HiperCALCEMIAS NÃO PARATIREOIDIANAS

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1 HiperCALCEMIAS NÃO PARATIREOIDIANAS Marcos Almeida MR2 Endocrinologia HAM Luiz Griz Preceptor

2 Hipercalcemia Definida quando os níveis séricos de cálcio total são >10,4mg/dL. Pose ser classificada em: -Leve: Ca total entre 10,5 e 12 -Moderada: Ca total entre 12 e 13,5 -Grave: Ca>13,5

3 Hipercalcemia Os mecanismos fisiológicos que levam a hipercalcemia resultam da combinação de excesso de reabsorção óssea, aumento da absorção intestinal de cálcio e diminuição da excreção renal de cálcio.

4 Hipercalcemia A distribuição sanguínea do cálcio ocorre da seguinte maneira: -50% na forma difusível ( cálcio inonizável e na forma de complexos com ânions orgânicos: bicarbonato, citrato, fosfato, lactato e sulfato); -50% não difusível, ligados às proteínas plasmáticas.

5 Hipercalcemia A fração do cálcio ligada a albumina corresponde a 40% do cálcio total, em uma relação de 0,8mg/dL de cálcio para cada 1,0g/dL de albumina. Fórmula para calcular o cálcio corrigido: Cacorrigido = Catotal + [0,8 x (4 albumina)]

6 Etiologia: Hipercalcemia Cerca de 90% dos casos de hipercalcemia são causados pelo hiperparatireoidismo primário ou por tumores malignos. Os tumores são mais encontrados em pacientes hospitalizados e o hiperparatireoidismo, em pacientes assintomáticos.

7 Etiologia: Hipercalcemia As outras causas são mais raras, como por exemplo: -Doenças endócrinas: tireotoxicose, doença de Addison e feocromocitoma; -Doenças granulomatosas -Hipercalcemia hipocalciúrica familiar -Síndrome do leite alcalino -Imobilização -Medicamentos: lítio, vitaminas A e D, tiazídicos e teofilina.

8 Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar Defeito genético nos receptores do Ca nas paratireóides e nos rins: herdado de forma autossômica dominante. A hipercalcemia costuma ser leve geralmente acompanhada de hiperfosfatemia e hipermagnesemia. O PTH é normal ou levemente aumentado, mostrando que é PTH dependente. O achado laboratorial mais marcante é a hipocalciúria, sugerindo uma reabsorção tubular renal de Ca aumentada. O nível de Ca urinário é geralmente <50mg/24h.

9 Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar O diagnóstico deve ser considerado em pacientes assintomáticos com hipercalcemia leve a moderada, hipocalciúricos e com história familiar de hipercalcemia. Por ser um distúrbio assintomático, o papel mais importante no seu diagnóstico é distinguí-la do hiperparatireoidismo primário e evitar paratireoidectomias desnecessárias.

10 Síndrome do Leite Alcalino Ocorre associada à ingestão de grandes quantidades de Ca com substâncias absorvíveis (bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio), produzindo hipercalcemia com alcalose, disfunção renal e, usualmente nefrocalcinose. A síndrome era mais comum quando antiácidos absorvíveis eram o tratamento padrão para doença ulcerosa péptica, porém ainda é vista ocasionalmente principalmente com o excesso no uso de carbonato de cálcio. É resolvida com a suspensão da ingestão. É o único exemplo de hipercalcemia puramente absortiva.

11 Insuficiência Renal É vista na fase diurética da IRA em pacientes com rabdomiólise. Ocorre, principalmente, devido a mobilização do Ca nos músculos lesados. Normalmente, resolve-se em poucas semanas.

12 Tireotoxicose É encontrada hipercalcemia moderada em cerca de 10% dos pacientes com tireotoxicose. O PTH é suprimido, e o fósforo encontra-se no limite superior da normalidade. O hormônio tireoidiano atua aumentando a reabsorção óssea, causando um estado de alto turnover ósseo, que pode até culminar em osteoporose.

13 Insuficiência Adrenal Hipercalcemia ocorre em alguns pacientes com crise addisoniana. Múltiplos fatores parecem contribuir para a hipercalcemia incluindo reabsorção óssea, contração do volume e aumento da reabsorção tubular proximal de cálcio, hemoconcentração, e talvez aumento da ligação do cálcio às proteínas séricas. Administração de corticoide reverte a hipercalcemia dentro de alguns dias.

14 Feocromocitoma Hipercalcemia é uma complicação rara. Pode ser devido a hiperparatiroidismo simultâneo nos casos de NEM2A ou devido ao próprio feocromocitoma. A hipercalcemia nestes pacientes parece ser devido à produção tumoral de PTHrp. Concentrações séricas de PTHrp nestes pacientes podem ser reduzidas com o uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos, sugerindo um papel de mediação para alfa-estimulação.

15 Imobilização Em pacientes imobilizados existe um aumento expressivo na reabsorção óssea, que usualmente produz hipercalciúria e, ocasionalmente, hipercalcemia. Ocorre, principalmente, em pacientes com um estado prévio de alto turnover ósseo, como em adolescentes e pacientes com tireotoxicose ou com doença de Paget. O quadro remite com a restauração da atividade.

16 Medicamentos Lítio Pacientes em uso crônico podem desenvolver hipercalcemia moderada, provavelmente devido à secreção aumentada de PTH, por um aumento dos níveis em que o Ca inibe a secreção de PTH. A terapia com lítio pode também desmascarar um quadro de HPTP. A hipercalcemia tende a regredir quando o lítio é suspenso.

17 Medicamentos Tiazídicos Podem aumentar o Ca sérico e este fato não pode ser plenamente explicado pela hemoconcentração. Estes diuréticos diminuem a excreção de Ca na urina, sendo usados como tratamento para hipercalciúria e nefrolitíase recorrentes. Raramente causam hipercalcemia em indivíduos sadios, mas podem causar hipercalcemia em pacientes com aumento subjacente da reabsorção óssea.

18 Medicamentos Vitamina A Sua ingestão excessiva leva a um aumento na reabsorção óssea, culminando com osteoporose, fraturas, hipercalcemia e hiperostose. O mecanismo pelo qual a vitamina A estimula a reabsorção óssea ainda não está claro.

19 Medicamentos Vitamina D Pode ocorrer em pacientes que ingerem grandes doses de vitamina D; porém essa dose necessária para levar a hipercalcemia varia entre pacientes, dependendo da absorção, armazenamento e metabolismo próprios de cada pessoa. Trata-se com a suspensão da vitamina D associado ao uso de hidratação e glicocorticóides. O tratamento deve ser prolongado já que o excesso de vitamina D leva semanas a meses para ser clareado no organismo.

20 Sarcoidose Aproximadamente 30 a 50% dos pacientes com este transtorno têm hipercalciúria, e 10 a 20% têm hipercalcemia. O aumento da absorção de Ca intestinal induzida por altas concentrações de calcitriol sérico (1,25-dihidroxivitamina D, o metabólito mais ativo da vitamina D) é a anormalidade primária, apesar de um aumento na reabsorção óssea também poder contribuir.

21 Sarcoidose Em indivíduos normais, a conversão de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) para calcitriol ocorre através de uma hidroxilação no túbulo renal proximal, esta reação está sob o controle fisiológico do PTH, fator de crescimento fibroblástico 23, e da concentração sérica de fosfato. Hipercalcemia normalmente suprime a liberação de PTH e, portanto, a produção de calcitriol, mas na sarcoidose e outras doenças granulomatosas, células mononucleares ativadas (particularmente macrófagos) no pulmão e linfonodos, produzem calcitriol a partir de calcidiol, independente de PTH. O PTHrp ainda poderia também estar envolvido neste processo.

22 Tuberculose Hipercalcemia em associação com altas concentrações de calcitriol sérico também tem sido descrita em pacientes com tuberculose. Macrófagos ativados em granulomas são a fonte mais provável dos níveis elevados de calcitriol. Como na sarcoidose, hipercalciúria devido à hipocaptação de cálcio na dieta é mais comum do que a hipercalcemia. A freqüência de tuberculose como causa de hipercalcemia nos pacientes varia de acordo com a população estudada, o que pode ser explicado pelas diferenças regionais no estado da vitamina D e cálcio.

23 Hipercalcemia da Malignidade Hipercalcemia é relativamente comum em pacientes com câncer, ocorrendo em aproximadamente 20 a 30 por cento dos casos. É a causa mais comum de hipercalcemia em ambiente hospitalar. Ocorre tanto em pacientes com tumores sólidos quanto em neoplasias hematológicas. Os cânceres mais comumente associados a hipercalcemia são de mama, pulmão e mieloma múltiplo. Pacientes com hipercalcemia da malignidade geralmente têm um prognóstico pobre.

24 Hipercalcemia da Malignidade A hipercalcemia nestes pacientes ocorre principalmente devido ao aumento da reabsorção óssea e liberação de cálcio dos ossos. Há três principais mecanismos pelos quais isso pode ocorrer: - metástases osteolíticas com liberação local de citocinas (incluindo fatores de ativação dos osteoclastos); - secreção tumoral de proteínas relacionadas ao hormônio da paratireóide (PTHrp); - e produção tumoral de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol).

25 Hipercalcemia da Malignidade Metástases Osteolíticas: Representam cerca de 20% dos casos de hipercalcemia da malignidade. A indução de osteólise local por células tumorais é comum em alguns tumores sólidos que dão metastáses para osso e no mieloma múltiplo. O tumor sólido mais relacionado a hipercalcemia por este mecanismo é o câncer de mama. A destruição óssea observada nas metástases osteolíticas é mediada principalmente pelos osteoclastos e não é um efeito direto das células tumorais. Os tumores produzem fatores que estimulam a produção e ativação dos osteoclastos.

26 Hipercalcemia da Malignidade PTHrp: A causa mais comum de hipercalcemia em pacientes com tumores sólidos não metastáticos e em alguns pacientes com linfoma não-hodgkin. É responsável por até 80% dos pacientes com hipercalcemia de malignidade. Estes na maioria das vezes têm carcinomas de células escamosas (pulmão, cabeça e pescoço), renal, bexiga, mama e ovário. PTHrp é um produto genético normal, expresso em uma ampla variedade de tecidos neuroendócrinos e derivados do mesoderma e epiteliais.

27 PTHrp: Hipercalcemia da Malignidade Nestes pacientes a secreção do PTH em si é suprimida pela hipercalcemia mediada pelo PTHrp. Assim, a concentração do PTH intacto é normalmente suprimida ou muito baixa nestes pacientes O PTHrp revelou alguma homologia com PTH, particularmente no final amino-terminal, em que os primeiros 13 aminoácidos são quase idênticos. Devido a isso o PTHrp se liga ao receptor de PTH-1 e leva a aumento da reabsorção óssea, auemento da reabsorção tubular distal de cálcio e inibição proximal do transporte tubular de fosfato.

28 PTHrp: Hipercalcemia da Malignidade Há divergência estrutural após os primeiros 13 aminoácidos da molécula; assim é menos provável de ocorrer estimulação da produção de 1,25-dihidroxivitamina D (encontada em níveis normais ou baixos nestes casos) Assim, o PTHrp não aumenta a absorção intestinal de cálcio. Nestes pacientes há um desacoplamento da reabsorção e formação óssea, resultando em um fluxo grande de cálcio dos ossos para a circulação. Isto, em combinação com a reduzida capacidade do rim para limpar o cálcio, resulta na hipercalcemia.

29 Hipercalcemia da Malignidade 1,25-dihidroxivitamina D: É a causa de quase todos os casos de hipercalcemia em linfoma Hodgkin e aproximadamente um terço dos casos de linfoma não-hodgkin. Também tem sido descrita em pacientes com disgerminoma de ovário e granulomatose linfomatóide/linfoma angiocêntrico.

30 Hipercalcemia da Malignidade 1,25-dihidroxivitamina D: Ocorre produção extra-renal de 1,25-OH-D por linfócitos malignos, por macrófagos, ou por ambos; e essa produção acontece independentemente do PTH. A absorção intestinal de cálcio aumenta, sendo a anormalidade primária; mas um aumento na reabsorção óssea pode contribuir.

31 Hipercalcemia da Malignidade Produção ectópica de PTH: Foi descrita em casos de pacientes com carcinoma de ovário; pulmonar de pequenas células; tumor neuroectodérmico primitivo; carcinoma papilífero de tireóide; rabdomiossarcoma metastático; e adenocarcinoma de pâncreas.

32 Manifestações Clínicas A gravidade da apresentação clínica não depende exclusivamente do valor sérico do cálcio, mas também de sua velocidade de elevação, da idade e das condições clínicas do paciente, da presença de metástases, das disfunções hepática e renal e da evolução da doença de base.

33 Manifestações Clínicas -GI: constipação, anorexia, náuseas e vômitos; -Renais: nefrolitíase, disfunção tubular renal, IRA ou IRC; -CV: depósitos em valvas, artéria e fibras miocárdicas; encurtamento do intervalo QT; -Neuropsiquiátricas: ansiedade, depressão e deficiência cognitiva. Normalmente não há achado no exame físico específico, apenas os relacionados a doença subjacente.

34 Avaliação Diagnóstica -Cálcio sérico (sem torniquete) -PTH -Fosfato -PTHrp -Calciúria -Metabólitos da vitamina D

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36 Tratamento O tratamento visa diminuir as concentrações séricas do cálcio e, se possível, remover a condição causadora. Pode-se reduzir o cálcio sérico com a adoção de medidas que atuam na sua absorção intestinal ou excreção renal. Contudo, as intervenções mais importantes são aquelas que inibem a reabsorção óssea.

37 Tratamento Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio: Os corticóides podem ser efetivos em pacientes com malignidades hematológicas e com hipercalcemias associadas ao excesso de vitamina D. São particularmente eficazes nos casos de mielomas, linfomas, sarcoidose e outras doenças granulomatosas. A dose de 200 a 300 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente é administrada IV por 3 a 5 dias.

38 Tratamento Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio: Os corticóides normalmente reduzem as concentrações de cálcio dentro de 2 a 5 dias, diminuindo a produção de calcitriol pelas células mononucleares ativadas do pulmão e nódulos linfáticos. Se não forem efetivos, podem ser substituídos por cloroquina, hidroxicloroquina ou cetoconazol, que também reduzem a produção de calcitriol.

39 Tratamento Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio: Outra forma de diminuir a absorção de cálcio intestinal é mediante a administração oral de fosfato (1 a 3g/dia), que forma complexos de fosfato de cálcio insolúveis no intestino, limitando a absorção de cálcio intestinal e diminuindo ligeiramente as concentrações séricas de cálcio.

40 Tratamento Aumento da Excreção de Cálcio na Urina: O Ca filtrado é reabsorvido, principalmente, nos túbulos proximais e no ramo ascendente da alça de Henle de forma passiva; e de forma ativa no túbulo distal sob influência do PTH. A reabsorção proximal é inibida pela expansão volumétrica com infusão salina IV, pois aumenta a concentração de sódio, cálcio e água na alça de Henle, e com a administração de um diurético de alça, como a furosemida, que bloqueia o transporte neste local.

41 Tratamento Aumento da Excreção de Cálcio na Urina: A menos que o paciente tenha insuficiência cardíaca ou renal, a terapia é iniciada, normalmente infundindo-se 1 a 2L de solução salina isotônica no período de 1h. A furosemida é acrescentada na segunda hora, na dose de 20 a 40mg IV, mas só após hidratação adequada, pois pode piorar o quadro de hemoconcentração.

42 Tratamento Aumento da Excreção de Cálcio na Urina: Este esquema resultará em aumentos significativos na excreção urinária de Na, Ca, K, Cl, Mg e H2O. A concentração sérica de Ca começa a cair dentro de 2 a 4 horas e chegam à normalidade dentro de 12 a 24 horas, se a diurese for contínua (250mL/h). O paciente deve ser monitorado para evitar hipovolemia e distúrbios dos níveis séricos de K e Mg.

43 Tratamento Inibição da Reabsorção Óssea: Os bisfosfonatos têm se tornado um dos principais instrumentos para o tratamento da hipercalcemia, principalmente quando esta é grave e associada a malignidade. Estas drogas são inibidores efetivos dos osteoclastos e, assim, influenciam um dos mais importantes mecanismos fisiopatológicos da hipercalcemia. O efeito máximo ocorre em 2 a 4 dias, de modo que eles são normalmente administrados juntamente com solução salina.

44 Tratamento Inibição da Reabsorção Óssea: O Pamidronato pode ser usado na dose de 30 a 90 mg, dependendo dos níveis do Ca, sendo efetivo em normalizar o Ca sérico em 70 a 100% dos pacientes. É normalmente administrado como uma única infusão IV, diluída em solução salina isotônica em 4 a 6 horas. Com frequência, a resposta é contínua por até 2 a 4 semanas, com manutenção da normocalcemia por cerca de 15 dias.

45 Tratamento Inibição da Reabsorção Óssea: O zolendronato tem se mostrado o bisfosfonato mais potente no tratamento da hipercalcemia, sobretudo quando associado a malignidade. Estudos demonstram sua superioridade em relação ao pamidronato na taxa de normalização da calcemia e no tempo de persistência desta. Assim, o zolendronato é recomendado na dose de 4mg para o tratamento inicial, IV em 15 minutos; reservando-se a dose de 8mg para os casos refratários ou recidivantes.

46 Tratamento Inibição da Reabsorção Óssea: A calcitonina atua inibindo a reabsorção óssea via osteoclastos e também facilita a excreção urinária de cálcio. Pode ser administrada IM, SC ou intranasal na dose de 4U/kg a cada 12 horas. A grande vantagem é a rapidez da ação, com redução do cálcio sérico em poucas horas. A desvantagem é não ser um agente potente. A queda não supera 2mg/dL. É efetiva em apenas 60 a 70% dos casos e a maioria desenvolve taquifilaxia em 2 a 3 dias.

47 Tratamento Inibição da Reabsorção Óssea: Outros agentes como a mitramicina e o nitrato de gálio também agem na reabsorção óssea, mas devido a seus efeitos colaterais são reservados para situações de difícil controle. Diálise: A terapia dialítica é um modo efetivo de tratamento da hipercalcemia, particularmente útil em pacientes com insuficiência renal e cardíaca, nos quais não podem ser infundidas soluções salinas de forma segura.