Ressonância Nuclear Magnética no Diagnóstico do Câncer de Mama

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1 ATUALIZAÇÃO Ressonância Nuclear Magnética no Diagnóstico do Câncer de Mama Magnetic Resonance Image in the Breart Cancer Diagnosis Herculano Renato Zeri Almir Antônio Urbanetz Hélio Rubens de Oliveira Filho Camila Shiki Baldez da Silva Eduardo Schunemann Junior Vinicius Milani Budel Universidade Federal do Paraná, setor de Ciências da Saúde, Departamento de Tocoginecologia Resumo A incidência do câncer de mama tem aumentado em mulheres com menos de 40 anos. O diagnóstico precoce tem importante aspecto na eficácia no tratamento. A ressonância nuclear magnética (RNM) de mama foi utilizada pela primeira vez em 1986 e, desde então, tem se questionado sua aplicabilidade na detecção do câncer de mama. Esta revisão bibliográfica tem por finalidade avaliar vantagens e desvantagens na sua utilização. O uso da RNM de mama no screening do câncer mamário apresenta como vantagens a menor exposição ao raio-x, melhor avaliação dos focos de malignidade e da real extensão da neoplasia; entretanto, possui como desvantagens a baixa especificidade para diferenciação de lesões benignas e malignas e o alto custo financeiro. Portanto, antes que a RNM de mama torne-se um procedimento rotineiro, é preciso que estudos clínicos demonstrem seu real benefício na redução da mortalidade por câncer de mama. PALAVRAS-CHAVE: Ressonância nuclear magnética. Câncer de mama. Mamografia. Introdução A estimativa de taxa bruta de incidência do câncer de mama em 2005 no Brasil é de 53 para mulheres e, no Paraná, 57,42. O prognóstico é relativamente bom quando diagnosticado nos estágios iniciais. Estima-se que a sobrevida média geral cumulativa após cinco anos seja de 65% (variando de 53 e 74%) nos países desenvolvidos, e de 56% (49 e 51%) para os países em desenvolvimento. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61%. Com base nas informações disponíveis dos Registros Hospitalares do INCA, no período de 2000/2001, 50% dos tumores de mama foram diagnosticados nos estádios III e IV (Instituto Nacional do Câncer-INCA 2005). É clara a relação proporcional entre diagnóstico precoce e sobrevida. O método de screening largamente utilizado é a mamografia (MMG); no entanto, detecta menos da metade dos cânceres de mama em portadoras de mutações, talvez devido às pacientes jovens, às mamas densas ou às características patológicas dos tumores (Liberman, 2004). Em 1986, a ressonância nuclear magnética (RNM) foi utilizada pela primeira vez no estudo da mama e, a partir de então, este método passou por significativos avanços, revelando-se promissor na investigação do câncer mamário (Alvares & Michell, 2003). A caracterização e a detecção de tumores mamários usando RNM são realizadas de forma dinâmica com a administração de contraste gadolínio na dose de 0,1 mmol/kg em veia periférica. A avaliação é feita principalmente no fenômeno neoangiogênico relacionado com o crescimento tumoral (Sardanelli, 2004). Após a injeção endovenosa do gadolínio, a maioria dos carcinomas apresenta impregnação relacionada à vascularização e à permeabilidade 389

2 vascular aumentada, fatores que estão presentes nos tumores malignos e que propiciam o seu crescimento (Alvares & Michell, 2003). O aumento na permeabilidade vascular conduz a um maior escape de contraste no sítio tumoral (Subramanian et al., 2004). Além da impregnação pelo contraste paramagnético, os sinais mais importantes de lesão tumoral maligna são a impregnação precoce, nos primeiro e terceiro minutos após a injeção endovenosa do gadolínio, o washout precoce, a impregnação focal, seguindo a trajetória de um ducto mamário, e a impregnação periférica da lesão tumoral. Os sinais morfológicos mais significativos para lesões mamárias malignas, na RNM, são a forma irregular e as margens mal definidas e espiculadas (Alvares & Michell, 2003). Assim, o mapa vascular é traçado e deve ser comparado com a mama contra lateral; evidenciando assimetria entre os lados através da observação de numerosos vasos visíveis, quando presente malignidade (Sardanelli, 2004). 390 Revisão da Literatura O uso da mamografia (MMG) no screening na população geral reduz a mortalidade associada ao câncer de mama em pelo menos em 24% (Liberman, 2004). No entanto, detecta menos do que a metade dos cânceres de mama em mulheres que possuem mutações genéticas que predispõem a um risco maior para o câncer, principalmente, BRCA1 e BRCA2 (supressores tumorais que ao perderem sua função favorecem o desenvolvimento de células neoplásicas), provavelmente devido a um ou à combinação dos seguintes fatores: tecido mamário denso, pacientes jovens e características patológicas de tais tumores (Bowes et al., 2005). Entre os métodos de imagem, a MMG é o mais freqüentemente utilizado, apresentando alta sensibilidade na detecção de câncer mamário em estágio precoce. No entanto, esta modalidade diagnóstica apresenta baixa especificidade e alguns fatores podem dificultar o diagnóstico correto do câncer mamário, incluindo mamas densas, implantes mamários e alterações mamárias pós-cirúrgicas. Além disso, o exame mamográfico também não possibilita o diagnóstico diferencial entre lesões císticas e sólidas. No seguimento pós-cirúrgico e radioterápico de câncer, as mamas apresentam alterações que incluem espessamento de pele, distorções arquiteturais, edema do tecido fibroglandular, cicatrizes e calcificações. Estas alterações podem dificultar e até simular o diagnóstico de câncer mamário recorrente, podendo levar a paciente a ser submetida a biópsias desnecessárias. A sensibilidade da MMG varia de 63 a 90% e depende de vários fatores, incluindo a qualidade da imagem e a experiência do radiologista (Alvares & Michell, 2003). Kriege et al., 2004, acompanharam mulheres, de novembro de 1999 a outubro de 2003, com idades entre 25 e 70 anos, que tinham um risco acumulado de desenvolver câncer de mama maior ou igual a 15% devido à predisposição genética ou familiar. Tal seguimento foi realizado com um exame clínico da mama semestral e com exames de imagem anuais, MMG e RNM com gadolínio. As características das pacientes com cânceres detectados foram comparadas com dois diferentes grupos controles, um composto por todas mulheres com diagnóstico de câncer de mama na Holanda em 1998, e o outro com risco acumulado maior ou igual a 15% de neoplasia mamária que receberam o diagnóstico de câncer de mama primário no período de 1998 a 2002 em Leiden ou Roterdan. Os exames com resultados alterados foram seguidos por biópsias e exames anatomopatológicos. Numa média de 2,9 anos de seguimento, 51 tumores (44 cânceres invasivos, 6 carcinomas ductais in situ e 1 linfoma) e 1 carcinoma lobular foram diagnosticados. A sensibilidade do exame clínico da mama, MMG e RNM para a detecção de câncer de mama invasivo foi 17,9, 33,3 e 79, 5%, respectivamente, e a especificidade foi de 98,1, 95,0 e 89,8%, respectivamente. A capacidade de discriminação global da RNM foi significativamente maior do que a mamográfica (p < 0,05) (Kriege et al., 2004). Dentre as mulheres examinadas pelos dois métodos na mesma consulta, detectou-se 45 cânceres de mama: 32 pela RNM (sensibilidade de 71,1%) e 18 pela MMG (sensibilidade de 40,0%). Dentre os 45 cânceres invasivos avaliados, 32 foram descobertos pela RNM (22 destes não eram visíveis na mamografia), enquanto 13 não foram vistos pela RNM (8 destes eram visíveis na mamografia). Já a MMG detectou 18 tumores (destes 10 eram visíveis na RNM) e 27 não foram identificados nas mamografias (incluindo 22 detectáveis pela RNM e 1 diagnosticado apenas pelo exame clínico) (Kriege et al., 2004). A RNM detectou 20 cânceres (incluindo 1 carcinoma ductal in situ) que não foram descobertos pela MMG nem pelo exame clínico da mama. O estágio destes 20 cânceres era inicial; 11 dos 19 tumores invasivos eram menores do que 10 mm e apenas 1 estava associado com linfonodo positivo. Em relação aos carcinomas de mama (invasivo ou carcinoma ductal in situ), a sensibilidade do exame clínico, MMG e RNM foi de 17,8, 40,0 e 71,1%, respectivamente, com o escore de BI-RADS igual ou maior a 3 (Kriege, 2004) (Quadro 1). Kriege et al., 2004, concluíram que o programa de detecção usado, principalmente a

3 RNM, pode detectar câncer de mama num estágio precoce em mulheres com risco aumentado para tal enfermidade. Quadro 1 Categorias Bi-Rads (4ª edição, 2003) Categoria Interpretação Risco de Câncer 0 inconclusivo 1 benigno 0,05% 2 benigno 0,05% 3 benigno provavelmente até 2 4 (A, B, C) suspeito > 20% 5 maligno provavelmente > 75% lesão já biopsiada e 100% 6 diagnosticada como maligna mas não retirada ou tratada Fonte: Breast imaging reporting and data system: Bi-Rads 4 th edition. Copyright 1992, 1993, 1995, American College of Radiology Outras vantagens da RNM mamária são a localização anatômica precisa da lesão tumoral e a detecção de lesões multifocais que podem passar despercebidas na MMG (Alvares & Michell, 2003). A RNM de mama no pré-operatório é um método auxiliar importante no estadiamento por imagem no câncer de mama e uma ferramenta útil no planejamento do tratamento. Esta é conclusão do estudo de Schelfout et al., 2004, realizado na Bélgica no período de janeiro a dezembro de O estudo prospectivo acompanhou 204 mulheres com idades entre 21 e 79 anos com lesões mamárias suspeitas descobertas pelo exame clínico, pela MMG e pela ultra-sonografia (US) comparadas com os resultados dos exames de imagem convencional como RNM. Vinte e oito por cento das mulheres com câncer de mama apresentavam doença multifocal ou multicêntrica, e a RNM detectou 96% enquanto que a MMG detectou 28,6% e a US, 26,5%. Em relação ao câncer de mama bilateral, a RNM encontrou todos os casos, incluindo 4 lesões malignas contralaterais não suspeitas. Desta forma, os resultados obtidos no pré-operatório com RNM de mama orientaram a mudança da terapêutica utilizada em 30,6% das pacientes (Schelfout et al., 2004). Neste mesmo estudo, 12 mulheres foram submetidas a excisões amplas desnecessárias ou core biopsy extra devido às lesões benignas adicionais ou a superestimação do tamanho do tumor pela RNM. Na visualização de áreas falso-positivas evidenciadas pelo contraste, precaução é necessária na mudança de estratégia do tratamento, baseada unicamente em doença extensa vista pela RNM (Schelfout et al., 2004). Sardanelli et al., 2004, relataram um ensaio prospectivo não-randomizado multicêntrico que selecionou pacientes, com diagnóstico de câncer mamário e com plano de tratamento cirúrgico, que foram submetidas à MMG e à RNM de mama comparadas com estudo anatomopatológico posterior, objetivando avaliar a eficácia de tais métodos para lesões unifocais, multifocais e multicêntricas em diversos tipos de mama. Foram diagnosticadas 52 lesões unifocais, 29 multifocais e 18 multicêntricas; perfazendo um total de 188 focos de lesões malignas. Os resultados demonstraram uma sensibilidade global de detecção para MMG de 66% e de 81% para RNM, (p < 0,001). A MMG não detectou 64 focos e a RNM, 36, talvez por possuírem um nível menor de angiogênese. Em relação às mamas adiposas (fatty breast) as diferenças entre os dois métodos não foram significativas, (p > 0,05). No entanto, em relação às mamas com tecido fibroglandular disperso, com densidade heterogênea e com padrão denso extremo, a MMG obteve uma sensibilidade de 60% dos focos e a RNM, 81% (p < 0,001) (Sardanelli et al., 2004). Um método de classificação das imagens na RNM foi proposto por Fischer et al., 2004, (Quadro 2). Quadro 2 Critérios para avaliação de lesões mamárias na RNM contrastada Critério Escore Forma Redondo, oval, lobular 0 Linear, ductal, dendrítico, espiculado 1 Margens Regular 0 Irregular 1 Padrão cinético: realce de contraste inicial a < 50% % 1 > 100% 2 Padrão cinético: realce de contraste pós-inicial Contínuo b 0 Platô c 1 Washout d 2 Padrão de realce do contraste: Homogêneo 0 Heterogêneo 1 Aro, forma de roda 3 Fonte: Sardanelli et al., Eur Radiol Interpretação de escore total 0-2 = benigno 3 = provável benigno 4-5 = anormalidades suspeitas 6-8 = altamente sugestivo de malignidade a pico inicial de sinal da intensidade nos primeiros 3 minutos após administração de contraste em relação à pré-administração b continuidade do aumento do sinal da intensidade= aumento > 10% relativo ao pico inicial entre 3-6 min c platô= divergência na intensidade do sinal de aproximadamente 10% relativo ao pico inicial dwashout = decréscimo na intensidade do sinal > 10% relativo ao pico do 3-6 min 391

4 Outros parâmetros para avaliação de malignidade das lesões têm sido pesquisados, como o blooming sing sinal de florescer. O sinal de florescer tem sido relacionado com a malignidade e sua eficácia no auxílio no diagnóstico de lesão mamária é especulada. O sinal de florescer descreve uma lesão que inicialmente tem seus bordos abruptamente formados 1 min após a injeção em bolus do contraste e tornam-se imprecisos após 7 min da administração do gadolínio. Fischer et al., 2004, publicaram um estudo alemão sugerindo ser o sinal de florescer um parâmetro a mais para a investigação da neoplasia de mama através da RNM. Mil e trinta e cinco pacientes foram submetidas à RNM e seus resultados foram avaliados retrospectivamente. Ao todo, 817 lesões foram vistas e, destas, 793 foram averiguadas histologicamente, demonstrando que 514 eram malignas e 279 benignas. O sinal de florescer foi observado em 365 de 793 casos. Em relação às lesões malignas, 324 de 514 mostraram o sinal de florescer. Nas lesões benignas, foram encontradas 41 lesões com este sinal (Fischer et al., 2004). Atualmente, o uso da RNM norteia determinados grupos de mulheres. Morris et al., 2003, em um estudo retrospectivo avaliando os achados mamográficos normais de 367 mulheres assintomáticas com alto risco de desenvolver câncer de mama (história pregressa de câncer de mama, carcinoma lobular in situ, atipia ou história familiar positiva). Através do screening pela RNM, 59 biópsias foram realizadas devido às imagens suspeitas, sendo que 98% destas possuíam achados mamográficos normais. A US foi executada em 44 pacientes que se submeteram subseqüente à biópsia, revelando correlação sonográfica com RNM lesões em 11 mulheres (25%). A biópsia revelou câncer oculto em 14 pacientes (24%), dentre as que foram submetidas à biópsia e esse número corresponde a 4% das 367 pacientes avaliadas pelo screening com RNM. Os achados histológicos destas 14 pacientes foram de carcinoma ductal in situ em 8 pacientes e carcinoma infiltrativo em 6 pacientes. Este estudo sugere que mulheres com alto risco para câncer de mama se beneficiariam com screening de mama pela RNM (Morris et al., 2003). Discussão A tendência mundial para cirurgias conservadoras requer uma melhor avaliação de toda a extensão do câncer na mama (Brown et al., 2004). A RNM de mama é mais precisa para estimar a extensão e a multifocalidade dos tumores em pacientes com mamas densas, além de detectar focos adicionais de carcinoma subdiagnosticados por outros métodos (Kriege et al., 2004; Morris et al., 2003). É reconhecida a necessidade de um método de screening sensível em mulheres jovens ou pelo seu histórico familiar ou pela análise de mutações, como portadoras de alto risco de desenvolver neoplasia maligna de mama (Brown et al., 2000). A RNM é uma técnica que evita a exposição à radiação enquanto fornece uma alta sensibilidade na detecção do câncer de mama, mesmo nas mamas densas. A exposição à radiação e os resultados falso-positivos são potencialmente efeitos prejudiciais do screening pela mamografia convencional. Há uma forte evidência de que a mutação genética predisponha ao câncer mamário por resultar em um aumento da sensibilidade para radiação (Brown et al., 2000). Além do mais, a baixa especificidade da MMG freqüentemente leva à realização de biópsias desnecessárias em alterações mamárias de natureza benigna (Alvares & Michell, 2003). Entretanto, os resultados falso-positivos são um problema das duas técnicas, MMG e RNM (Sardanelli et al., 2004). Não obstante o bom desempenho da RNM, dados da literatura também referem baixa especificidade da RNM mamária, descrevendo vários casos de diagnósticos falso-positivos, assim como a dificuldade em fazer o diagnóstico diferencial em alguns casos de doenças benignas e malignas. Outra limitação deste método é sua incapacidade em demonstrar microcalcificações mamárias (Kriege et al., 2004). Alterações benignas podem levar a um falso-positivo pela RNM, então, uma avaliação posterior em associação com MMG, US e diagnóstico histológico são fundamentais antes de alterar a terapia para determinada lesão (Brown et al., 2000). Portanto, as informações adicionais proporcionadas pela RNM devem ser usadas criteriosamente associadas aos demais métodos diagnósticos, para que assim possa permitir uma melhor avaliação do comportamento tumoral, norteando a necessidade real de incisões amplas e de mastectomias (Schelfout et al., 2004). As desvantagens do uso rotineiro da RNM de mama para o screening na população em geral são o alto custo e o seu valor incerto na diminuição da mortalidade. A RNM de mama está surgindo como um mais novo método associado à MMG e à US, sendo indicada para certos grupos de mulheres que possuem um risco maior de desenvolver câncer de mama. Por fim, estudos futuros, incluindo refinamento na técnica e na interpretação; com longo 392

5 período de acompanhamento para avaliar a sensibilidade, a especificidade e a efetividade com o custo, são necessários para definir o papel da RNM de mama no screening nas mulheres com alto risco (Morris et al., 2003). Considerações Finais A ressonância nuclear magnética mostrase promissora no diagnóstico precoce do câncer de mama, principalmente em mulheres com alto risco de desenvolver a doença, assim como, em pacientes com mamas com tecido glandular denso; juntamente com os demais métodos de imagem. Tal modalidade diagnóstica possui como vantagens a menor exposição à radiação, diminuindo, portanto, seu possível efeito carcinogênico e a melhor avaliação de focos de malignidade não visualizados pela US e pela MMG e da real extensão do câncer de mama, possibilitando, assim, um tratamento menos agressivo. A principal desvantagem da RNM é sua baixa especificidade, dificultando a diferenciação de lesões benignas e malignas como método complementar único; além de seu alto custo financeiro. Além do comentado, atualmente indica-se RNM em alguns casos com excelente resolução: tumor oculto de mama (identifica-se a lesão em mais de 80% dos casos), em casos de quimioterapia neo-adjuvante para avaliação de cirurgia conservadora, e pacientes que possuem próteses mamárias que prejudicam a avaliação adequada. O que se observa é que com a RNM, pode incidir um aumento no número de mastectomias, aumentar o número de biópsias de mama e ocorrer um aumento no custo do tratamento. Para se considerar um avanço, a RNM deveria detectar tumores iniciais em maior quantidade, mas o que a maioria dos trabalhos mostrou foi que a sensibilidade e a especificidade nos casos de carcinoma intraductal é muito menor do que em relação ao carcinoma invasor. Portanto, antes que a RNM de mamas torne-se um procedimento rotineiro, é preciso que estudos clínicos demonstrem seu real benefício na redução da mortalidade por câncer de mama. Abstract The breast cancer incidence has increased in women that are less than 40 years old. The early diagnosis is important for the effectiveness of treatment. The magnetic resonance imaging (MRI) of breast was used for the first time in 1986 and, since then the usefulness in breast cancer detection has been studied. This revision has the aim to evaluate the MRI advantage and disadvantage in detection of breast cancer. The advantages of MRI for breast cancer screening are less X-ray exposition, better evaluation of the malignant focus and real cancer extension; otherwise, the disadvantages are low specificity in differentiation between benign and malign lesions and high cost. Therefore, before breast MRI becomes a routine procedure, more studies are needed to reveal its real benefits in reduction of breast cancer mortality. KEYWORDS: Magnetic resonance imaging. Breast cancer. Mamography. Leituras Suplementares 1. Alvares BR, Michell M. O uso da ressonância magnética na investigação do câncer mamário. Radiol Bras 2003, 36: Bowes WA, Cefalo RC, Jones HW, Jaffe RB. Efficacy of magnetic resonance imaging and mammography for breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. Editorial Obstetric Gynecology Survey 2005; 60: Bluemke DA, Gatsonis CA, Chen MH et al. Magnetic resonance imaging of the breast prior to biopsy. JAMA. 2004; 292: Brown J, Coulthard A, Dixon AK et al. Rationale for a national multicentre study of magnetic resonance imaging screening in women at genetic risk of breast cancer. Breast 2000; 9: Fischer DR, Baltzer P, Malich A et al. Is the blooming sign a promising additional tool to determine malignancy in MR mammography? Eur Radiol 2004; 14: Kriege M, Brekelmans CTM, Boetes C et al. Efficacy of magnetic resonance imaging and mammography for breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. New Engl J Med 2004; 351: Liberman L. Breast cancer screening with MRI what are the data for patients at high risk? New Engl J Med 2004; 351: Morris EA, Liberman L, Ballon DJ et al. MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population. Am J Roentgenol 2003; 181: Nelson R. MRI better than mammography for detection of breast cancer? Lancet Oncol 2004; 5:

6 10. Offodile RS, Daniel BL, Jeffrey SS et al. Magnetic resonance imaging of suspicious breast masses seen on one mammographic view. Breast J 2004; 10: Robson ME, Offit K. Breast MRI for women with hereditary cancer risk. JAMA 2004; 292: Sardanelli F. MultiHance for dynamic MR imaging of the breast. Eur Radiol 2004; 14: Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P et al. Sensitivity of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in Fatty and dense breasts using the whole-breast pathologic examination as a gold standard. Am J Roentgenol 2004; 183: Schelfout K, Van Goethem M, Kersschot E et al. Contrast-enhanced MR imaging of breast lesions and effect on treatment. Eur J Surg Oncol 2004; 30: Subramanian KR, Brockway JP, Carruthers WB et al. Interactive detection and visualization of breast lesions from dynamic contrast enhanced MRI volumes. Comput Med Imaging Graph 2004; 28: Van Goethem M, Schelfout K, Dijchmans L et al. MR mammography in the pre-operative staging of breast cancer in patients with dense breast tissue: comparison with mammography and ultrasound. Eur Radiol 2004; 14: a 29 de setembro 39 º Congresso de Ginecologia e Obstetrícia e a 1ª Jornada de Gestação de Alto Risco do Distrito Federal Local: Centro de Convenções Ulysses Guimarães - Brasília-DF Realização: SGOB Tel.: 55(61) sgog@ambr.com.br 394