Aplicações de radiofármacos de 99m Tc em diagnóstico

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1 UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE FARMÁCIA Módulo de Química Inorgânica Aplicações de radiofármacos de 99m Tc em diagnóstico 7 dezembro Maria de Fátima Cabral

2 VANTAGENS DOS RADIOFÁRMACOS MARCADOS COM 99m Tc Facilidade de obtenção. Custo de produção baixo. Período de semi-desintegração efetivo (t 1/2 ) curto. Emissão de radiação com energia entre Kev. Ausência de emissão de radiação ou - Decaimento por Transição Isomérica ou Captura Eletrónica. Razão entre a atividade detetada no orgão alvo e nos outros orgãos (tecidos de fundo) elevada. Metabolismo apropriado.

3 Gerador 99 Mo/ 99m Tc - pertecnetato de sódio O O Tc O - O O pertecnetato de sódio (Na 99m TcO 4 ) eluído do gerador 99 Mo/ 99m Tc é um composto de Tc(VII). Geometria - tetraédrica NC = 4 A primeira aplicação do 99m Tc como radiofármaco foi efetuada sob a forma de 99m TcO 4 - Imagiologia da tiróide O TcO 4 - não tem tendência para formar complexos. Não se conhecem radiofármacos com o metal no estado de oxidação VII. A síntese de radiofármacos tem sido realizada utilizando preferencialmente o Tc em estados de oxidação mais baixos.

4 Gerador 99 Mo/ 99m Tc - pertecnetato de sódio O pertecnetato de sódio (Na 99m TcO 4 ) tem de ser reduzido a estados de oxidação inferiores - Tc(III), Tc(IV), Tc(V) - para se proceder à marcação dos compostos e assim sintetizar o radiofármaco. Utiliza-se habitualmente como agente redutor o SnCl 2. Exemplo da redução do ião pertecnetato a Tc(IV) com Sn ) TcO 2e 8H Tc 4H O ) Sn Sn 2e TcO 3Sn 16H Tc 8H O

5 Gerador 99 Mo/ 99m Tc - pertecnetato de sódio Composição do radiofármaco: - Ligando - Agente redutor - Tampão - Antioxidante Ligando a molécula que vai ser marcada com o 99m Tc. Agente redutor principalmente o SnCl 2 /HCl. A sua função é reduzir o ião pertecnetato, tornando-o mais reativo. Tampão ph adequado para a marcação do radiofármaco. Antioxidante previne a reoxidação dos compostos marcados, aumentando a sua estabilidade (ácido ascórbico, etc). 99m TcO 4 - Radiofármaco Administração

6 Deteção de Imagem Câmara de Cintilação Gama TÉCNICA: SPECT = Tomografia Computorizada por Emissão de Fotão Simples Gamagrafia ou Cintigrafia

7 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc - Visualização Óssea Exemplos de Agentes Osteotrópicos: Bisfosfonatos (fórmula geral) O R 1 O HO P C P OH OH R 2 OH Abreviatura Nome do Ligando R 1 R 2 MDP Metileno difosfonato H H HMDP Hidroximetileno difosfonato OH H HEDP 1-Hidroxietano-1,1-difosfonato OH CH 3

8 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc - Visualização Óssea O MDP- 99m Tc acumula-se na matriz inorgânica do esqueleto, em zonas onde o osso jovem cristalino está a ser formado (zonas de acumulação de cristais de hidroxiapatite). Este radiofármaco apresenta elevada afinidade para a hidroxiapatite (constituída essencialmente por fosfato de cálcio) devido à ligação dos grupos fosfato do ligando MDP aos iões cálcio existentes à superfície da hidroxiapatite. Metileno difosfonato (MDP)

9 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc - Visualização Óssea Diagnóstico Clínico Método de primeiríssima escolha na avaliação de doença óssea metastática por tumores sólidos. Cintigrafia óssea A cintigrafia óssea realizada com complexos de bisfosfonatos- 99m Tc, põe em evidência de zonas de hiperfixação dos radiofármacos relativas a neoformações ósseas ou a áreas de vascularização anormais.

10 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc - Visualização Óssea Figura 1 - Cintigrafia do esqueleto saudável obtida com o radiofármaco MDP- 99m Tc. (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999). zonas de hiperfixação e de neoformações ósseas normal. áreas de vascularização normal.

11 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc - Visualização Óssea Figura 2 - Cintigrafia óssea apresentando metástases múltiplas obtida com o radiofármaco MDP- 99m Tc. (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999).

12 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc Estudos de perfusão do miocárdio A perfusão de um orgão consiste na distribuição dos vasos sanguíneos e na quantidade de sangue que é transportada para o mesmo. Os exames de perfusão que utilizam radiofármacos baseiam-se no princípio de que o marcador radioativo apresenta uma distribuição linearmente proporcional ao fluxo sanguíneo, dependente do índice de absorção do mesmo no orgão em estudo.

13 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc Estudos de perfusão do miocárdio Algumas características dos radiofármacos de 99m Tc Compostos monocatiónicos. Razão de fixação coração/pulmões elevada. Moderadamente lipofílicos.

14 Exemplos de radiofármacos de 99m Tc para estudos de perfusão do miocárdio MIBI- 99m Tc TETRAFOSMINA- 99m Tc MIBI- 99m Tc - complexo monocatiónico de Tc(I) com ligandos do tipo hexakis(isonitrilo), de fórmula geral [Tc(CNR) 6 ] + ; MIBI = 2-metoxi-isobutilisonitrilo. TETRAFOSMINA- 99m Tc - dioxo-complexo monocatiónico de Tc(V) com um ligando do tipo difosfina, a tetrafosmina [6,9-bis(2-etoxietil)-3,12-dioxa-difosfatetradecano].

15 Perfusão sanguínea do miocárdio Mecanismo proposto para a localização dos radiofármacos de 99m Tc 1. MIBI- 99m Tc - complexo monocatiónico, lipofílico. Difusão passiva através das membranas celulares e mitocondriais sem envolvimento da bomba de Na + /K +. Retenção retido no miocárdio predominantemente nas mitocôndrias. Alterações no potencial de membrana das mitocôndrias causadas por um situação de isquémia levam a uma diminuição do uptake do complexo, o que faz seja um marcador da viabilidade do miocárdio.

16 Perfusão sanguínea do miocárdio Mecanismo proposto para a localização dos radiofármacos de 99m Tc 2. TETRAFOSMINA- 99m Tc - complexo monocatiónico, lipofílico. Difusão passiva sem envolvimento da bomba de Na + /K +. Retenção retido no miocárdio associado ao citosol. Cintigrafia Cardíaca Obtenção de imagens em repouso e após stress por exercício.

17 Tetrafosmina- 99m Tc - revelara ausência de fixação quando ocorreram lesões no músculo cardíaco devidas, por exemplo, a enfarte do miocárdio. Lesões Derivadas de Enfarte do Miocárdio Isquémia - (oclusão das artérias coronárias) - os tecidos do miocárdio apresentam lesões reversíveis derivadas da ausência temporária de oxigénio. Se o sangue voltar a circular num curto período de tempo ( 1 hora) o tecido pode ser regenerado. Necrose - se após 1 hora não circular sangue suficientemente oxigenado na referida área, as lesões nos tecidos do miocárdio podem tornar-se irreversíveis.

18 INDICAÇÕES PARA ESTUDOS DE PERFUSÃO DO MIOCÁRDIO : doença isquémica cardíaca (oclusão das artérias coronárias). No exame cintigráfico observa-se, na área mais afectada pela isquémia zona fria = hipofixação do radiofármaco. Detecção de anomalias das artérias coronárias As imagens obtidas ajudam a diferenciar diversas situações clínicas: fluxo sanguíneo normal; isquémia - fluxo sanguíneo diminuído por deposição de placas de colesterol nas artérias coronárias; tecido necrótico - fluxo sanguíneo nulo devido à ocorrência de enfarte do miocárdio antigo.

19 Doença Isquémica Cardíaca Estreitamento progressivo do lúmen arterial coronário causado por depósitos ateroscleróticos. Fluxo sanguíneo ao reduzir-se deixa de conseguir fornecer o oxigénio necessário ao tecido. Isquémia

20 Doença Isquémica Cardíaca Evolução da doença é assintomática durante bastante tempo. Redução do diâmetro das artérias para 50% só é detetável através de um estudo de perfusão. Redução de 70% apenas provoca dor (angina) em situação de stress por falta temporária de oxigenação. Em estados mais avançados da DIC pode ocorrer enfarte do miocárdio (zona a roxo).

21 Figura 3 - Cintigrafia miocárdica de perfusão (stress e repouso) após a administração intravenosa de Tetrafosmina- 99m Tc para diagnóstico diferencial entre isquémia e necrose. As alterações de fluxo sanguíneo observadas entre os estudos de stress e de repouso confirmaram o diagnóstico de isquémia da região miocárdica.

22 Diagnóstico de doença isquémica cardíaca. Diagnóstico e localização do enfarte do miocárdio Avaliação da função ventricular global Doença isquémica cardíaca A captação não homogénea do radiofármaco pode indicar estenose coronária significativa. Figura 4 - Cintigrafia miocárdica de perfusão (stress e repouso).

23 Figura 5 - Estudos de perfusão do miocárdio realizados por SPECT. As alterações de fluxo sanguíneo confirmaram o diagnóstico de Doença Isquémica Cardíaca. zona fria = hipoperfusão do radiofármaco nas áreas mais afectadas pela isquémia

24 stress repouso Figura 6 (ampliação) - As setas indicam os locais onde se detectaram anomalias na perfusão. Figura 6 - Cintigrafia miocárdica de perfusão (stress e repouso). (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999).

25 RADIOFÁRMACOS DE 99m Tc Estudos de perfusão cerebral Visualização do fluxo sanguíneo cerebral (perfusão cerebral) Características dos radiofármacos que atravessam a BHE intacta por difusão passiva (sem ruptura da BHE): ligação às proteínas plasmáticas fraca; lipofilia elevada; fraca ionização a ph fisiológico; neutros e pouco volumosos.

26 Exemplos de radiofármacos de 99m Tc para visualização do fluxo sanguíneo cerebral Neutros e lipofílicos D,L-HMPAO- 99m Tc HMPAO: Hexametilopropilenoaminoxima L,L-ECD- 99m Tc ECD = N,N - 1,2-etileno-bis(L-cisteina)dietilester

27 Aplicações clínicas D,L-HMPAO- 99m Tc Deteção de alterações na perfusão Diferenciação de alterações no fluxo sanguíneo cerebral em casos de demência Diagnóstico de AVC Classificação de anomalias provocadas por isquémia Diagnóstico de doenças cerebrovasculares

28 A B Figura 7 - Imagem SPECT obtida com HMPAO- 99m Tc. A Perfusão na posição de decúbito dorsal B Perfusão na posição vertical (Reproduzido de G. B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 6th ed., Springer, New York, 2010)

29 hemisfério direito hemisfério esquerdo Menor uptake - patologia de AVC Figura 8 - Imagem SPECT de um paciente com AVC, obtida com 20 mci (740 MBq) de HMPAO- 99m Tc. Revela diminuição do uptake no hemisfério esquerdo. (Reproduzido de G. B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 6th ed., Springer, New York, 2010)

30 Figura 9 - Imagem SPECT obtida com HMPAO- 99m Tc - morte cerebral. (Reproduzido de G. B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 6th ed., Springer, New York, 2010)

31 ECD- 99m Tc Aplicações clínicas Deteção de inflamação no cérebro Diagnóstico de AVC Deteção de alterações em casos de traumatismos cranianos Diferenciação de alterações focais no fluxo sanguíneo cerebral em casos de demência

32 Biodistribuição ECD- 99m Tc O L,L-ECD- 99m Tc atravessa a BHE por ser neutro e lipofílico. No cérebro, um dos grupos ester sofre hidrólise enzimática através da ação de esterases intracelulares (cisão do ester) e transforma-se em ácido. Isto significa que o composto se torna negativo, ficando retido no cérebro mais tempo do que se fosse neutro. O L,L-ECD- 99m Tc que se encontra em circulação, e que não penetra no cérebro, também é hidrolisado na corrente sanguínea, originando um complexo aniónico, facilmente eliminado pelos rins.

33 INDICAÇÕES PARA ESTUDOS DE PERFUSÃO com o ECD- 99m Tc Visualização do fluxo sanguíneo cerebral Parâmetro importante para avaliar o prognóstico clínico de diversas afeções cerebrais. Pacientes com perfusão cerebral alterada, nomeadamente em situações de: congestão cerebral tumores cerebrais isquémia cerebral

34 Figura 10A Cintigrafias do fluxo sanguíneo cerebral obtidas através de SPECT. (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999).

35 Figura 10B Cintigrafias do fluxo sanguíneo cerebral obtidas através de SPECT. (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999).

36 Radiofármaco ECD- 99m Tc Figura 10C Cintigrafias do fluxo sanguíneo cerebral obtidas através de SPECT. (C. B. Sampson, Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3rd ed., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1999).

37 Figura 11 - Imagem SPECT obtida com ECD- 99m Tc num paciente com epilepsia. (Reproduzido de G. B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 6th ed., Springer, New York, 2010)

38 Bibliografia 1. Choppin G, Liljenzin J, Rydberg J, Ekberg C. Radiochemistry and nuclear chemistry. 4 a edição, Elsevier Inc., Amsterdão, Farmacopeia Portuguesa. 9 a edição. Lisboa, INFARMED, Saha GB. Fundamentals of Nuclear Pharmacy. 6 a edição, Springer, Nova Yourque, Jurisson SS, Lydon JD. Potential technetium small molecule radiopharmaceuticals. Chem Rev 1999; 99(9): Volkert WA, Hoffman T J. Therapeutic Radiopharmaceuticals. Chem Rev ; 1999, 99(9): Sampson CB. Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice, 3 a edição Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdão, Biersack HJ. Clinical Nuclear Medicine. Freeman LM Publishers, Springer, Alemanha, 2007.