitativo Modelo quantitativo Modelo empírico Tipos de planejamento Evolução do fragmento União de fragmentos 8

9 Auto-ligação de fragmentos Otimização de fragmentos 9

10 10

11 Presença Raios X (PDB) Conformação Bancos de dados Mapeamento do receptor Orientação Navegação do espaço químico Docagem SAR/QSAR 3D SAR por NMR: identificação de moléculas (fragmentos) com interação ligante-receptor fraca 11

12 SAR por NMR 12

13 13

14 14

15 Coleção de substâncias ZINC, Produtos Naturais (in-home DB) F i l t e r O m e g a F r e d 1. MM 2. Lig.-H 3. Rotação 4. NHOH 5. ClogP Banco de dados filtrado 1. 2D 3D 2. Ad H/Carga 3. Conformeros Conformeros Docagemde corpo rígido 30-60% melhores pontuados Inibidores conhecidos Seletividade F L E x - X 30-60% melhores pontuados Alvo 3D (Glide) Análise pós-docagem Ensaio Bioquímico Candidatos a fármacos P2 A - d o c k P1 P3 M1 P4 P5 Ensaio Celular SELEÇÃO (nosso sistema) Coleção de substâncias (DOCAGEM, PCA, SIMCA, ANN, RANDOM FOREST) Agrupamento (SIMILARIDADE, HCA) Modelos DMPK: Solubilidade, Absorção, Metabolismo, BBB, Toxidez (GRID/VolSurf) QSAR 2D e 3D (CoMFA/CoMSIA/HQSAR/ROCS) Assinatura molecular Fragmento-similar Ligante-similar Fármaco-similar Eficiência do ligante ao nível atômico-molecular 15

16 Pose com docagem próxima à CYS166 Energia de interação (predita) com hgapdh Seleção de Ligantes Energia de interação (predita) com TcGAPDH Escores que inibidores conhecidos da GAPDH Nossa estratégia atual Coleção de inibidores da TcGAPDH Seletividade PLS escores (PC2) PLS escores (PC1) (Moda, Montanari, Andricopulo Bioorg. Med. Chem. 2008) PCA/SIMCA 16