CÂNCER DE PULMÃO TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA

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2 SUMÁRIO CÂNCER DE PULMÃO TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA... 3 MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA... 4 DÚVIDAS CLÍNICAS:... 5 GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:... 6 OBJETIVO... 6 CONFLITO DE INTERESSE... 6 INTRODUÇÃO... 7 REFERÊNCIAS ANEXO I... 33

3 CÂNCER DE PULMÃO TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA Autoria: Sociedade Brasileira de Radioterapia Participantes: Chen MJ, Novaes PERS, Gadia R, Motta R. Elaboração final: 31 de abril de 2015.

4 MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidências baseada no movimento da Medicina Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica. Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde ao paciente câncer de pulmão, I de intervenção tratamento com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e O de desfecho de segurança, a toxicidade e a efetividade. Através da elaboração de questões clínicas relevantes e relacionadas com a temática proposta, a partir da pergunta estruturada identificamos os descritores que constituíram a base da busca da evidência nas bases de dados: Medline - Pubmed; Embase - Elsevier; Lilacs - Bireme; Cochrane Library. Foram selecionados 24 estudos para responder às dúvidas clínicas (Anexo I).

5 DÚVIDAS CLÍNICAS: 1- Há superioridade na distribuição de dose na irradiação do câncer de pulmão com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia conformada? 2- Há menor toxicidade no emprego da radioterapia de intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia conformada para o câncer de pulmão? 3- Há impacto em qualidade de vida que justifique a utilização da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) quando comparado à radioterapia conformada e convencional? 4- Há diferença de efetividade, controle local ou sobrevida global entre radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radioterapia conformada e convencional?

6 GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C: Relatos de casos (estudos não controlados) D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais OBJETIVO O objetivo dessa diretriz é avaliar a técnica mais adequada de radioterapia para o tratamento dos pacientes com câncer de pulmão. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado

7 INTRODUÇÃO A radioterapia é parte integrante no tratamento multidisciplinar do câncer de pulmão. No câncer de pulmão de pequenas células, a radioterapia é realizada após a quimioterapia (adjuvante), nos tumores estadiados como doença extensa 1, e concomitantemente tumores estadiados como doença localizada 2. No câncer de pulmão de não-pequenas células, a radioterapia é indicada antes ou após a cirurgia (adjuvante), com a finalidade de torná-los ressecáveis cirurgicamente ou para evitar recidiva da doença loco-regional tumores com margens positivas 3,4, e nos tumores irressecáveis, de preferência, associada à quimioterapia 5.

8 A radioterapia evoluiu nas últimas décadas graças aos avanços dos sistemas computadorizados que permitem o reconhecimento das estruturas internas do corpo. Esse reconhecimento é realizado pelo exame de imagem do paciente, em geral a tomografia computadorizada. A distribuição de dose com mais acurácia, atingindo a região a ser tratada, poupando ao mesmo tempo, os órgãos normais, é obtida graças à informação passada ao aparelho de radioterapia pelo sistema computadorizado de planejamento desenvolvido. Essa forma de liberação de dose é conhecida com técnica conformada. Além do programa de computador mostrar a distribuição da dose de radiação no interior do corpo do paciente, ele cria gráficos com a intensidade de dose ao longo de cada órgão ou volume alvo. Isso permite termos a informação da potencial toxicidade desses órgãos e se o tumor está sendo adequadamente tratado 6.

9 Embora a técnica conformada permita avaliar a dose nos locais irradiados e poupar os órgãos normais, não propicia maneiras de proteger os órgãos em contato próximo com os alvos de tratamento da irradiação indesejada. Para solucionar este problema foi desenvolvida a técnica de modulação do feixe de radiação (IMRT). Esta permite que a dose prescrita possa se moldar à forma do local a ser irradiado, permitindo máxima proteção das áreas onde não se deseja tratar. Na região toráxica, onde se encontram vários órgãos sensíveis à radiação, como coração, esôfago, medula espinhal, e os próprios pulmões, o emprego da radioterapia conformada torna-se a técnica minimamente recomendada para segurança do paciente 6. Baseada em experiências clínicas com complicações da radioterapia, foi criada uma padronização de limite de dose por volume de órgão normal,

10 publicada em 2010, chamada QUANTEC, sigla inglesa Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic 7. Esse trabalho foi realizado por numerosos investigadores, autores, revisores e profissionais de suporte. Essa padronização é recomendada em todo o mundo atualmente como guia prático para realização de radioterapia em todas as partes do corpo. Só é possível saber essa quantificação de dose a partir de técnica conformada. Pelos motivos expostos acima, a radioterapia convencional vem sendo abandonada se a área a ser tratada possui órgãos sensíveis à radiação, como a região torácica, uma vez que essa técnica não fornece qualquer informação sobre distribuição de dose nesses órgãos. Neste caso, tanto o controle locorregional da enfermidade é dose-dependente e parece estar diretamente relacionada à sobrevida 8, quanto à função pulmonar residual após o tratamento parece ser fator importante relacionado à qualidade de vida em sobreviventes 9.

11 EXTRAÇÃO DOS RESULTADOS 1- Há superioridade na distribuição de dose na irradiação do câncer de pulmão com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia conformada? Não há estudos prospectivos de fase III que comparem radioterapia conformada e IMRT para qualquer neoplasia torácica. Desta forma, outros fatores devem ser ponderados e considerados na seleção da melhor técnica de radioterapia. Esses fatores incluem, por exemplo: vantagem dosimétrica, acessibilidade à tecnologia, aspectos financeiros, o desejo de escalar a dose

12 ou o desejo de manter a restrição da dose liberada sobre um órgão crítico 10 (B). A IMRT pode melhorar a conformacionalidade física e biológica da dose e permitir o seu escalonamento dentro do volume alvo o que possibilita liberar dose maior em sub-volumes do alvo como regiões hipóxicas ou PET-CT captantes com alto SUV, sem a necessidade do aumento do número de frações e mantendo a exposição de dose aos tecidos normais 11 (B). Estudos de simulação virtual tem mostrado que IMRT pode ser mais adequada que radioterapia conformada para pacientes com grandes volumes tumorais e posição difícil dentro da anatomia torácica, para os quais a proteção das estruturas circunvizinhas normais constitui prioridade. Esses estudos apresentaram 7% de redução no volume pulmonar irradiado com mais de 10Gy e 10% com mais de 20Gy. Os volumes de coração e esôfago irradiados até

13 50Gy e o volume de tecido pulmonar irradiado entre 10 40Gy também foi reduzido com IMRT quando comparada à radioterapia conformada 12 (B). Para as neoplasias bronquiais próximas a órgãos críticos (esôfago, coração, plexo braquial) a IMRT pode aportar vantagens dosimétricas em comparação a RTC3D 10 (B). Outros pontos a serem considerados incluem: IMRT pode liberar volumes maiores de dose baixa em regiões de pulmão sadio, pode resultar em falhas fora da margem terapêutica levando a diferenças na esterilização de linfonodos incidentalmente não incluídos no volume alvo e a taxa de dose mais baixa pode ser menos letal para as células neoplásicas 13,14 (D).

14 Recomendação: A utilização da radioterapia com modulação da intensidade do feixe (IMRT) pode prover mais conformalidade e proteger mais estruturas críticas do que a radioterapia conformada, permitindo também o escalonamento de dose dentro do alvo, sem o prolongamento do tempo de tratamento, estando particularmente indicada em tumores do sulcus superior (Pancoast), paravertebrais, para-cardíacos e em situações clínicas complexas, onde a radioterapia conformada não permite liberar doses não tóxicas aos órgãos de risco. 2- Há menor toxicidade no emprego da radioterapia de intensidade

15 modulada (IMRT) em relação à radioterapia conformada para o câncer de pulmão? A toxicidade relacionada à radioterapia externa aos tumores primários de pulmão pode ser dividida temporalmente em aguda e tardia, e anatomicamente em pulmonar e esofágica, por serem estes os principais órgãos a manifestar reações adversas ao tratamento irradiante. Ao comparar a IMRT com a radioterapia conformada dos tumores de pulmão, dois estudos tiveram como principal desfecho de toxicidade, a toxicidade pulmonar. Um estudo retrospectivo com 290 pacientes mostrou que as taxas de pneumonite relacionadas ao tratamento Grau 3, ao 6 mês foram de 8 % (95 % [CI] 4 19 %) com IMRT e 22 % (95 % [CI] %) com

16 radioterapia conformada. Ao 12 mês, as taxas de pneumonite relacionadas ao tratamento Grau 3 foram de 8 % (95% [CI] 4 19 %) com IMRT e 32 % (95% [CI] %) com radioterapia conformada (p = 0,002) 15 (B). E outro estudo retrospectivo com 409 pacientes tratados, reportou uma diferença significativa (p = 0,017) tanto ao 6 como 12 mês após a radioterapia, a favor de IMRT com 90 % dos pacientes sem pneumonite relacionada ao tratamento, versus radioterapia conformada, com 75 % livres desta toxicidade 16 (B). A toxicidade ao tecido normal é a maior obstáculo a ser contornado a fim de tornar possível a liberação de dose adequada, visando o melhor controle tumoral. Um dos tecidos mais sensíveis a radiação, é o pulmonar. Dependendo do volume pulmonar que receba determinada dose, assim como de outros fatores (reserva pulmonar, fatores radiobiológicos, terapia concomitante), os pacientes podem não manifestar sintomas agudos, e tão somente fibrose

17 pulmonar assintomática evidenciada no campo de irradiação (tipicamente 12 meses ou mais após o tratamento), pneumonite moderada transitória (tipicamente 2 6 meses após a radioterapia), mais sintomática, severa ou até mesmo fatal. Assim, parâmetros volumétricos como V20 (percentual de volume pulmonar que recebe 20 Gy), V10, V5, e dose média pulmonar, têm se mostrado como os fatores preditivos mais importantes para toxicidade pulmonar severa 15,17,18 (B) 19 (A). O pulmão é o órgão torácico mais sensível aos efeitos deletérios da radiação, mas isso não significa que seja a única estrutura anatômica dose limitante, a restringir a liberação adequada de dose. A medula espinhal, esôfago, e coração, também são restritivos. A medula espinhal por exemplo, deve ser protegida de doses > 45 Gy 20 (B),21 (A). O esôfago não tem um limite de dose crítica como a medula, porém

18 danos agudos provocados pela radiação, podem ser identificados até mesmo em doses modestas; a depender do volume irradiado. Morbidade esofágica significativa é rotineiramente relatada, e não raramente limita a administração de um tratamento adequado, com dose ideal e sem interrupções, especialmente em concomitância à quimioterapia e/ou quando linfonodos mediastinais devem ser abordados 20 (B),21 (A). A respeito deste órgão do aparelho digestivo, um estudo retrospectivo com 223 pacientes recentemente publicado, mostrou que a taxa de pacientes com esofagite severa, necessitando uso de sonda nasoenteral foi de 5 % com uso de IMRT versus 17 % com radioterapia conformada (p = 0,005) 11 (B).

19 Recomendação: Ha menor toxicidade com o emprego de IMRT em relação a radioterapia conformada para tumores primários de pulmão, em particular às taxas de pneumonite Grau 3, e esofagite necessitando sonda nasoenteral. 3- Há impacto em qualidade de vida que justifique a utilização da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) quando comparado à radioterapia conformada e convencional?

20 Um dos objetivos quando oferecemos alguma modalidade terapêutica para qualquer tipo de câncer é a preservação ou a melhora na qualidade de vida dos pacientes. Entretanto, por se tratar de um desfecho de difícil avaliação, tanto pela subjetividade quanto pela escassez de ferramentas objetivas para sua mensuração, há pouca informação sobre o assunto. O melhor estudo que avaliou o impacto na qualidade de vida dos pacientes com câncer de pulmão, tratados com diferentes técnicas de radioterapia, foi publicado apenas em forma de resumo. Trata-se de um ensaio clínico randomizado que tinha como principal objetivo avaliar o impacto na sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão localmente avançado, quando submetidos à radioterapia com dose alta (60Gy x 74Gy). Como desfecho secundário, foram coletadas prospectivamente informações referentes à

21 qualidade de vida através da utilização de instrumentos validados para pacientes com câncer de pulmão e foram encontrados os seguintes resultados 22 (B): dos 419 pacientes incluídos no estudo, 45% foram submetidos à IMRT e 55% à radioterapia conformada. Os dois grupos estavam igualmente distribuídos em termos de características dos pacientes, exceto pelo tamanho do tumor que tendia a ser maior no grupo que recebeu IMRT; 357 pacientes responderam os questionários para avaliação de qualidade de vida antes do tratamento. Os questionários utilizados foram os seguintes: Functional Assessment of Cancer Therapy-Trial Outcome Index (FACT-TOI), Physical Well Being (PWB), Functional Well Being (FWB) and Lung Cancer Subscale (LCS);

22 Após 12 meses do término do tratamento, pacientes submetidos à IMRT apresentaram melhor qualidade de vida quando comparada com os pacientes submetidos à radioterapia conformada, de acordo com todos os questionários avaliados. Todas as diferenças foram estatisticamente significativas. Recomendação: A IMRT reduz significativamente o risco de piora na qualidade de vida dos pacientes com câncer de pulmão submetidos à radioterapia. 4- Há diferença de efetividade, controle local ou sobrevida global entre radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radioterapia

23 conformada e convencional? Ao comparar o IMRT com a radioterapia conformada dos tumores de pulmão, dois estudos avaliaram resultados de controle de doença e sobrevida: Um estudo retrospectivo, com um total de 223 pacientes portadores de câncer de pulmão de pequenas células, que avaliou duas coortes históricas consecutivas, não observou diferença de controle local, locorregional, incidência de metástases à distância e sobrevida livre de doença e sobrevida global para pacientes submetidos a tratamento concomitantemente à quimioterapia com radioterapia de IMRT, em comparação com radioterapia conformada 11 (B). Um outro estudo retrospectivo, com um total de 496 pacientes

24 portadores de câncer de pulmão de não-pequenas células, que avaliou duas coortes históricas consecutivas, observou melhor sobrevida global para pacientes submetidos a tratamento concomitantemente à quimioterapia com radioterapia de IMRT, em comparação com radioterapia conformada. Neste estudo, a sobrevida mediana foi de 16,8 +/- 16,3 meses com IMRT e 10,2 +/- 6,4 meses com radioterapia conformada (hazard ratio = 0,64 [0,41-0,98], p = 0.039) 16 (B). Estudo retrospectivo conduzido a partir de bancos de dados multiinstitucionais avaliou também o papel das técnicas de radioterapia na sobrevida dos pacientes, demonstrando superioridade das técnicas de radioterapia com IMRT ou conformada, em comparação com a técnica convencional, com taxas de sobrevida em 5 anos de 14 % para IMRT ou

25 radioterapia conformada, comparadas a 11 % para radioterapia convencional (p = 0,0001). Outro estudo similar demonstrou melhor sobrevida global na comparação entre as técnicas de radioterapia com IMRT ou conformada, com a técnica convencional, mas não demonstrou superioridade da radioterapia com IMRT sobre a conformada, em termos de sobrevida 23,24 (B). Recomendação: Ha também maior sobrevida com o emprego de IMRT ou radioterapia conformada em relação a radioterapia convencional, mas não com o emprego de IMRT em relação à radioterapia convencional.

26 REFERÊNCIAS 1- Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, Knegjens JL, El Sharouni SY, Hatton M, Keijser A, Faivre-Finn C, Senan S. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Jan 3;385(9962): Turrisi AT 3rd1, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, Wagner H, Aisner S, Johnson DH. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med Jan 28;340(4): PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for nonsmall cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev Apr 18;(2):CD Rusch VW1, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Johnson D, Goldberg M, Detterbeck F, Shepherd F, Burkes R, Winton T, Deschamps C, Livingston R, Gandara D. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinomas of the superior sulcus: Initial

27 results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg Mar;121(3): Aupérin A1, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, Clamon G, Ulutin HC, Paulus R, Yamanaka T, Bozonnat MC, Uitterhoeve A, Wang X, Stewart L, Arriagada R, Burdett S, Pignon JP. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol May 1;28(13): Almeida CE, Haddad CK, Ferrigno R. A evolução técnica da radioterapia externa. In: Sociedade Brasileira de Radioterapia. Radioterapia Baseada em Evidências. Recomendações da Sociedade Brasileira de Radioterapia. 1ª Edição. São Paulo: SBRT. Capítulo 2, pág Marks LB, Haken RKT, and Martel MK. Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3) Supp: Kong FM, Zhao J, Wang J, Finn CF. Radiation dose effect in locally advanced non-small cell ling cancer. J Thorac Dis 6(4): , 2014.

28 9- Sundar JK, Mullapudi N, Yao H, Spivack SD, Rahman I. Lung cancer and its association with chronic obstructive pulmonary disease: update on nexus of epigenetics. Curr Opin Pulm Med 17:279-85, Liu HH, Wang X, Dong L, Wu Q, Liao Z, Stevens CW. Feasibility of sparing lung and other thoracic structures with intensity-modulated radiotherapy for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58: , Shirvani SM, Juloori A, Allen PK, Komaki R, Liao Z, Gomez D, O`Reilly M, Welsh F, Papadimitrakopoulou V, Cox JD, Chang JY. Comparison of 2 common radiation therapy techniques for definitive treatment of small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 87(1): , Shirvani SM, Jiang J, Gomez DR, Chang JY, Buchholz TA, Smith B. Intensity modulated radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer in the United States: Predictors of use and association with toxicities. Lung Cancer 82: 252-9, Chang JY. Intensity-Modulated Radiotherapy, not 3 Dimensional Conformal, is the preferred technique for treating locally advanced lung cancer. Semin Radiat Oncol 25:110-16, 2015.

29 14- Ayadi M, Zahra N, Thariat J, Bouilhol G, Boissard P, Van Houtte P, Claude L, Mornex F. Radiotherapié conformationelle avec modulation d`íntensité dans les carcinomes bronchiques non a petites cellules. Cancer Radiotherapie 18:406-13, Yom SS, Liao Z, Liu HH, Tucker SL, Hu CS, Wei X, Wang X, Wang S, Mohan R, Cox JD, Komaki R. Initial evaluation of treatment-related pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys May 1;68(1): Liao ZX, Komaki RR, Thames HD Jr, Liu HH, Tucker SL, Mohan R, Martel MK, Wei X, Yang K, Kim ES, Blumenschein G, Hong WK, Cox JD. Influence of technologic advances on outcomes in patients with unresectable locally advanced non-small-cell lung cancer receiving concomitant chemorradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar 1;76(3): Graham MV, Purdy JA, Emami B, Harms W, Bosch W, Lockett MA, Perez CA. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D

30 treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys Sep 1;45(2): Hope AJ, Lindsay PE, El Naqa I, Alaly JR, Vicic M, Bradley JD, Deasy JO. Modeling radiation pneumonitis risk with clinical, dosimetric, and spatial parameters. Int J Radiat Oncol Biol Phys May 1;65(1): Rodrigues G, Lock M, D'Souza D, Yu E, Van Dyk J. Prediction of radiation pneumonitis by dose-volume histogram parameters in lung cancer a systematic review. Radiother Oncol May;71(2): Bradley J, Graham MV, Winter K, Purdy JA, Komaki R, Roa WH, Ryu JK, Bosch W, Emami B. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;61(2): Rose J, Rodrigues G, Yaremko B, Lock M, D'Souza D. Systematic review of dose-volume parameters in the prediction of esophagitis in thoracic radiotherapy. Radiother Oncol Jun;91(3):282-7.

31 22- B. Movsas, C. Hu, J. Sloan, J.D. Bradley, V.S. Kavadi, S. Narayan, C. Robinson, D.W. Johnson, R. Paulus, H. Choy. Quality of Life (QOL) Analysis of the Randomized Radiation (RT) Dose-Escalation NSCLC Trial (RTOG 0617): The Rest of the Story. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 1;87(2):suppl, S Sher DJ, Koshy M, Liptay MJ, Fidler MJ. Influence of conformal radiotherapy technique on survival after chemoradiotherapy for patients with stage III non-small cell lung cancer in the National Cancer Data Base. Cancer Jul 1;120(13): Harris JP, Murphy JD, Hanlon AL, Le QT, Loo BW Jr, Diehn M. A population-based comparative effectiveness study of radiation therapy techniques in stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar 15;88(4): Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17:1-12. PMID:

32 26- Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponı vel em URL: old_levels.htm

33 ANEXO I 1. Pergunta Estruturada P portadores de câncer de pulmão I tratamento com radioterapia C O segurança, a toxicidade, a efetividade

34 2. Estratégia de Busca de Evidência 2.1. PubMed-Medline (31/04/2015) ((lung cancer) OR (lung carcinoma)) AND (IMRT OR intensity modulation OR intensity modulated) AND (conventional OR 2D OR two dimensional OR bidimensional OR standard OR conformal OR 3D OR tridimensional OR CRT OR three dimensional)

35 3. Seleção dos estudos Inicialmente selecionados pelo título, sequencialmente pelo resumo, e por fim através de seu texto completo, sendo este último submetido a avaliação crítica e extração dos resultados relativos aos desfechos. A população estudada foi composta por pacientes do sexo masculino e feminino, de todas as idades, portadores de câncer de pulmão, independentemente do tipo histológico, do estadiamento, da doença ou da presença de comorbidades Idioma Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, espanhola ou inglesa.

36 3.2. Segundo a publicação Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis foram considerados para avaliação crítica Avaliação crítica e força da evidência Os artigos foram selecionados a partir da avaliação crítica utilizando os instrumentos (escores) propostos por Jadad 25 e Oxford 26 ; foram usadas as referências com maior grau de evidência. Os artigos foram selecionados a partir de avaliação crítica para busca principalmente de ensaios clínicos aleatorizados de fase III.

37 4. Extração dos resultados e recomendação As recomendações foram elaboradas a partir de discussão com o grupo elaborador composto por três membros da Sociedade Brasileira de Radioterapia. A diretriz foi revisada por um grupo especializado.