1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

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1 1 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

2 2 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS A ressonância magnética (RM) das mamas tem sido cada vez mais utilizada para o diagnóstico preciso tanto do câncer primário como do câncer recorrente, particularmente nos casos nos quais a mamografia e a ultrassonografia (USG) mamária são inconclusivas ou discrepantes. Em adição, a RM pode melhorar a análise da extensão local do câncer de mama através da detecção do crescimento tumoral multifocal ou multicêntrico em pacientes com cirurgia conservadora programada. Enquanto a alta sensibilidade da RM de mama tem provado ser vantajosa, sua limitada especificidade continua sendo um problema 58. A RM possui alta sensibilidade (89 100%) na caracterização dos tumores de mama 9,57,74,97,109,125. Porém, uma sobreposição de achados benignos e malignos ainda existe, resultando em uma especificidade variável (50 90%) 23,60,74,75,97. Isto se deve aos falso-positivos relacionados ao ciclo menstrual, terapia hormonal (TH), alterações proliferativas, fibroadenomas e papilomas. Com isso, algumas vezes não é possível fazer o diagnóstico diferencial entre lesões benignas e malignas baseando-se apenas nos achados da RM convencional 114,124. Alguns estudos têm investigado o papel de técnicas funcionais de RM, como das imagens pesadas em difusão, para melhorar a especificidade da RM na avaliação das lesões mamárias 30,63,106,113,124,128. A sequência difusão deriva suas imagens da diferença de movimento das moléculas de água (movimento browniano) nos tecidos. Como resultado, são obtidos dados quantitativos e qualitativos que refletem alterações ao nível celular e, consequentemente, informações únicas sobre a celularidade tumoral e a integridade das membranas celulares. Pelo uso da sequência difusão pode-se calcular o coeficiente de difusão aparente (apparent diffusion coefficient - ADC), uma medida quantitativa que é diretamente proporcional a difusão das moléculas de água e inversamente proporcional à densidade celular tumoral 90. A alta proliferação celular nos tumores malignos causa aumento da densidade celular, criando mais barreiras para a difusão das moléculas extracelulares de água, reduzindo o ADC e resultando na queda de sinal. Esta sequência parece ser uma

3 3 ferramenta útil para detecção e caracterização tumoral 106, assim como para a monitoração de resposta ao tratamento neoadjuvante 54. Estudos recentes têm provado o potencial do ADC em diferenciar tumores mamários 30,75,98,99,106. Estes estudos usaram diferentes valores de b, variando de 0 a 1000 s/mm 2, e encontraram uma significativa diferença dos valores de ADC entre as lesões malignas e benignas, com sensibilidade variando de 81 a 93% e especificidade de 80 a 88%, para um ADC de corte de 1,1-1,3 x 10-3 mm 2 /s. Em aparelhos de RM de uso clínico, a sensibilidade da difusão é facilmente alterada pela mudança do parâmetro conhecido como valor de b, o qual é proporcional a amplitude e duração do gradiente 54,98. As imagens adquiridas com baixos valores de b são menos pesadas em difusão porque utilizam menos gradiente. Em contrapartida, as imagens adquiridas com altos valores de b são mais pesadas em difusão, porém mostram uma menor relação sinal-ruído. A sensibilidade da difusão também é afetada pela perfusão quando baixos valores de b são usados, produzindo altos valores de ADC. A difusão é tipicamente realizada com pelo menos dois valores de b, a fim de se permitir uma interpretação significativa dos resultados. Em teoria, o erro inerente no cálculo do ADC pode ser reduzido pelo uso de mais valores de b. Contudo, quanto mais valores de b são utilizados, mais tempo demorará a sequência difusão 54,98. Além disso, não existe consenso na literatura de quantos ou quais valores de b devem ser utilizados para a difusão de mama. Este estudo tem o objetivo de: 1- Estabelecer o valor da difusão no diagnóstico diferencial entre as lesões mamárias benignas e malignas; 2- Avaliar os melhores valores de b a serem utilizados nesta diferenciação.

4 4 2. REVISÃO DE LITERATURA

5 5 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1. ESTIMATIVAS DO CÂNCER DE MAMA O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama. Em 2010 eram esperados novos casos de câncer nas mulheres no Brasil, sendo de mama 44. Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estadios avançados. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61%, sendo que para países desenvolvidos essa sobrevida aumenta para 73%, já nos países em desenvolvimento fica em 57% 44. Mesmo assim, devido à detecção precoce do câncer de mama, pelo amplo rastreamento com mamografia, e às melhorias no tratamento, sua mortalidade reduziu quase em 30% desde INTRODUZINDO OS MÉTODOS DE IMAGEM DA MAMA Os benefícios da mamografia no rastreamento e no diagnóstico do câncer de mama já estão bem estabelecidos. Vários ensaios clínicos randomizados provaram que o rastreamento por mamografia pode diminuir a mortalidade por câncer de mama. Entretanto, as limitações deste método bidimensional, particularmente para a análise da mama densa, resultam em sensibilidade de 52% a 53% e taxa de falso-negativo entre 4% e 34% para o diagnóstico de câncer de mama 41,76,97. E é exatamente nas mulheres com mamas densas, usualmente mulheres jovens, que a incidência de câncer vem aumentando e se manifestando de maneira mais agressiva 76. A USG vem consolidando-se como um importante método diagnóstico complementar. Além de diagnosticar algumas lesões suspeitas não visíveis na mamografia, ajuda na avaliação de nódulos palpáveis, na diferenciação de nódulos císticos e sólidos e de nódulos sólidos benignos e malignos. No entanto,

6 6 a ultrassonografia ainda exibe alta taxa de falso-positivo e de biópsias desnecessárias 96,97. A RM das mamas tem encontrado vasta aplicação clínica como método adjunto à mamografia e USG, por oferecer não apenas informações relacionadas à morfologia da lesão, como também aos aspectos funcionais como a cinética de realce de contraste, observando-se sensibilidades variando entre 89 e 100% 57,97. A reformatação multiplanar tridimensional e o forte contraste tecidual da RM contribuem para a obtenção de detalhamento das estruturas anatômicas da mama 57,97. Nos últimos anos, a disponibilidade no mercado de aparelhos de alto campo e de bobinas para uso específico nas mamas, em conjunto com o desenvolvimento de um sistema de padronização da descrição dos achados, o BI- RADS (Breast Imaging Report and Data System) 1, e a evolução da curva de aprendizado do método, têm resultado no aumento do uso da RM para as mais variadas indicações clínicas RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DAS MAMAS Indicações clínicas As principais indicações da RM das mamas estão relacionadas ao câncer comprovado, tais como a avaliação de extensão de doença local, de doença residual, de recidiva tumoral, de sítio primário oculto na mama na presença de carcinoma axilar e de resposta à quimioterapia neoadjuvante 16. Devido a sua alta sensibilidade e eficácia na mama densa, a RM pode ser um complemento valioso no rastreamento do câncer de mama na mulher de alto risco genético e na investigação diagnóstica da paciente com achados clínicos e de imagem por mamografia e USG inconclusivos. A RM também tem sido aceita como técnica de escolha para avaliação das mamas de pacientes com implantes, bem como da integridade dos mesmos (Quadro 1).

7 7 Quadro 1 Indicações de RM das mamas. Em paciente com câncer de mama: -Extensão de doença (carcinomas invasivos ou carcinoma ductal in situ) -Doença residual -Recidiva tumoral -Resposta à quimioterapia neoadjuvante -Linfonodo axilar positivo: pesquisa de sítio primário oculto -Rastreamento de pacientes com alto risco genético -Mamas com implantes e injeção de silicone líquido -Achados clínicos e de imagem inconclusivos Avaliação da extensão local do câncer de mama e da mama contralateral Uma avaliação pré-operatória precisa de extensão de doença é essencial para o planejamento terapêutico adequado, para a redução da taxa de recorrência e para o aumento da sobrevida da paciente com câncer de mama. Para a decisão sobre o tratamento cirúrgico adequado para o câncer de mama e sobre a possibilidade da cirurgia conservadora, existem importantes questões que devem ser respondidas pelo exame clínico e de imagem. E a RM pode fornecer com mais acurácia que os outros métodos dados como tamanho do tumor, avaliação de extensão da doença na mama ipsilateral e contralateral, e envolvimento da musculatura peitoral, parede torácica e pele 85. A RM tem se mostrado uma boa modalidade na determinação préoperatória do tamanho tumoral. No estudo de Boetes e cols. 12 não foi encontrada diferença significativa entre o tamanho tumoral de 61 pacientes, medido pela RM pré-operatória e pelo exame patológico. Entretanto, o tamanho tumoral foi significativamente subestimado em 14% dos casos pela mamografia e 18% dos casos pela USG. No estudo de Esserman e cols. 21 a extensão de 58 carcinomas mamários foi prevista com maior acurácia pela RM que pela mamografia (98% versus 55%).

8 8 Além disso, a RM pode revelar multifocalidade (presença de múltiplos sítios de câncer dentro de um mesmo quadrante da mama), componente intraductal extenso e multicentricidade (presença de sítio de câncer em mais de um quadrante da mama) do câncer de mama em muitas pacientes com lesão única pela mamografia e USG 38,85. Um estudo mostrou que sítios adicionais de câncer oculto na mamografia e exame clínico existem em 38% das RM pré-operatórias 28. Tumores multifocais e/ou com componente intraductal extenso têm maior chance de terem margem cirúrgica positiva e recidiva local, caso não sejam completamente ressecados. Em um grande estudo com 177 focos malignos em 121 mamas com câncer, Berg e cols. 11 compararam as modalidades de imagem já estabelecidas. A extensão de doença foi subestimada em 39% pela mamografia, 37% pela USG e apenas 5% pela RM. A RM foi superior as outras modalidades de imagem na detecção de componente intraductal. A mamografia detectou 55% dos casos, a USG 47% e a RM 89%. Em outro estudo de 170 pacientes com câncer de mama, Schelfout e cols. 108 detectaram 95% de multicentricidade pela RM, enquanto apenas 15% pela mamografia. Um estudo desenvolvido pelo American College of Radiology (ACR), o ACRIN 6667 (American College of Radiology Imaging Network), observou que o câncer oculto na mama contralateral pela mamografia e USG, e observado apenas pela RM está presente em 3,1% das pacientes 71. Todos os cânceres foram diagnosticados pequenos, em média com 1,09 cm, e com prognóstico favorável, sem metástases à distância ou axila comprometida. Por fim, as lesões de localização posterior nas mamas podem ser de difícil avaliação pelo exame clínico e mamografia. No caso de mamas volumosas, a USG também pode ser limitada 85. A RM provou ser superior a estas outras modalidades na avaliação do envolvimento tumoral do músculo peitoral ou da parede torácica, com 71 a 100% de valor preditivo positivo (VPP) para o envolvimento do músculo peitoral 50,81. Os sinais sugestivos de invasão muscular peitoral são obliteração do plano adiposo entre o tumor e o músculo, e realce anômalo de contraste pelo músculo 133. Estes achados da RM e as suas conseqüências no tratamento cirúrgico têm sido alvo de grande controvérsia. O tratamento cirúrgico pode mudar de 11 a 22% dos casos, se realizada a RM pré-operatória, usualmente de cirurgia

9 9 conservadora para mastectomia 15,87. Com isso, as informações quanto a suspeita de aumento de extensão de doença local fornecidas pela RM devem ser usadas com cautela para que evitemos o sobretratamento do câncer de mama Avaliação da doença residual O diagnóstico e a caracterização da doença residual após a ressecção tumoral inicial são difíceis ao exame clínico, mamografia e USG. As distorções, alterações inflamatórias e coleções pós-cirúrgicas limitam a eficácia destes exames 69. A RM é sensível à detecção da doença residual em pacientes com margens cirúrgicas comprometidas, particularmente em tumores com histopatologias mais complexas como no carcinoma lobular invasivo (CLI) e carcinomas associados à componente intraductal extenso. O papel da RM é avaliar a presença de doença residual não microscópica. A avaliação de doença residual pela RM mostra VPP de 82% e valor preditivo negativo (VPN) de 61% 69. Neste caso, é indicada a realização do exame o mais breve possível, não devendo ultrapassar 1 mês após a cirurgia. É importante termos em mente que o padrão ouro para avaliação de comprometimento ou não da margem cirúrgica é o estudo histopatológico Avaliação da recidiva tumoral A recidiva local após a cirurgia conservadora ocorre 1 a 2% ao ano, em sua maioria nos primeiros 5 anos. O valor diagnóstico da mamografia e USG é conhecidamente limitado após cirurgia conservadora e radioterapia adjuvante para o tratamento do câncer de mama, pois estas dificultam a definição e a localização de uma recidiva tumoral no leito cirúrgico, sobretudo nas pacientes mais jovens 85. Bani e cols. 7 observaram que a densidade mamográfica é um fator de risco para uma segunda operação após tratamento conservador do câncer de mama. A RM representa o método de imagem mais confiável para a detecção

10 10 precoce das recidivas locais do câncer de mama, favorecendo uma melhor seleção de pacientes e definição de extensão da doença antes de uma reoperação. Ela também pode ser útil quando se suspeita de recidiva tumoral na neomama, seja com retalho miocutâneo e/ou implante 85. A sensibilidade da RM pode chegar a 100% na recidiva tumoral, esta exibindo realce precoce de contraste, diferentemente do reliquat actínico-cirúrgico que mostra realce na fase tardia ou não mostra realce significativo 97. A RM pode ser usada para diagnosticar ou excluir o tumor recorrente, já a partir de 6 meses 19,27,36, mas preferencialmente após 18 meses da terapia adjuvante, quando o realce dos tecidos não neoplásicos diminui bastante Monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante A RM tem maior acurácia na determinação da resposta ao tratamento quimioterápico prévio à cirurgia, quando comparada à mamografia, USG e exame clínico 58. Estudos têm mostrado que a RM é capaz de avaliar a redução não apenas do tamanho tumoral, como mudanças na cinética de realce de contraste 104. Após o tratamento, a relação do tamanho do tumor pela RM com a patologia pós-operatória tem se mostrado ser de 0,75 a 0,93, mais precisa que a mamografia USG e exame clínico 93,105,111,132,133. A realização da RM antes e após o tratamento quimioterápico está indicada para a documentação dos padrões de resposta tumoral, desde a remissão completa até a não resposta, facilitando a decisão de tratamentos neoadjuvantes e cirúrgicos subsequentes 4. A RM não é perfeita e pode superestimar ou subestimar doença residual 132,133. No caso da superestimação de doença residual pela RM, o realce residual pode ser causado por inflamação reativa ou tumor com resposta pelo tratamento. A fibrose induzida pela quimioterapia pode ser difícil de ser diferenciada de doença residual 34. Já no caso da subestimação de doença residual pela RM, o realce reduzido pode ser resultado de focos pequenos de carcinoma invasor ou de subtipos que têm mostrado variável realce pela RM, como o carcinoma lobular e o carcinoma ductal in situ (CDIS) 102,123,134. O momento apropriado para a realização da RM para avaliação de resposta

11 11 tumoral ainda não está estabelecido. Rieber e cols. 104 sugeriram que o exame deve ser realizado 6 semanas após o início da quimioterapia neoadjuvante, enquanto estudos preliminares por Patridge e cols. 93 sugeriram que a RM já pode avaliar, com acurácia, mudança no volume tumoral após o primeiro ciclo Linfonodo axilar positivo: pesquisa de sítio primário oculto A RM é útil na investigação da mama de pacientes com linfonodo axilar positivo, mas com achados negativos ao exame físico, mamografia e USG. Estes casos representam menos de 1% de todas as pacientes com câncer de mama 32. Alguns autores reportaram a detecção do carcinoma primário na mama pela RM em 70-86% dos casos 80,89. E o tamanho tumoral tende a ser menor que 2 cm 133. A identificação da lesão primária pode permitir a ressecção cirúrgica conservadora, sugerir a necessidade de mastectomia devido à extensão da lesão e oferecer importantes informações histológicas para o planejamento do tratamento 18. Com advento da RM, a era da mastectomia às cegas, na qual 30% das amostras da mamas provavam ser benignas, terminou 4,24,45, Rastreamento de pacientes com alto risco A mamografia em conjunto com o exame clínico das mamas é o padrão ouro no rastreamento do câncer de mama. Porém, a sensibilidade da mamografia na detecção de malignidade é limitada em mulheres com mamas radiograficamente densas 22,61,107. A apresentação frequentemente atípica de imagem e o crescimento rápido dos cânceres hereditários podem prejudicar o diagnóstico precoce pelos métodos convencionais de rastreamento 61. A mamografia pode não detectar malignidade no CLI e no CDIS sem calcificações. Fatores genéticos estão associados ao maior risco de desenvolvimento de câncer de mama. Mulheres com mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 têm 85% de chance de desenvolver câncer de mama antes dos 70 anos de idade (INCA) e com aspectos histopatológicos que sugerem maior agressividade biológica. Mulheres com alto risco genético normalmente possuem mamas densas e

12 12 desenvolvem o câncer com idade mais precoce, fazendo da RM uma modalidade de rastreamento potencialmente efetiva para estas pacientes 22,61. A RM tem mostrado sensibilidade significativamente maior comparada à mamografia e USG nas mulheres de alto risco genético em estudos de rastreamento. Kuhl e cols. 61 obtiveram sensibilidade de 33% para a mamografia, 40% para a USG, 49% para a combinação de ambas, e 91% para a RM. A sensibilidade da mamografia nas mulheres de maior risco foi de 25%, comparado com 100% da RM. A revisão dos maiores estudos clínicos de rastreamento multimodalidade em mulheres com alto risco para câncer de mama também é favorável à RM. A taxa de câncer foi de 3%, a RM obteve 71 a 100% de sensiblidade comparada a 16 a 40% de sensibilidade da mamografia 70,133. O ACR 2, a American Cancer Society (ACS) e a American Society of Breast Disease (ASBD) 3 reportaram diretrizes para o rastreamento das mulheres de alto risco por RM 107. Rastreamento anual com RM é recomendado, em conjunto à mamografia, em mulheres com alto risco genético e em mulheres expostas à radiação durante o desenvolvimento das mamas. Outros grupos com risco significativo, como risco genético moderado, alto risco histológico, história pessoal de câncer de mama e mamas radiograficamente densas não têm benefício comprovado para o rastreamento anual. Enquanto a avaliação de rotina por RM destes grupos não são encorajadas como um todo, o uso da RM em um contexto individual pode ser vantajoso para se determinar o manejo clínico (Quadro 2).

13 13 Quadro 2 Indicações de RM na paciente de alto risco 107 Rastreamento anual com RM: -Mulheres com mutação nos genes BRCA 1 ou 2 -Parente de primeiro grau com mutação BRCA 1 ou 2 -Risco de desenvolver câncer maior do que 20%, pelos modelos que utilizam história familiar (BRCAPRO, Gail, Claus, Tyrer-Cuzick) -Radioterapia no tórax entre 10 e 30 anos de idade -Síndrome de Li-Fraumeni, de Cowden e de Bannayan-Riley-Ruvalcaba Evidência insuficiente para recomendação contra ou a favor do rastreamento com RM: -Risco de desenvolver câncer entre 15-20%, pelos modelos que utilizam história familiar (BRCAPRO, Gail, Claus, Tyrer-Cuzick) -Carcinoma lobular in situ, hiperplasia lobular atípica -Hiperplasia ductal atípica -Mamas heterogeneamente ou extremamente densas na mamografia -História pregressa de câncer de mama Mamas com implantes e injeção de silicone líquido O rastreamento com RM de mamas pode ser útil na paciente com implantes, seja por cirurgia de aumento ou por reconstrução, e na paciente que submetida à injeção de silicone líquido 133. A RM tem mostrado estudar melhor o tecido adjacente ao implante, sobretudo posteriormente ao mesmo 36. A detecção de malignidade também pode ser desafiadora em pacientes com injeção de silicone líquido. Quanto à integridade dos implantes, sua ruptura é usualmente assintomática, dependendo do uso de métodos de imagem para o diagnóstico. E a RM tem mostrado maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da ruptura do implante 29,43. A RM das mamas, além de ter maior campo de visão que

14 14 a mamografia e USG, também possui sequências próprias para o estudo do silicone. Holmich e cols. 40 concluíram que a RM tem alta acurácia na identificação das rupturas intra e extracapsulares de implantes de silicone, assim como na confirmação de uma suspeita clínica de contratura capsular Achados clínicos e de imagem inconclusivos Na prática clínica, a maioria dos achados pode ser elucidada com avaliação detalhada por mamografia e USG. Ocasionalmente, os achados permanecem inconclusivos e a RM tem mostrado ser de grande valia no estabelecimento do diagnóstico 58. Quando a mamografia é inconclusiva, a RM pode definir o achado, eliminando ou afirmando a necessidade de biópsia percutânea. Por exemplo, a RM pode ser realizada se uma assimetria focal é observada em apenas uma incidência mamográfica, não podendo ser localizada com exatidão para realização de biópsia orientada por estereotaxia ou USG 133. Um estudo recente mostrou que as principais indicações de RM para resolução de problemas inconclusivos na mamografia são a assimetria focal e a distorção arquitetural 82. E não foram encontrados achados suspeitos à RM em 87% dos casos. Porém dos 13% de casos nos quais foram encontrados achados suspeitos à RM, 40% mostraram malignidade. Entretanto, é importante ter em mente que a RM de mama não se faz necessária quando o achado mamográfico ou ultrassonográfico já define a lesão como suspeita, com necessidade de biópsia percutânea. Até porque a RM pode favorecer o aparecimento de outros achados falso-positivos. Logo, a RM de mamas pode auxiliar quando os métodos convencionais são insuficientes para o diagnóstico, no entanto é necessária uma seleção cautelosa de pacientes Histórico do exame A RM das mamas, com o uso de contraste intravenoso, foi primeiramente realizada no século passado, na segunda metade da década de 80, em mulheres com câncer comprovado por biópsia. Heywang e cols. 35 demonstraram que o câncer de mama tem significativo realce após a administração do contraste. A

15 15 maioria dos tumores foi realçado pelo contraste nos primeiros cinco minutos após a sua injeção. Entretanto, estudos posteriores revelaram que não apenas as lesões malignas são realçadas pelo contraste, mas que as lesões benignas podem possuir um grau similar de realce 37. Desta forma, múltiplas diferentes tentativas foram feitas a fim de desenvolver maneiras confiáveis de se diferenciar tecidos benignos de tecidos malignos. O desenvolvimento de técnicas de RM mais rápidas, como a sequência gradiente eco ao invés da spin-echo, tornou possível a obtenção de imagens dinâmicas de toda mama com cortes finos e contíguos. Com esta nova técnica, se tornou praticável a repetição da mesma imagem em pequenos intervalos de tempo e, logo, caracterizar o realce de uma lesão ao longo de um período mais curto de tempo. Uma curva de intensidade de sinal também pôde ser gerada 68. Estudos com técnicas rápidas de RM demonstraram que a fase inicial do realce pelo contraste, os primeiros dois a três minutos, contém informações valiosas para distinção entre lesões benignas e malignas. Para Kaiser e cols. 48 as lesões malignas tiveram um aumento repentino da intensidade de sinal de 100% nos primeiros dois minutos após a injeção do contraste. Em contrapartida, um realce médio e gradual de contraste foi encontrado nas lesões benignas. Muitos outros autores continuaram investigando o papel do estudo dinâmico na caracterização das lesões mamárias e ao final foi encontrado que intensidade de sinal bastante alta pode ser encontrada também em lesões benignas, como nos fibroadenomas 88,117. Enquanto o câncer tende a realçar o contraste mais rápido que a lesão benigna, existe ainda uma clara sobreposição das taxas de realce entre as lesões benignas e malignas. Com isso, Kuhl e cols. 60 avaliaram não apenas a cinética de realce de uma lesão na fase precoce, como também nas fases intermediária e tardia. Foi realizada a análise qualitativa da forma da curva de intensidade de sinal versus tempo de lesões suspeitas, sendo descritos três tipos de curva (persistente ou ascendente, tipo 1, indicativa de benignidade; platô, tipo 2, sugestiva de malignidade; wash out, tipo 3, indicativa de malignidade). Foram alcançadas sensibilidade de 91% e especificidade de 83%. Porém este estudo recebeu muitas críticas, principalmente porque apenas nódulos suspeitos foram incluídos.

16 16 O exame dinâmico para diferenciação das lesões benignas e malignas não foi completamente corroborado por outros autores. Harms e cols. 31 mostraram significativa sobreposição nos padrões de realce entre lesões malignas e benignas, com sensibilidade de 94%, porém com especificidade de 37%. Portanto, estes autores sugeriram que a análise morfológica das lesões poderia ajudar a melhorar a especificidade da RM das mamas. Subsequentemente, Orel e cols. 88 avaliaram tanto a morfologia como a cinética de realce de contraste das lesões de mama. Nos dias de hoje está constatado que dados cinéticos e morfológicos podem ser úteis na avaliação das lesões de mama por RM. Kinkel e cols. 53 encontraram sensibilidade e VPP de 97%, e especificidade e VPN de 96% com a combinação da avaliação de margens com a cinética de realce de uma lesão. Concluindo, dois diferentes conceitos estão envolvidos na tentativa de melhorar a especificidade da RM das mamas: um deles focado na resolução espacial para análise das características morfológicas da lesão, e outro focado na resolução temporal para análise da cinética de realce da lesão. Com a tecnologia disponível anteriormente, estes dois conceitos não podiam ser analisados em conjunto. Esforços para o desenvolvimento de técnica que combine uma rápida aquisição de imagem com preservação da resolução espacial, e uma completa integração de aspectos cinéticos e morfológicos têm obtido sucesso Sequências convencionais Os requisitos da RM de mamas incluem o uso de aparelho de alto campo magnético (pelo menos 1,5 Tesla), bobina dedicada e programa adequado para mama 97. O protocolo ideal para o estudo por RM das mamas deve permitir a obtenção de todas as informações necessárias para o diagnóstico diferencial das diversas doenças. Enquanto alguns parâmetros específicos podem ser determinados pelo médico radiologista, existem parâmetros básicos que devem ser seguidos a fim de favorecer um diagnóstico. O exame de RM das mamas engloba sequências sem o uso do meio de contraste e após o uso do meio de contraste, chamado gadolínio. O uso do contraste apenas pode ser dispensado se o exame for para a avaliação da integridade de implantes mamários. Com

17 17 exceção desta indicação, para detecção de malignidade o uso do contraste é fundamental. O acúmulo do contraste nos tecidos após sua administração reflete alterações na densidade e permeabilidade vascular, o que pode estar relacionado ao câncer. Sobre as sequências antes da administração do contraste, usualmente são utilizadas a sequência pesada em T1, importante para avaliação da anatomia normal das mamas, assim como de gordura em linfonodos normais, lesões gordurosas e com alto conteúdo hemático, todas com alto sinal nesta sequência, e a pesada em sequência T2, útil para visibilizar as alterações líquidas, desde cistos a processos inflamatórios, mas também de linfonodos e alguns tipos de fibroadenoma que têm alto sinal na mesma 17. O carcinoma colóide mucinoso também mostra sinal hiperintenso em T2, sendo esta sequência de grande ajuda para seu diagnóstico. A sequência STIR (short T1 inversion recovery) é bastante utilizada em mama e tem efeito parecido da sequência T2, porém com supressão de gordura, o que favorece a observação do alto sinal de alterações líquidas, e dos edemas. No exame com implantes, acrescentamos sequências próprias para seu estudo, a sequência com supressão de silicone e a sequência com supressão de água e gordura. Ambas são importantes na determinação do tipo de implante, salino ou silicone, e da presença de silicone extracapsular ou de silicone livre. Sobre o estudo dinâmico, este é realizado através da sequência gradiente pesada em T1, bidimensional ou tridimensional, repetida uma vez na fase précontraste, esta chamada de máscara, e repetida com número variável de vezes na fase pós-contraste, dependendo do aparelho e do objetivo final do examinador. O ideal é que seja levada em consideração tanto a resolução temporal, quanto a resolução espacial. Para uma boa resolução temporal, ou seja, para uma análise cinética adequada do realce de uma lesão, cada fase deve ter no máximo 90 segundos, idealmente 60 segundos, e deve ser repetida quatro vezes após a injeção contraste. É importante ressaltar que no mínimo o estudo dinâmico precisa conter uma fase pré-contraste e duas fases pós-contraste para que o pósprocessamento adequado possa ser realizado 17. Já para uma boa resolução espacial, isto é, para uma avaliação precisa da morfologia de uma lesão, sobretudo quando esta é menor que 5 mm, devem ser realizados cortes com no máximo 3 mm de espessura, idealmente 1 mm, sem intervalo entre eles.

18 18 O estudo dinâmico pode ser efetuado com ou sem supressão de gordura, existindo prós e contras para o seu uso. O uso da supressão de gordura ressalta o realce pelo contraste das lesões já que o alto sinal da gordura da sequência T1 estará suprimido. Em contrapartida, a sequência pode ser mais rápida sem supressão de gordura, e não se corre o risco da supressão de gordura não ser homogênea, prejudicando a leitura do exame. O estudo dinâmico também pode ser submetido a pós-processamento utilizando-se da técnica de subtração. Nesta, a sequência pós-contraste é subtraída da sequência pré-contraste, a máscara, e o resultado é a imagem de apenas o que realçou pelo contraste. Com esta técnica, os realces se tornam ainda mais evidentes. Porém esta técnica é bastante susceptível a artefatos de movimento, devendo ser utilizada com cautela. Não existe consenso em relação ao melhor plano de aquisição para estudo dinâmico na RM das mamas. O plano sagital pode ser uma boa escolha por ser familiar aos mastologistas ao ser comparado à incidência oblíqua médio-lateral da mamografia. Tecnicamente, o plano sagital é o mais aceitável, já que o pequeno campo de visão (field of view - FOV) necessário traz melhorias na resolução espacial através da matrix utilizada. Com o FOV menor, o campo magnético também é mais homogêneo, sendo a supressão de gordura uma boa opção. Como desvantagem deste plano, está a necessidade do uso de artifícios, como a aquisição paralela, para a realização da aquisição bilateral simultânea, com prejuízo da relação sinal-ruído e da resolução têmporo-espacial 57. O plano axial ou transverso, por sua vez, permite a avaliação simultânea e comparativa de ambas as mamas, mostrando alguma equivalência à incidência crânio-caudal da mamografia. Assim como o plano sagital, permite uma melhor avaliação dos mamilos, do sistema ductal e da invasão da parede torácica. Apesar de necessitar de um FOV maior que os demais planos, o número de cortes é menor. Já o plano coronal, além de não ter as vantagens dos outros planos no que diz respeito à comparação com a mamografia e avaliação dos mamilos, do sistema ductal e da parede torácica, sofre mais artefatos de movimento, uma vez que os movimentos respiratórios ocorrem na direção ântero-posterior. No pós-processamento, quando o estudo dinâmico foi executado com a sequência tridimensional, são realizadas reconstruções utilizando-se as técnicas MIP (maximum intensity projection) e MPR (multiple planar reconstruction). A

19 19 primeira permite uma avaliação tridimensional e global das mamas, fornecendo uma noção mais exata da relação de uma lesão com outra lesão, com a pele e mamilo, com os vasos e parede torácica. Já a segunda permite a avaliação da lesão em outros planos que não o da aquisição, favorecendo uma melhor avaliação morfológica e a mensuração de toda a lesão. Também no pósprocessamento são realizados, a partir do estudo dinâmico, os mapas paramétricos coloridos e as curvas de realce de contraste. Os mapas nada mais são do que a representação em cores do realce obtido, podendo ser este realizado com objetivos diferentes. Por exemplo, pode ser realizado mapa do realce obtido na fase inicial da aquisição (mapa de wash in) ou o mapa do realce obtido na fase final da aquisição (mapa de wash out). Já a curva de realce de contraste é um gráfico que representa a cinética de realce de contraste através da relação da intensidade de sinal sob o tempo, ou seja, a intensidade de realce pelo contraste de uma lesão ao longo das fases do estudo dinâmico. Ela é obtida após o posicionamento de uma região de interesse (region of interest - ROI) maior que 3 pixels sobre a lesão BI-RADS Com o objetivo de padronizar os laudos de RM de mama, o ACR incluiu a RM na quarta e última edição do BI-RADS, traduzido para o português na primeira edição do Sistema de Laudos e Registro de Dados de Imagem da Mama 1. O léxico BI-RADS foi criado devido à necessidade de laudos padronizados com linguagem clara, concisa e objetiva, para que a descrição dos achados seja compreendida mesmo sem o benefício de estar vendo as imagens 1. A padronização dos laudos facilita a comunicação entre radiologistas e médicos assistentes, permitindo a realização de condutas estabelecidas e o acompanhamento evolutivo dos casos para validação das recomendações. A pesquisa clínica também se beneficia, sobretudo pela possibilidade que os investigadores têm de comparar seus resultados. Mais do que tudo, o BI-RADS objetiva auxiliar a prática diária da investigação diagnóstica por imagem da mama, ampliando a segurança do profissional e a qualidade de vida da população. Na RM de mamas, há numerosos critérios de interpretação morfológica e

20 20 de curva dinâmica para características de lesões malignas e benignas na literatura científica 1. Os achados de diagnóstico por imagem diferem devido às várias técnicas de RM em todo mundo. As variações na técnica influenciam o que o observador pode perceber e relatar. E a falta de consenso na descrição de características arquiteturais e/ou resultados de dados cinéticos representa um grande problema na consolidação de dados de exames de RM de mama, na avaliação da aplicabilidade de qualquer técnica e na comunicação dos achados e resultados aos médicos assistentes. Daí a importância da padronização de laudos também para a RM. Os principais critérios avaliados pelo BI-RADS na RM de mamas são a morfologia e a cinética de realce de contraste da lesão. Em relação à morfologia, as lesões são subdivididas em foco(s), nódulo e realce não nodular 1,57 : 1) Foco: É um realce menor que 5 mm, sendo sua forma e margem de difícil caracterização. Focos múltiplos geralmente são separados por gordura ou tecido fibroglandular normal. É um achado inespecífico que deve ser analisado no contexto clínico. 2) Nódulo: É uma lesão tridimensional que ocupa espaço. Pode descolar o parênquima normal adjacente. Pode também ter sinal variado em T1, T2 e STIR. Avaliamos forma, margem e padrão de realce interno. a) Forma: redonda, ovalada, lobulada e irregular. b) Margens: circunscritas, irregulares e espiculadas. c) Realce interno: homogêneo, heterogêneo, realce da borda, septações internas escuras, septações internas realçadas e realce central. 3) Realce não nodular: Caracterizado pelo realce que não é foco, nem nódulo. Área de realce com padrão distinto do parênquima mamário normal. São analisados quanto à distribuição, padrão de realce interno e simetria. a) Distribuição: área focal, linear, ductal, segmentar, regional, múltiplas regiões e difuso. b) Realce Interno: homogêneo, heterogêneo, pontilhado ou puntiforme, agrupado, reticular ou dendrítico.

21 21 c) Simetria: simétrico ou assimétrico. Com relação à cinética de realce, utilizamos a curva de realce de contraste (Fig. 1): Na fase de realce inicial, isto é, nos dois primeiros minutos após a injeção do contraste ou até a curva começar a mudar de direção, analisamos se o realce foi lento, médio ou rápido. O realce inicial rápido é comum nas lesões muito vascularizadas, como nos carcinomas invasores. A fase retardada de realce de contraste ocorre após dois minutos da injeção do contraste ou após a curva começar a mudar de direção. São descritos três tipos de curva de realce de contraste: 1) Persistente ou ascendente: Realce contínuo aumentando com o tempo, ou seja, o pico de maior realce é tardio. É a mais comum nas lesões benignas. 2) Platô: Atinge uma intensidade de sinal máxima entre dois a três minutos após a injeção e mantém-se constante neste nível nas fases tardias. É a mais comum nas lesões malignas. 3) Wash out: Mostra a intensidade de sinal diminuindo depois que o pico de realce foi atingido dentro de dois ou três minutos, isto é, há queda do realce nas fases tardias. A neovascularização proporciona rápida lavagem do contraste, além de algum grau de extravasamento extravascular do mesmo. É a curva mais específica para malignidade.

22 22 Figura 1 Curva de intensidade de sinal/tempo. Lesões de aparência morfologicamente benigna podem se beneficiar mais da cinética de realce, já que dados da cinética de realce podem influenciar a decisão de realizar biópsia em um nódulo de aparência benigna. Por outro lado, características morfológicas suspeitas devem induzir a biópsia em circunstâncias clínicas apropriadas, independentemente de uma análise cinética. O BI-RADS enfatiza que a interpretação da RM de mamas consiste na avaliação conjunta de diversos fatores 1, entre eles: 1) História e achados clínicos sexo, idade, medicações utilizadas, patologias, biópsias, cirurgias e tratamentos relacionados às mamas, história familiar, alteração no exame físico, estado hormonal (fase do ciclo menstrual, uso de TH). 2) Exames anteriores RM anterior, mamografia, USG, laudos patológicos. 3) Técnicas de exame e pós-processamento utilizadas 4) Composição da mama mais gordurosa ou mais tecido fibroglandular. 5) Realce próprio do parênquima mamário quando proeminente pode obscurecer realces anormais, reduzindo a sensibilidade do estudo.

23 23 6) Lesões além da morfologia e cinética de realce acima descritos, avaliar o sinal nas diversas sequências, tamanho e localização. 7) Achados associados edema, retração de pele e da papila, espessamento de pele, ductos dilatados preenchidos por líquido ou sangue, cisto, hematoma, distorção arquitetural, ausência de sinal anormal (artefatos), linfadenopatia, invasão da parede torácica. A RM de mama é um campo em desenvolvimento. O atual léxico BI-RADS reflete a tecnologia atual, mas espera-se que o léxico de RM de mama seja um documento vivo, ou seja, continuamente atualizado e alterado à medida que novas técnicas de sequências e imagens se desenvolverem Apresentação das principais lesões, falso-positivos e falso-negativos A atividade angiogênica constitui a base para detecção e diagnóstico diferencial do câncer de mama através da RM 57. Devido à grande atividade angiogênica, os tumores malignos possuem um aumento do número de vasos (neovascularização) e maior permeabilidade vascular quando comparados com o tecido mamário normal. Isto aumenta o realce de contraste das lesões malignas quando comparado as demais lesões e ao parênquima mamário. Porém, a atividade angiogênica não está presente somente nas neoplasias malignas, ela também pode ocorrer em nódulos benignos como fibroadenomas, em lesões inflamatórias e em algumas fases do processo de cicatrização, gerando resultados falso-positivos. Já algumas neoplasias com baixa angiogênese, como o CLI e o CDIS, podem não apresentar realce significativo de contraste, gerando resultados falsonegativos 57. O padrão de realce próprio do parênquima mamário pode variar em diferentes pacientes, além de sofrer estímulo hormonal. Sabendo-se que o realce intenso do parênquima mamário pode obscurecer certas lesões, logo o grau de realce do parênquima mamário deve ser sempre considerado, podendo variar entre mínimo, moderado ou intenso 57.

24 24 A seguir será descrita a apresentação por imagem de RM das principais lesões mamárias, discutindo também quando e como as mesmas podem ser falso-positivas ou falso-negativas, reduzindo a especificidade ou a sensibilidade do método. É importante ressaltar que nenhum dos achados mencionados oferece 100% de sensibilidade ou especificidade. Com isso, é imprescindível a correlação com dados clínicos e exames de mamografia e USG de mama Carcinomas invasivos O carcinoma invasivo típico aparece como um nódulo com forma irregular e com margens irregulares ou espiculadas. Tem baixo sinal em T1, T2 e STIR. O realce interno é heterogêneo ou com realce da borda. Na análise cinética, exibe realce inicial rápido e intenso (taxa de wash in em torno de 80%), seguido por wash out. A análise cinética com realce inicial rápido e intenso será vista em 80% dos carcinomas invasores, a curva tipo wash out em 60%, tipo platô em 30% e persistente em 10% 56,57. Porém, os achados que predominam no carcinoma invasivo podem variar com o subtipo histológico. Embora o carcinoma ductal invasivo (CDI), mais prevalente subtipo, tenda a ter a maioria das características típicas acima descritas, isto é menos frequente em outros subtipos mais raros de carcinoma invasor. O carcinoma medular invasivo mostra normalmente forma redonda, margens regulares e ausência de sinais de infiltração nas imagens obtidas. Felizmente este subtipo constitui apenas 5% de todos os casos de câncer de mama. Acomete pacientes jovens, 60 a 66% com menos de 50 anos. Em carreadoras de mutação do gene BRCA1, os carcinomas medulares são mais comuns 56. Logo, em pacientes com história de câncer de mama pessoal ou familiar, a presença de carcinoma, sobretudo medular, deve ser considerada se tumores bem circunscritos similares a fibroadenomas são observados. Como a RM não oferece apenas informações morfológicas, mas também de realce interno e cinética de contraste, fica possível a diferenciação de fibroadenomas de carcinomas medulares. Os carcinomas medulares não têm septações internas escuras, mas sim realce interno heterogêneo e curva tipo wash out.

25 25 O CLI constitui 10 a 15% dos carcinomas invasores de mama 56. Devido ao seu padrão de crescimento, o tumor gradualmente substitui o tecido fibroglandular pré-existente. Este padrão de crescimento associado à frequente ausência de microcalcificações, é responsável pelo fato do CLI poder permanecer indetectável pela mamografia e USG por longo tempo. Na RM, a maioria dos CLI aparece como nódulo irregular. Em cerca de 20% dos casos, ao invés de nódulo, é observado realce não nodular, assimétrico, representando a infiltração do parênquima 56. Como a angiogênese desse subtipo é diferente do tipo ductal, isto é, se alimenta pelos capilares já existentes no tecido fibroglandular sem novos vasos para nutrição extra, seu realce pode ser lento e pouco intenso, sem curva do tipo wash out. Logo, se o CLI é uma consideração diagnóstica, este padrão de realce lento, pouco intenso e sem wash out não é atípico, mas sim consistente com o diagnóstico. Os diagnósticos diferenciais principais são mastite crônica subclínica ou CDIS, este último, sobretudo, se houver realce de distribuição segmentar. O carcinoma invasivo mucinoso é usualmente bem diferenciado e ocorre em mulheres idosas. Acomete aproximadamente 2 a 5% de todas as pacientes com câncer de mama 56. O aspecto chave dessa neoplasia é de um nódulo de forma e margens irregulares e, dependendo do grau de produção de mucina, com sinal intermediário a alto na sequência pesada em T2 sem supressão de gordura. Quanto mais mucina estiver presente, maior será o sinal em T2 e menor será o realce de contraste pelo nódulo. A chave para o diagnóstico é um nódulo com sinal semelhante ao de um cisto simples, mas que, diferente de um cisto, revela discreto realce central e é notavelmente irregular. Se correlacionado com a USG, mostrará alta ecogenicidade. Carcinomas invasivos tubulares são usualmente de fácil diagnóstico porque parecem com nódulo de margens espiculadas, típico realce inicial rápido e intenso, seguido de wash out. O diagnóstico diferencial principal é de cicatriz radial, sem critério definitivo disponível para distinção entre eles 56. O diagnóstico do carcinoma inflamatório é mais clínico do que radiológico, observando-se inflamação aguda da mama, com eritema cutâneo, edema e calor. É causado por células do câncer de mama isoladas que infiltram difusamente o tecido fibroglandular, se espalhando para o sistema linfático. A obstrução linfática

26 26 por tais células é a causa do edema intramamário e da aparência inflamatória. Como muitas vezes o câncer de base não é encontrado, o diagnóstico diferencial entre carcinoma inflamatório e mastite aguda pode ser difícil. Na RM, frequentemente é observado realce difuso do parênquima mamário e, às vezes, da pele. Comparado ao típico carcinoma invasivo, o carcinoma inflamatório exibe apenas realce inicial lento e pouco intenso, ou não exibe realce de contraste Carcinoma ductal in situ Exibe um variável grau de atividade angiogênica e, consequentemente, realce na RM de mama. Como o CDIS é uma lesão teoricamente confinada ao epitélio intraductal, é surpreendente que o CDIS realmente realce pelo contraste. Este fato sugere que esta lesão realmente interaja com o estroma periductal para desencadear a angiogênese periductal. Em geral, a taxa de wash in, ou seja, realce inicial pelo contraste no CDIS é baixa comparada ao observado no carcinoma invasivo. A ausência de realce pelo contraste está presente em 5 a 10% dos casos de CDIS 56, não sendo estes casos detectados pela RM de mama. E esta é uma das maiores razões de porque a mamografia é considerada um prérequisito necessário para interpretação de um estudo de RM de mama e de porque a RM não pode ser usada para livrar uma paciente de uma indicação de biópsia de microcalcificações suspeitas observadas pela mamografia. Contrariamente, 20% dos casos de CDIS que exibem realce e são diagnosticados pela RM não exibem microcalcificações na mamografia. Logo, a mamografia também não pode ser usada para livrar uma paciente de biópsia de realce suspeito sugestivo de CDIS pela RM 56. Aproximadamente metade dos casos de CDIS com realce de contraste possui realce pouco intenso, com curva do tipo persistente. A outra metade de casos revela realce inicial mais intenso. Entretanto, mesmo nestes casos, a curva tipo wash out é incomum. Por conseqüência, a análise cinética não deve ser utilizada para o diagnóstico de CDIS. A ausência de realce rápido ou de curva do tipo wash out não exclui a necessidade de biópsia de realce com morfologia suspeita para CDIS. Para o CDIS, a morfologia é soberana. E o realce não nodular seguindo o sistema ductal, ou seja, assimétrico, de distribuição ductal ou

27 27 segmentar, e com padrão interno heterogêneo ou agrupado, é atribuído ao CDIS em pelo menos 30% dos casos 56,57. Menos frequentemente, em cerca de 20% dos casos, o CDIS pode aparecer como um foco, área focal ou realce regional Carcinoma lobular in situ É considerada uma lesão associada a risco elevado de câncer de mama invasivo, sobretudo do tipo ductal, mas também do tipo lobular 56. O risco é aumentado para mama ipsilateral e menor para a mama contralateral. O carcinoma lobular in situ (CLIS) pleomórfico é um subgrupo dos CLIS que tem mostrado apresentar risco aumentado para carcinoma lobular invasivo, e que, além disso, é considerado um verdadeiro precursor. Na RM de mama, assim como na mamografia, não existem achados específicos para CLIS. Se manifesta geralmente com realce não nodular e com aparência semelhante à mastopatia fibrocística, adenose focal ou CDIS Fibroadenoma As características morfológicas são da maior importância para a classificação adequada das lesões benignas, seja pela mamografia, USG ou RM. Os fibroadenomas aparecem na RM como nódulos de forma redonda, ovóide ou lobulada, e com margens circunscritas. Todos os outros aspectos pela RM dos fibroadenomas variam com o subtipo histológico. O fibroadenoma juvenil ou mixóide contém uma matriz intersticial gelatinosa que sofre progressiva fibrose e gradualmente resulta nos chamados fibroadenomas escleróticos ou hialinizados 56. O fibroadenoma mixóide exibe realce rápido e curva persistente. Usualmente o realce se inicia no centro do nódulo e se espalha para periferia. Devido a esta progressão centrífuga do realce, o fibroadenoma pode parecer equivocadamente irregular na fase pós-contraste inicial, quando seu realce ainda está incompleto. O mesmo pode ocorrer quando existe fibrose parcial do nódulo e apenas a sua porção não esclerótica exibe realce. Erros podem ser evitados ao se analisar conjuntamente as sequências sem contraste. Na sequência pesada em T2 sem supressão de gordura, o fibroadenoma mixóide exibe alta intensidade

28 28 de sinal quando comparado ao tecido fibroglandular, porém não tão alta quanto a gordura ou o cisto. Este sinal em T2 do fibroadenoma mixóide está em contraste com a maioria dos carcinomas que tendem a ter baixa intensidade de sinal em T2. O padrão de realce interno do fibroadenoma mixóide é homogêneo ou com septações internas escuras, este último sendo um achado com alto VPN para malignidade 56,57. O fibroadenoma hialinizado exibe apenas realce pouco intenso ou não exibe realce de contraste. Logo, este pode ser perdido se apenas imagens póscontraste com supressão de gordura ou subtração são analisadas. As septações internas escuras não são observadas, pois toda a lesão é isointensa ao sinal das septações em todas as sequências obtidas. Estes nódulos são mais bem avaliados na sequência T2 sem supressão de gordura, onde aparecem como nódulos redondos, regulares e marcadamente hipointensos 56, Mastopatia fibrocística e Adenose focal São causas importantes de falso-positivos. É surpreendente para aqueles que estão iniciando sua experiência com RM de mama como focos minúsculos e redondos de realce podem estar presentes em muitos exames. E é virtualmente impossível tentar classificar todo foco de realce presente nos estudos. Se por alguma razão um destes focos é submetido à biópsia, o laudo histopatológico usualmente menciona focos de adenose, alteração de células colunares sem atipias, metaplasia apócrina, adenose, microcistos, fibrose, áreas fibroadenomatosas, etc. O problema é que estas lesões são muito pequenas (< 5 mm) e numerosas para permitir diagnóstico diferencial claro: a resolução espacial insuficiente, o efeito de volume parcial, ou questões biológicas limitam tal diagnóstico. A análise cinética é tampouco eficaz nestas lesões, já que muitos focos exibem realce inicial rápido e intenso, e às vezes com curva tipo wash out 56,57. Então, como estas lesões devem ser analisadas? Em geral a análise destas lesões depende do contexto clínico. Se forem encontradas em paciente com história pessoal de câncer de mama ou com risco elevado para câncer de mama, o controle é usualmente a melhor conduta. Se a paciente não tem risco elevado para câncer de mama e múltiplos focos são

29 29 encontrados em ambas as mamas, sem correlação clínica, por mamografia ou USG, uma classificação benigna pode ser utilizada Estimulação hormonal Uma das causas principais de realce não nodular na RM de mama é a estimulação hormonal endógena ou exógena. Sobretudo nas pacientes jovens e em fase pré-menopausa, hormônios ovarianos exercem estímulo sobre o tecido fibroglandular e, dependendo do ciclo menstrual, estes realces podem aparecer ou sumir. Podem ainda ocorrer em pacientes na menopausa, se a TH for iniciada. Os realces associados ao estímulo hormonal são não nodulares, sem relação com o sistema ductal, mas sim áreas focais, realces regionais ou difusos. Focos também podem estar presentes. Embora geralmente o realce seja lento e persistente, dependendo do grau de estimulação hormonal, o realce rápido pode ser observado em até 40% dos casos. Mas até mesmo nos realces rápidos, a curva é normalmente persistente, sendo o wash out extremamente raro. Este dado não é de muita ajuda, uma vez que o realce não nodular dificilmente se obtém curva tipo wash out, até mesmo em lesões malignas (CDIS, CLI) 56. Em vista das dificuldades diagnósticas que os hormônios podem gerar para a RM de mama, parece razoável tentar evitar a estimulação hormonal quando possível, ou tirar partido da sua natureza transitória no caso das pacientes em fase pré-menopausa, nas quais a menor prevalência de realces induzidos pela estimulação hormonal ocorre na segunda semana do ciclo menstrual 59. Estudo eletivo de RM de mama de pacientes na pré-menopausa deve ser agendado para a segunda semana, e se existir achado consistente com estimulação hormonal, um controle depois de um ou dois períodos menstruais é a melhor maneira de lidar com o mesmo. Já nas pacientes na menopausa em uso de TH, sua descontinuação por 6 semanas tem mostrado ser suficiente para reduzir a prevalência de realces induzidos pelo hormônio 56.

30 Cisto Cistos simples aparecem como nódulos ovóides ou redondos, com margens regulares, sinal hiperintenso em T2 e STIR, e sem qualquer realce de contraste. Com o aumento do conteúdo protéico ou hemático, o sinal em T2 e STIR diminui e em T1 aumenta, ainda sem realce de contraste 57. Portanto, a RM pode ajudar a USG à diferenciar cistos de conteúdo espesso de cânceres bem definidos, especialmente útil em pacientes de alto risco para câncer de mama familiar, este último conhecido por exibir frequentemente aspectos morfológicos benignos 56. Em cistos complicados ou inflamatórios, pode ocorrer realce do tecido ao redor do cisto, este podendo gerar dúvidas nas imagens pós-contraste com subtração, mas logo esclarecido após a correlação com as sequências précontraste Cicatriz pós-cirúrgica Após a maioria das cirurgias, cicatrizes recentes podem exibir realce pelo contraste. É difícil predizer em quando tempo após a cirurgia não ocorrerá mais realce, usualmente estabelecendo-se 6 meses de intervalo 56,57. Em casos individuais, entretanto, este intervalo pode variar consideravelmente. Pacientes com cicatrização complicada o realce pode permanecer por mais tempo, enquanto em outras pacientes isto pode acontecer apenas algumas semanas após a cirurgia. De qualquer maneira, o realce das cicatrizes não causa de costume problema sério no diagnóstico diferencial, por ser relativamente pouco intenso e por ocorrer mais ou menos uniformemente em toda a cicatriz. Em contraste com a recidiva tumoral, a qual exibe efeito de massa dentro da cicatriz e causa realce focal confinado a uma parte da cicatriz. Consequentemente, mesmo na fase póscontraste inicial, a RM de mama pode ser realizada com segurança para a distinção entre cicatriz e tumor recidivante ou residual 56.

31 Esteatonecrose Esteatonecrose (cisto oleoso) secundária à cirurgia é usualmente de fácil diagnóstico. Aparece como um nódulo contendo tecido gorduroso no interior e cápsula fibrosa, isto é, sinal hiperintenso central semelhante ao da gordura e hipointenso na periferia em T1 e T2. Na esteatonecrose aguda existe reação inflamatória na cápsula fibrosa, existindo então realce de contraste pela mesma. Como conseqüência, nas imagens pós-contraste com supressão de gordura ou subtração, a esteatonecrose pode aparecer como um nódulo com realce da borda, suspeito para carcinoma invasivo. Perceba a importância da avaliação pelo examinador das sequências pré-contraste e sem supressão de gordura. O diagnóstico da esteatonecrose está na observação do sinal da gordura no nódulo 56,57. Quando não é possível afirmar o diagnóstico de esteatonecrose, pode-se agendar um controle em curto intervalo de tempo. A reação inflamatória da esteatonecrose aguda é rapidamente reversível e o realce de contraste também. Caso uma mudança no realce de contraste não seja observada no controle, a biópsia está recomendada Cicatriz radial (lesão esclerosante complexa) Como na mamografia, a cicatriz radial mostra morfologia espiculada na RM, sem efeito de massa. Infelizmente, a análise cinética da cicatriz radial também pode simular o câncer de mama invasivo. Logo, um ponto de corte claro entre cicatriz radial e câncer invasivo não é usualmente possível, não devendo a RM ser utilizada para diferenciar estas lesões ou para ajudar na identificação do carcinoma tubular na periferia da cicatriz radial Linfonodo intramamário Linfonodos intramamários são frequentemente encontrados. Geralmente estão no tecido subcutâneo ou na porção superficial do tecido fibroglandular do quadrante súpero-externo, junto à estrutura vascular. Nas imagens pós-contraste com supressão de gordura ou subtração, os linfonodos normais aparecem como

32 32 nódulos redondos ou ovóides, com margem circunscrita e realce rápido, intenso e curva tipo wash out 56,57. Podem ser facilmente confundidos com câncer. Isso é particularmente verdade nos linfonodos com hilo central proeminente, o qual contém gordura e não se realça após a administração do contraste, observandose realce apenas da cortical. O resultado é um nódulo com realce da borda. Novamente, referência às imagens pré-contraste, T1 e T2, pode ajudar no diagnóstico. Existe o sinal central do hilo gorduroso que pode ser identificado em T1 e T2. A análise cinética também não pode ser utilizada para diferenciar linfonodo intramamário normal de metastático Mastite Na mastite aguda, todos os achados típicos de inflamação estão usualmente presentes, com edema, calor e rubor na mama. Sintomas sistêmicos também podem existir. Na RM, observa-se extenso edema no tecido fibroglandular e na pele, melhor evidenciado nas sequências T2 e STIR. Usualmente todo o tecido fibroglandular e a pele exibem realce difuso de contraste. Se ocorrer formação de abscesso, será observado nódulo com realce da borda, rápido e intenso. A diferenciação com câncer de mama é usualmente possível porque a presença do pus está associada com sinal hiperintenso em T1 pré-contraste. O diagnóstico diferencial do realce difuso da mastite aguda é o carcinoma inflamatório e, na atualidade, não existem critérios diagnósticos disponíveis que permitam uma diferenciação clara entre elas 56. Na mastite crônica, sinais e sintomas de inflamação podem não estar presentes. Na RM, esta doença pode aparecer como realce não nodular regional ou focal. Como tal, é normalmente indistinguível de CDIS e CLI. Na mastite granulomatosa crônica, nódulos com realce da borda podem ser observados. Diferente dos carcinomas, os nódulos da mastite tendem a exibir ainda sinal hiperintenso em T2, margem regular e, quando numerosos, a serem agrupados. Muitas vezes, embora o diagnóstico possa ser pensado pela RM, a biópsia é ainda necessária para facilitar uma diferenciação segura com o câncer de mama 56.

33 Sequências avançadas Como já foi descrito anteriormente, algumas lesões mamárias benignas se realçam pelo contraste de maneira similar às lesões mamárias malignas, e isto tem sido atribuído à atividade proliferativa das células parenquimatosas. Com isso, muitas vezes, não é possível distinguir tais lesões baseado apenas na morfologia e cinética de contraste. Em adição às analises morfológicas e cinéticas, a caracterização funcional e molecular têm se revelado útil para o diagnóstico das doenças das mamas. Alguns estudos já têm investigado o papel de técnicas avançadas de RM, como perfusão, espectroscopia e difusão, no aumento da especificidade da RM para a avaliação das lesões de mama 30,63,92,98,100,106,113,124, Perfusão As patologias mamárias podem causar alterações na microvasculatura dos tecidos, estas podendo ser detectadas através das medidas de perfusão. A perfusão mede as taxas pelas quais o sangue chega aos tecidos e, consequentemente, provém informações sobre a microvasculatura. Vasos tumorais são diferentes de vasos normais: são maiores no diâmetro, possuem poros maiores em suas paredes e menos propriedades contráteis 115. Portanto, a medida dos padrões hemodinâmicos dos tecidos, como fluxo sanguíneo, permeabilidade microvascular e extravasamento extracelular podem ajudar no diagnóstico e manejo do câncer. Existem poucos estudos investigando o uso da perfusão nas lesões mamárias. Um dos estudos mais precoces comparou imagens de perfusão pesadas em T2* com o exame dinâmico convencional pesado em T1 55. Este estudo encontrou efeitos da perfusão importantes nas lesões malignas, diferente dos fibroadenomas os quais demonstraram mínimos efeitos ou não os demonstraram. As lesões malignas revelaram uma intensa perda de sinal mediada pela susceptibilidade magnética, efeito do contraste no espaço vascular. O fluxo e o volume sanguíneos estão aumentados nas lesões malignas

34 34 comparado aos tumores benignos e tecidos normais. A sensibilidade da perfusão foi de 79% contra 89% do exame dinâmico, enquanto a especificidade da perfusão foi de 93% contra 67% do exame dinâmico 55. A combinação da perfusão com o exame dinâmico pode ser útil para diferenciar lesões mamárias benignas de malignas, com alta especificidade. Entretanto, a grande limitação do uso da perfusão está na necessidade da realização da injeção dupla de contraste: uma injeção para a perfusão e outra para o exame dinâmico Espectroscopia A espectroscopia funciona como um marcador bioquímico, permitindo a detecção não invasiva de metabólitos que contém prótons. Lesões malignas possuem elevada concentração de colina, proveniente da proliferação celular aumentada e traduzindo atividade tumoral 115, e é esta colina que será detectada pela espectroscopia. Muitos grupos têm mostrado que a espectroscopia isolada ou em conjunto com a RM melhora a especificidade da RM das mamas. Um primeiro estudo comparou os achados da espectroscopia com a histopatologia. A espectroscopia foi considerada positiva se a relação sinal-ruído do pico ressonântico da colina fosse maior ou igual a 2, e negativa em todos os outros casos, obtendo-se sensibilidade de 100% e especificidade de 88%. Além disso, o VPP da biópsia aumentou de 35% para 82% com a associação da espectroscopia à RM 8. Outro estudo quantificou a concentração de colina total e avaliou a acurácia diagnóstica do uso da RM isolada e em conjunto com a espectroscopia. A adição da espectroscopia resultou em maior sensibilidade, especificidade, acurácia e concordância interobservador, confirmando o valor da adição da espectroscopia no protocolo de RM das mamas 78. Mais recentemente, a espectroscopia tem sido utilizada para monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante. Tem sido observado que a presença da colina antes do tratamento e sua redução ou ausência após o mesmo pode ser um indicador útil de resposta do câncer de mama localmente avançado 47.

35 35 Como a presença de pico de colina em algumas lesões benignas, e mesmo no tecido mamário normal, pode ser notada, existe hoje a necessidade de que o diagnóstico pela espectroscopia seja baseado não apenas na presença ou não da colina, mas também na quantificação deste metabólito 14,46. E ainda não existe na literatura um valor estabelecido e com boa reprodutibilidade para este diagnóstico. Outras limitações da espectroscopia estão na impossibilidade da sua realização em lesões pequenas, usualmente menores que 1 cm, assim como no tempo de aquisição demorado desta sequência Difusão Histórico Por duas décadas, a sequência pesada em difusão tem sido aplicada para a avaliação de doenças intracranianas, como acidentes cerebrovasculares, trauma, epilepsia, depressão, demência e neurotoxicidade. Nos anos 90, uma série de avanços tecnológicos permitiu o início do uso da difusão em sítios extracranianos 54,98,128. O desenvolvimento da imagem eco-planar (echo-planar imaging - EPI), das altas amplitudes de gradiente, das bobinas multicanais, e da imagem paralela contribuíram para a extensão das aplicações da difusão para o abdome, pelve, etc 54. Nos dias de hoje, a difusão está cada vez provando seu valor na avaliação das doenças extracranianas, existindo interesse crescente na aplicação da difusão em pacientes com câncer. E com relação ao câncer de mama não é diferente. Recentemente esta técnica tem sido utilizada na imagem da mama 30,51,60,100,106,128,131, revelando-se uma grande promessa para a detecção e caracterização da maioria de tipos tumorais Princípios A difusão explora o movimento randomizado das moléculas de água no corpo, chamado movimento Browniano. As moléculas de água estão em constante movimento Browniano quando mantidas em um recipiente fora do corpo. Este movimento desinibido das moléculas de água é a difusão livre. Em

36 36 contraste, o movimento das moléculas de água nos tecidos biológicos é restrito, uma vez que este movimento é modificado e limitado pelas interações com as membranas celulares e macromoléculas 54. Nos tecidos biológicos, o sinal da difusão é derivado do movimento das moléculas de água no espaço extracelular, no espaço intracelular e no espaço intravascular 54,66. Não é de se surpreender que as moléculas de água no espaço intravascular demonstrem uma maior área para difusão por causa do fluxo sanguíneo do que aquelas nos espaços extracelular e intracelular. Claramente, a contribuição da difusão da água intravascular para o sinal da difusão a ser mensurado pode variar de acordo com o tecido. Nos tumores com vascularização aumentada, a contribuição da difusão da água intravascular pode ter uma proporção significativa 54,120. O grau de restrição da difusão da água nos tecidos biológicos se correlaciona inversamente com a celularidade dos tecidos e com a integridade das membranas celulares 25,30,54,65,119. O movimento das moléculas de água é mais restrito nos tecidos com alta densidade celular associado com membranas celulares intactas (por exemplo, no tecido tumoral). As membranas celulares lipofílicas agem como uma barreira para o movimento das moléculas de água em ambos os espaços intracelular e extracelular. Ao contrário, em tecidos de baixa celularidade, ou onde a membrana celular foi violada, o movimento das moléculas de água é menos restrito. Um meio menos celular proporciona um espaço extracelular maior para a difusão das moléculas de água, e estas moléculas podem ainda ultrapassar livremente membranas celulares defeituosas a fim de se moverem do compartimento extracelular para o intracelular (Fig.2).

37 37 A B Figuras 2 Difusão das moléculas de água em tecidos diferentes (reproduzido de Koh e Collins 54 ). A, Difusão restrita: alta celularidade e membranas celulares intactas. B, Difusão livre: baixa celularidade e membranas celulares defeituosas. Baseado nos princípios da difusão, dados qualitativos e quantitativos podem ser obtidos para a interpretação da microestrutura tecidual. Em comparação às técnicas de realce de contraste, que podem revelar a vascularização e a perfusão tecidual, esta nova técnica de análise das características teciduais pode prover informações diagnósticas adicionais para melhorar o diagnóstico diferencial das lesões mamárias 5, Questões técnicas Os estudos iniciais em difusão parecem promissores, entretanto a considerável heterogeneidade de resultados e a incerteza dos fatores que influenciam tal heterogeneidade representam obstáculos significativos para o uso desta ferramenta diagnóstica. Por exemplo, a variação entre os estudos pode ser atribuída ao uso de diferentes protocolos. Logo, é necessária a padronização dos parâmetros de aquisição e dos métodos de pós-processamento da difusão para se alcançar resultados uniformes e para possibilitar a comparação da acurácia da difusão entre os estudos.

38 Efeitos do campo magnético na difusão Os aparelhos de RM de 3 T, cada vez mais utilizados, fornecem maior relação sinal-ruído e resolução espacial que os aparelhos de 1,5 T. Tumores pequenos são mais claramente visíveis pela difusão no aparelho de 3 T comparado ao de 1,5 T. Entretanto, campos magnéticos elevados são acompanhados de mais artefatos de susceptibilidade magnética e da não uniformidade do campo magnético, os quais podem causar imagens distorcidas. Com a aplicação da técnica de imagem paralela, esses artefatos podem ser reduzidos e a qualidade da imagem melhorada 62,72,77. Porém, a difusão permanece limitada pelo ruído e cortes mais espessos são geralmente empregados quando comparado com a sequência T1 do estudo dinâmico A sequência difusão Não existe consenso entre os diferentes grupos de investigadores no que diz respeito à melhor sequência de difusão para análise do câncer de mama. A maioria dos grupos realiza a difusão com base na EPI 6,30,33,64,77,91,106,124,126,128. Contudo, outros grupos preferem a sequência spin-echo. Embora a EPI seja mais rápida e tenha maior relação sinal-ruído, as imagens provenientes desta técnica podem ser distorcidas por artefatos de susceptibilidade magnética e de chemical shift, assim como por artefatos respiratórios e outros artefatos de movimento 62,103,114. A distorção pode ser reduzida através da melhora da homogeneidade do campo magnético, utilizando shimmimg manual e imagem paralela Os valores de b A sensibilidade da difusão pode ser facilmente alterada pela mudança do parâmetro conhecido como valor de b. Tal parâmetro é calculado a partir da fórmula b = γ 2.G 2.δ 2 (Δ - δ/3) e unidade s/mm 2, sendo γ o raio giromagnético, G a força dos gradientes de sensibilização da difusão, δ a duração do pulso de gradiente e Δ o intervalo de tempo entre os gradientes 116. As imagens adquiridas com valores de b baixos são menos pesadas em difusão porque utilizam menor

39 39 amplitude e duração de gradiente. A sensibilidade da difusão também é mais afetada pela microperfusão quando valores de b baixos são utilizados, o que causa o aumento dos valores de ADC 13. Por outro lado, imagens obtidas com valores de b altos são mais pesadas em difusão, destacando o sinal de tumores malignos e eliminando o sinal de tecidos normais. Entretanto, valores de b altos possuem menor relação sinal-ruído e, consequentemente, mais distorção da imagem obtida 26. Os mapas de ADC são produzidos utilizando-se imagens da difusão de pelo menos dois diferentes valores de b, e a perda de sinal entre tais imagens é proporcional à quantidade de difusão. A intensidade de sinal da difusão também depende da presença do efeito T2 (T2 shine-through effect), no qual as moléculas com tempo de relaxamento de T2 longo produzem alta intensidade de sinal nas imagens de difusão, podendo ser este confundido com difusão restrita. Este efeito pode ser algumas vezes reduzido pela escolha de apropriados tempo de eco (preferencialmente curto) e valor de b (preferentemente alto). Em imagens obtidas com valores de b baixos, a alta intensidade de sinal do parênquima mamário normal pode limitar a visibilidade de uma lesão 100. E mais, para um determinado nível de sinal T2 dependente, uma lesão com baixo valor de ADC necessita de um valor de b maior que uma lesão com valor de ADC mais alto para compensar o sinal T2 dependente e evitar o efeito T2 26. Para que a análise da difusão seja fidedigna diante da presença do efeito T2 é fundamental o uso dos mapas de ADC, uma vez que estes são insensíveis ao efeito T2. Geralmente, quanto mais alto o valor de b, maior o grau de atenuação de sinal das moléculas de água (Fig. 3). Através da observação da atenuação relativa da intensidade de sinal nas imagens obtidas com diferentes valores de b, se torna possível a caracterização tecidual baseada nas diferenças de difusão da água. Por exemplo, em um tumor heterogêneo, sua fração mais cística ou necrótica mostrará atenuação do sinal maior nas imagens obtidas com valores de b mais altos porque a difusão é menos restrita. Pelo contrário, a área tumoral sólida e mais celular continuará a revelar sinal alto nas imagens obtidas com valores de b mais altos 54.

40 40 A B C D E Figuras 3 Sequências difusão nas mamas obtidas através de diferentes valores de b. A, b 0 s/mm 2. B, b 250 s/mm 2. C, b 500 s/mm 2. D, b 750 s/mm 2. E, b 1000 s/mm 2. Quanto mais alto o valor de b, maior o grau de atenuação de sinal das estruturas que contém mais moléculas de água Efeito do meio de contraste A difusão é usualmente realizada antes da administração endovenosa de contraste, mas tem sido descrito na literatura que esta pode também ser realizada após o contraste. Quando a difusão é realizada após o contraste, uma redução no valor de ADC é usualmente esperada. Yuen e cols. 137 demonstraram uma redução de 23% do ADC médio na difusão realizada após o contraste, e esta redução foi geralmente maior em tumores com altos valores de ADC (>1, mm 2 /s) 52,137. Investigadores têm postulado que o contraste causa supressão do efeito de microperfusão, levando a redução do valor de ADC. Estudos patológicos têm revelado que a quantidade de vasos é maior em tumores malignos comparado a tumores benignos 137, representando um fator que poderia potencialmente elevar os valores de ADC dos tumores malignos de mama 13. Este fenômeno é referido como efeito de microperfusão. Considerando o efeito supressivo do contraste na microperfusão, os valores de ADC obtidos após o contrate podem refletir puramente a celularidade tumoral. Consequentemente, o ADC pós-contraste pode ser um indicador mais confiável que o ADC pré-contraste para a reflexão do potencial maligno dos tumores. Por outro lado, Rubesova e cols. 106 e Baltzer e cols. 5 não encontraram diferença significativa nos valores de ADC obtidos antes e após a injeção de contraste.

41 Pós-processamento O posicionamento do ROI é crucial para a adequada análise dos resultados da difusão 106,124. Primeiro, é importante localizar a lesão nas imagens da difusão e no mapa de ADC, e determinar onde a lesão é melhor visualizada. Na maioria dos estudos prévios, o ROI foi posicionado diretamente no mapa de ADC. As imagens subtraídas do estudo dinâmico podem servir de referência para o posicionamento do ROI. O ROI deve cobrir o tumor, evitando áreas de hemorragia e necrose 100. Em estudos prévios, ROIs de área variáveis foram utilizados, variando de 8 mm 2 a mais de 100 mm 2 33,52,92,131. O melhor número e tipo de ROIs restam a ser determinados. Novos estudos são necessários a fim de se definir os parâmetros dos ROIs para a medida dos valores de ADC que melhor refletem as características dos tumores mamários Aplicações clínicas Difusão no tecido mamário normal Nas imagens pesadas em difusão, o tecido mamário glandular normal exibe um alto sinal em imagens adquiridas com baixos valores de b e um baixo sinal em imagens adquiridas com altos valores de b. Idealmente, o sinal de fundo do tecido glandular deve ser suprimido, a fim de se enfatizar o sinal do tumor e evitar o alto sinal causado pelo efeito T2 26. Uma tendência em direção à redução do ADC tem sido observada durante a segunda semana do ciclo menstrual, enquanto que ao aumento do ADC durante a quarta semana do ciclo, antes da menstruação 94. Variações do ADC nas mamas ocorrem devido às flutuações hormonais normais associadas ao ciclo menstrual. O ADC reduzido na segunda semana do ciclo está relacionado com a diminuição do conteúdo de água na mama, e o ADC aumentado durante a semana prévia à menstruação tem sido atribuído ao aumento da atividade secretória, do edema estromal e do volume de água na matriz extracelular. Valores de ADC normais parecem variar apenas 5,5% durante as diferentes fases do ciclo menstrual. Entretanto, não existe influência estatisticamente significativa do ciclo menstrual

42 42 nos valores de ADC nas mamas 94. Como existe a recomendação da realização da RM convencional na segunda semana do ciclo menstrual, uma recomendação semelhante parece ótima para a difusão 59. Em mulheres com mamas menos densas, os valores de ADC do tecido mamário podem artificialmente ser reduzidos pelo efeito de volume parcial da gordura com o tecido glandular 51. O valor de ADC médio do tecido mamário normal varia de 1, a 2, mm 2 /s para sequências adquiridas com valores de b variando de 0 a 1074 s/mm 2 13,91,100,112,113,128,129, Difusão nos tecidos malignos e benignos Como já vimos anteriormente, em tecidos biológicos o movimento microscópico molecular da água é induzido pelo movimento intravascular da água (fluxo) e por um componente extravascular (difusão) 137. Com relação ao componente extravascular, o estado do espaço extracelular é o fator mais importante que regula a difusão. Se um tecido é feito de células compactadas, como ocorre no tumor maligno, o espaço extracelular é reduzido e a difusão da água diminuída. Este fenômeno resulta em intensidade de sinal alta na difusão, intensidade de sinal baixa ou restrita no mapa de ADC, e valor de ADC baixo (Fig. 4). Em contraste, nas lesões benignas nas quais as células estão mais separadas, o espaço extracelular é maior, a difusão da água também, e a intensidade de sinal no mapa de ADC e o valor de ADC altos 51,121 (Fig.5). Resumindo, a celularidade tumoral se correlaciona inversamente com o valor de ADC e tumores mamários malignos exibem celularidade maior e valores de ADC mais baixos que tumores mamários benignos.

43 43 A B C Figuras 4 Carcinoma ductal invasivo na mama esquerda. A, Sequência difusão no plano axial. B 2 e C, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm no plano axial. Note nódulo com intensidade de sinal alta na difusão, intensidade de sinal baixa no mapa de ADC preto e branco e cor azul no mapa de ADC colorido, indicativo de restrição, compatível com lesão maligna. A B C Figuras 5 Fibroadenoma na mama esquerda. A, Sequência difusão no plano axial. B e C, Mapas 2 de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm no plano axial. Observe nódulo com intensidade de sinal alta na difusão, discretamente alta no mapa de ADC preto e branco e cor amarela na mapa de ADC colorido, compatível com lesão benigna Sensibilidade e especificidade da difusão Estudos têm mostrado que valores de ADC menores estão associados com câncer de mama quando comparado com tecido mamário normal e com tumores benignos5,30,33,63,75,91,106,113,121,124,129,131. Uma metanálise de doze artigos reportou que o valor de ADC de tumores benignos de mama variou entre 1, e 2,01

44 mm 2 /s, enquanto de tumores malignos entre 0, e 1, mm 2 /s. Variações nos valores de ADC podem estar presentes em diferentes estudos, devido às diferenças técnicas. Por exemplo, os estudos analisados nas metanálises utilizaram diferentes valores de b, variando de 0 a 1074 s/mm 2, e uma diferença significativa foi identificada nos valores de ADC entre as lesões malignas e benignas, com uma sensibilidade média de 89,1% (85 91%) e uma especifidade média de 77% (69 84%) para valores de ADC de corte de 1,1 1, mm 2 /s 121. A literatura também revelou que um VPP alto pode ser alcançado pela incorporação do ADC na avaliação por RM da mama. Em um estudo de Partridge e cols. 92, no qual o ADC foi adquirido utilizando-se os valores de b 0 e 600 s/mm 2, a aplicação de ADC de corte de 1, mm 2 /s para sensibilidade de 100% produziu VPP de 47%, comparado a 37% da RM sozinha. Esta metodologia poderia evitar a biópsia em 33% das lesões benignas, sem perder o diagnóstico de câncer em nenhum caso Correlação do ADC com a histologia tumoral Vários autores têm descrito a correlação inversa entre celularidade tumoral e valores de ADC, e têm sugerido que novas associações com taxa de proliferação celular e agressividade tumoral também podem ser adotadas 5,30,33,136. Valores de ADC para lesões malignas não invasivas, CDIS, foram significativamente maiores que dos cânceres invasivos, porém menores que das lesões benignas, consistente com a menor agressividade apesar da natureza maligna do CDIS. Em outro estudo, o CDIS de alto grau mostrou estar associado com valor de ADC significativamente menor que CDIS de baixo grau 13. Esses e outros resultados sugerem que existe uma correlação significativa entre valores de ADC e histologia tumoral 30,33,62,103,128. Por outro lado, outros autores não encontraram correlação entre os valores de ADC e a histologia tumoral, ou diferença estatística significativa entre os valores de ADC associados com o CDI e o CDIS 10,136. Logo, novos estudos são necessários para avaliar criticamente a utilidade clínica do ADC para a definição do grau tumoral.

45 Falso-positivos e falso-negativos Alguns subgrupos de lesões benignas exibem uma notável sobreposição dos achados da difusão com lesões malignas. De acordo com relatos prévios30,54,126, a difusão das moléculas de água não é apenas restrita em meios contendo alta celularidade, mas também nos casos de edema intra e extracelular, regiões de alta viscosidade em abscessos e hematomas (Fig. 6), alto conteúdo protéico ou hemático em ductos e cistos, e áreas com alto grau de fibrose. Similarmente à redução do espaço extracelular causada pela alta celularidade, estas condições podem impedir o movimento das moléculas de água. Alterações inflamatórias também favorecem a presença de alta celularidade, elementos granulomatosos inflamatórios, componentes fibróticos e de hemossiderina10. Estas condições benignas podem levar a redução da difusão da água e a baixos valores de ADC100. A B C D E Figuras 6 Hematoma pós-biópsia na mama esquerda (setas brancas). A, Sequência pesada em T1 no plano axial. B, Sequência pesada em T2 no plano axial. C, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase precoce, no plano axial. D, Sequência difusão no plano 2 axial. E, Mapa de ADC preto e branco obtido com b 0 e 750 s/mm no plano axial. Imagem com sinal hiperintenso em T1 e T2, sem realce de contraste, explicada pelo conteúdo hemático. Porém a difusão mostrou sinal hipointenso no mapa de ADC, sugerindo difusão restrita. Se trata de um falso-positivo da difusão.

46 46 É esperado que fibroadenomas apresentem difusão e valores de ADC elevados devido ao estroma mixóide e ao consequente aumento da mobilidade da água 10,113. Entretanto, fibroadenomas com componente predominantemente fibroso, ou hialinizado, exibem valores de ADC mais baixos. Além disso, a doença fibrocística caracterizada por variados graus de fibrose e proliferação celular, pode estar associada com valores de ADC na faixa das lesões malignas 5,33,126. Com respeito aos falso-negativos, tem sido reportado que o carcinoma colóide mucinoso, o qual se caracteriza pela presença de muco extracelular e pela ausência de celularidade aumentada, exibe altos valores de ADC 5,33,98,126. Por esta razão, outras informações como margens irregulares são necessárias para um diagnóstico diferencial confiável. Ocasionalmente, o CDIS e o tumor filóides maligno com sangramento associado apresentam valor de ADC alto, o que se deve ao intenso efeito da susceptibilidade magnética 103,129. O tumor filóides maligno pode exibir ainda valores de ADC elevados devido às áreas císticas presentes dentro deste tumor 98. De maneira semelhante, o carcinoma cirroso pode estar associado com valores de ADC altos e pode ser diagnosticado como benigno por consequência. Por último, carcinomas papilíferos podem revelar valor de ADC similar ao do papiloma, um reflexo da similaridade entre as lesões papilares benignas e malignas 103,129. Papilomas podem exibir valores de ADC reduzidos devido a sua alta celularidade 5,98, Limitações Artefatos de movimento A aplicação da sequência difusão em mama tem sido limitada por artefatos de movimento. A movimentação da paciente durante a aquisição das imagens pesadas em difusão pode gerar valores de ADC imprecisos 124. Adicionalmente, tempos de aquisição longos causados pelo uso de muitos valores de b podem levar à movimentação da paciente. Logo, melhorias no conforto da paciente durante o exame visando reduzir sua movimentação, o uso de menor número de

47 47 valores de b e de técnicas de pós-processamento visando reduzir distorções secundárias ao movimento podem aperfeiçoar a qualidade dos dados da difusão de mama 67, Visibilidade e tamanho da lesão Até mesmo sob ótimas circunstâncias, a difusão pode falhar na categorização das lesões mamárias devido à resolução espacial limitada e à incapacidade de reconhecer lesões pequenas na sequência difusão e no mapa de ADC, particularmente lesões menores que 1 cm 75. Quando a lesão não pode ser visibilizada na difusão, a localização precisa para colocação do ROI no mapa de ADC não pode ser determinada. Estudos focados na visibilidade da lesão na difusão comparado à RM com contraste observaram que a difusão detectou % de todas as lesões 5,6,30,91,124, e boa visibilidade foi obtida em 89 95,3% das lesões 5,6,124. Segundo tais estudos, as lesões menos visíveis eram pequenas ou benignas. Outro estudo recente comparou a visibilidade das lesões na difusão com as imagens subtraídas do estudo dinâmico 6. Aproximadamente 68,9% das lesões exibiram o mesmo nível de visibilidade da difusão comparado às imagens subtraídas, 20,3% das lesões exibiram boa visibilidade, mas inferior em relação às imagens subtraídas, e 10,8% das lesões exibiram visibilidade pobre. Todas as lesões foram detectadas na sequência difusão. O problema crítico é que as lesões mamárias precisam ser detectadas como pré-requisito para o diagnóstico diferencial. Contudo, estudos atuais têm reportado uma taxa de detecção menor ou igual da difusão comparado ao estudo dinâmico 5,6,30,91,124. Este achado pode ser pelo menos parcialmente atribuído à técnica utilizada, já que a distorção causada pela EPI permanece o maior problema para a medida acurada do ADC, particularmente em lesões pequenas 62,103,114, Realce não nodular Outro fator que pode afetar o valor de ADC é a arquitetura do tumor. De acordo com o BI-RADS, condições patológicas da mama podem ser descritas

48 48 como nódulo ou realce não nodular1. Diferentes autores encontraram que o valor de ADC médio é inversamente proporcional à densidade celular30,113. Logo, como o realce não nodular pode formar lesões grandes, descontínuas e não compactas, com parênquima mamário normal de permeio ao tumor, um processo menos restrito de difusão pode ocorrer nestes tumores em comparação com os nódulos (Fig. 7). Esse fenômeno tem sido relatado em vários estados normais e patológicos, incluindo CDIS, CLIS, hiperplasia ductal atípica (HDA), papilomas, estímulo hormonal e alteração fibrocística1,131. A B C D Figuras 7 Realce não nodular na mama esquerda. A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase precoce, no plano axial. B, Sequência difusão no plano axial. C, Mapa 2 de ADC colorido obtido com b 0 e 750 s/mm no plano axial. D, Fusão da sequência submetida à técnica de subtração com o mapa de ADC colorido. Realce não nodular classificado como altamente suspeito pela RM convencional. Como o realce não nodular pode formar lesão extensa, porém não compacta, se percebe uma menor restrição no processo de difusão, evidente com a cor amarela, e não azul, no mapa de ADC colorido. Note que mesmo usando imagens com subtração como referência para o posicionamento do ROI, ainda aparecem áreas que não representam tumor dentro do ROI (setas brancas).

49 49 Os resultados indicam que as medidas do ADC têm habilidade limitada de diferenciar realce não nodular benigno de maligno. Os valores de ADC para lesões malignas podem estar na faixa dos valores de ADC para lesões benignas nestes casos 5. Com isso, um valor corte de ADC mais alto deve ser necessário para o realce não nodular, comparado ao nódulo. Yabuuchi e cols. 131 sugeriram que o valor de ADC menor que 1, mm 2 /s foi um fator significativo para a indicação de malignidade de realces não nodulares. Contrariamente, Baltzer e cols. 6 observaram que a medida do ADC falhou como método diagnóstico para esse tipo de lesão. Novas investigações são necessárias para analisar o potencial diagnóstico preciso da difusão para os realces não nodulares Perspectivas futuras A difusão também parece ter potencial para uso em outras aplicações diagnósticas e terapêuticas, incluindo monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante, avaliação dos tecidos peritumorais, análise de linfonodos axilares, dentre outras. Essas novas e promissoras aplicações da difusão serão discutidas a seguir Monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante A quimioterapia neoadjuvante é atualmente empregada para alcançar a regressão do tumor, permitindo a cirurgia conservadora da mama para uma proporção de pacientes com câncer de mama localmente avançado. Ensaios clínicos assumem que o grau de resposta do tumor primário à quimioterapia neoadjuvante se correlaciona com a sobrevida da paciente 73. Infelizmente, 20 25% de todas as pacientes com câncer de mama não respondem à quimioterapia neoadjuvante. A identificação de biomarcadores capazes de predizer o desenlace terapêutico mais precocemente e com mais acurácia que os métodos atuais seria de grande valor para a individualização do tratamento e permitiria um uso mais custo-efetivo de recursos 122.

50 50 As modalidades de imagem podem ser usadas para rastrear alterações tumorais, como a resposta a um regime de quimioterapia em particular. E várias modalidades de imagem têm sido utilizadas para avaliar a extensão da resposta ao tratamento do câncer de mama primário. A RM é considerada a melhor escolha para a análise do tumor e de sua resposta ao tratamento administrado, devido à alta acurácia deste método em comparação com métodos tradicionais como mamografia e exame físico 42. O papel da difusão na monitorização e predição de resposta precoce do tumor de mama à quimioterapia neoadjuvante tem sido descrito 54,101,112,122. O tratamento quimioterápico resulta em lise celular e perda da integridade da membrana celular, o que resulta em um aumento do espaço extracelular e em um concomitante aumento da difusão da água. Baseado nestes efeitos, o interesse nas alterações das medidas de difusão na detecção de resposta tumoral é crescente. Logo, a difusão pode provar ser mais valiosa para a monitorização da efetividade do tratamento e para a análise das mudanças secundárias ao edema e apoptose celular que os indicadores de resposta dos métodos de imagem já utilizados em nosso meio. Pickles e cols. 101 demonstraram que um aumento significativo no ADC ocorreu previamente à redução do tamanho tumoral mensurado pela RM em um grupo de pacientes com câncer de mama invasivo examinado antes e após o primeiro e segundo ciclos de quimioterapia neoadjuvante. O aumento do valor de ADC após o primeiro ciclo foi significativo, mas a redução do tamanho tumoral após o segundo ciclo ficou no limiar da significância. Sharma e cols. 112 encontraram um aumento estatisticamente mais significativo no valor de ADC após o primeiro ciclo de quimioterapia em responsivos comparado a não responsivos, indicando o potencial da difusão na avaliação da resposta precoce. Após o primeiro ciclo de quimioterapia, ainda não era evidente mudança no tamanho tumoral em nenhum dos grupos, responsivos e não responsivos. Estes resultados ressaltam o potencial da difusão na definição precoce de tumores responsivos ao tratamento, anteriormente às alterações no tamanho tumoral. Uma comparação da habilidade da RM e da difusão na detecção de tumores residuais revelou taxas de acurácia de 89% e 96%, respectivamente, sem diferença estatística significativa 127. A difusão exibiu, no mínimo, níveis de

51 51 acurácia equivalentes à RM na monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante. Com isso, o uso da difusão para visibilizar câncer de mama residual, e sem a necessidade do meio de contraste, poderia ser vantajoso Avaliação dos tecidos peritumorais A cirurgia conservadora tem se tornado uma alternativa bem estabelecida para a mastectomia no tratamento do câncer de mama. Contudo, para que a cirurgia conservadora obtenha sucesso, é necessária a remoção de adequado volume de tecido mamário a fim de se alcançar margens tumorais livres e diminuir o risco de recorrência local, sem comprometer o resultado cosmético. Logo, a determinação acurada da margem de transição entre o tumor e o tecido mamário normal é um ponto crítico para se decidir a extensão da cirurgia. Um estudo prévio foi desenhado para analisar as mudanças nos valor de ADC nos tecidos peritumorais 135. Tal estudo se baseou na hipótese de que alterações genéticas e moleculares precedem alterações fenotípicas nos tecidos peritumorais. Deste modo, a difusão pode ser capaz de detectar alterações antes da RM convencional. Yili e cols. 135 revelaram que o valor de ADC das lesões malignas foi estatisticamente menor que dos tecidos peritumorais e que os valores de ADC aumentam gradativamente das camadas internas para a externas dos tecidos peritumorais. Estes resultados sugerem que a difusão pode ser utilizada para predizer o envolvimento de tecidos peritumorais, o que poderia ser bastante benéfico para o planejamento cirúrgico Análise de linfonodos axilares Estudos preliminares têm mostrado que a difusão pode ser usada para detectar linfonodos afetados por células malignas, após o linfonodo ter sofrido alterações e aumento da celularidade, levando à difusão restrita e valores de ADC baixos 54. Em um estudo retrospectivo, a difusão foi avaliada como uma ferramenta com potencial para caracterização de linfonodos pélvicos em pacientes com câncer de próstata 20. Os resultados deste estudo mostraram que existe uma significativa diferença entre o valor de ADC médio dos linfonodos malignos e

52 52 benignos. O uso de um valor de ADC de corte de 1, mm 2 /s resultou em boa acurácia (85,6%), sensibilidade (86,0%), e especificidade (85,3%) para a diferenciação entre linfonodos malignos e benignos utilizando a difusão. Esses achados sugerem que a difusão é uma técnica acurada para a análise dos linfonodos pélvicos. Pode-se prever que a metástase para os linfonodos axilares deve resultar em efeitos similares sobre o ADC, especificamente difusão restrita e valores de ADC baixos. Entretanto, novos estudos são necessários para investigar a utilidade da difusão na caracterização de linfonodos axilares malignos. Adicionalmente, é fundamental a caracterização do grau de invasão linfonodal necessário para restringir a difusão e reduzir o valor de ADC, e se a difusão pode detectar com acurácia as micrometástases Rastreamento do câncer de mama A utilidade da difusão na prática clínica resta ainda a ser determinada. Atualmente, a difusão tem sido indicada como uma ferramenta de suporte quando os resultados da RM convencional são incertos. A aplicação da difusão na monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante também está em desenvolvimento. Logo, a difusão tem sido utilizada primeiramente para propósitos diagnósticos. Contudo, o papel da difusão na avaliação de pacientes de alto risco que realizam RM de rastreamento permanece incerto. Os objetivos finais do rastreamento do câncer são a melhoria do prognóstico de pacientes com câncer e a redução da mortalidade. A detecção acurada e na hora certa é crucial para a redução da mortalidade relacionada ao câncer. Grupos de alto risco são prioridade no rastreamento por RM. No momento, os dados existentes são insuficientes para a avaliação da efetividade da difusão no rastreamento do câncer de mama e estudos futuros são necessários. É previsto que a difusão seja uma ferramenta de rastreamento útil devido ao curto tempo de aquisição, a não necessidade do meio de contraste, ao custo-efetividade, e a sua alta sensibilidade 62,103.

53 Difusão como técnica independente Como a difusão não requer a administração endovenosa de contraste, poderia ser de grande valor o uso independente desta técnica em pacientes severamente doentes, os quais não toleram exames extensos. Além disso, em pacientes com função renal prejudicada, o risco de fibrose sistêmica nefrogênica seria evitado com o uso desta técnica 5. Uma investigação inicial focada exclusivamente nas lesões malignas mostrou alta sensibilidade de uma abordagem sem contraste, combinando as sequências difusão e STIR 5,64. Entretanto, antes que tal abordagem possa ser introduzida na rotina clínica, um possível incremento de seu valor sobre a RM com o estudo dinâmico precisa ser validado. O conhecimento sobre a utilidade diagnóstica dos valores de ADC em comparação com os descritores morfológicos e cinéticos padrões permanece limitado. Em uma investigação recente, a medida quantitativa da difusão resultou em alto, mas não obstante inferior poder diagnóstico comparado com a RM de rotina 5,6. Logo, novos estudos são necessários para comparar quantitativamente a acurácia da RM de mama com e sem contraste Imagem por tensor de difusão A imagem por tensor de difusão (DTI) é uma extensão da difusão padrão, caracterizando a difusão em pelo menos seis direções a fim de se medir o tensor de difusão completo e caracterizar o movimento da água com bastante detalhe. Em adição ao valor de ADC, a DTI permite o cálculo do grau da anisotropia da difusão, ou direcionalidade 95. Com isso, as informações obtidas pelo DTI para o tecido mamário normal e para o tecido alterado podem também ser úteis para detectar doença e avaliar invasão local. No sistema nervoso central, a medida da anisotropia da difusão tem sido útil para elucidar a organização e desenvolvimento da substância branca, e para identificar anormalidades 95. Com avanços técnicos recentes na RM, a DTI tem também possibilitado a caracterização microestrutural única de tecidos normais e anormais em outras partes do corpo. O pressuposto geral em estudos prévios tem

54 54 sido que a difusão da água no tecido mamário é isotrópica, com mobilidade semelhante em todas as direções. Entretanto, em tecidos mamários mais organizados, como no parênquima que possui uma rede de ductos ramificados e estroma fibroso periductal que se estende radialmente e posteriormente desde o mamilo, é possível que as moléculas de água tendam a seguir um caminho menos restrito e difundam preferencialmente ao longo ou paralelamente aos ductos 95. Esse fenômeno pode resultar na anisotropia da difusão do tecido mamário normal, que pode ser detectada pela DTI. Partridge e cols. encontraram baixa a moderada anisotropia da difusão no tecido fibroglandular normal 95. A medida da anisotropia fracionada (FA) diferiu entre regiões mamárias e foi geralmente maior nas regiões externa e posterior. Essa observação pode refletir diferenças microestruturais no tecido fibroglandular. Uma maior concentração de ductos finos e unidades ductolobulares terminais na periferia das mamas poderia influenciar a direcionalidade da difusão e aumentar a medida da FA nesta região. A caracterização de tais influências na medida da DTI pode ser importante para interpretação clínica de seus resultados e padronização da técnica. Estudos futuros são necessários para avaliar a utilidade clínica da DTI da mama pela comparação da anisotropia da difusão em tumores de mama e tecidos normais. A DTI pode ser capaz de detectar rupturas da anisotropia normal da difusão da água na mama devido ao crescimento tumoral e pode trazer novos indícios para a identificação do câncer de mama.

55 55 3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO

56 56 3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO 3.1. População estudada De agosto de 2007 a março de 2010, foi realizado estudo prospectivo envolvendo 156 pacientes do sexo feminino, que realizaram exame de RM na Clínica de Diagnóstico por Imagem CDPI com 178 nódulos de mama. Os critérios de exclusão foram: realce não nodular de contraste, por se tratar de tumor mais espalhado e com possibilidade de efeito de volume parcial, elevando o valor de ADC 64,128 ; cistos benignos, já que não representam dificuldade diagnóstica e o ADC alto iria artificialmente aumentar a média e a variação dos valores benignos 106 ; movimento da paciente, que poderia gerar valores de ADC equivocados; sequência com artefato, prejudicando a sua análise; lesões não vistas na sequência difusão; e tratamento neoadjuvante anterior ao exame de RM, que poderia determinar aumento nos valores de ADC 90,101. Baseados nestes critérios foram excluídos 40 nódulos em 34 pacientes. Como resultado, o estudo incluiu 122 pacientes (22 a 86 anos, média de 46,9 anos) com 138 nódulos mamários. Foram encontradas 81 lesões malignas no estudo histopatológico, incluindo CDI (n = 64), CLI (n = 6), CDIS (n = 4), carcinoma tubular (n = 2), carcinoma colóide mucinoso (n = 2), carcinoma medular (n = 1), carcinoma adenóide cístico (n = 1) e tumor filóides maligno (n = 1). O tamanho médio das lesões malignas foi de 2,1 cm, variando de 0,8 a 11,2 cm. Em adição, foram estudadas 57 lesões benignas, 19 delas com resultados histopatológicos: fibroadenoma (n = 14), papiloma (n = 2), cisto epidermóide (n = 1), adenose nodular (n = 1) e ectasia ductal com fibrose do estroma (n = 1). Foram também incluídas 38 lesões classificadas como BI-RADS 1 categoria 2 pela RM, com a finalidade de aumentar a amostra de lesões benignas e identificar valores de ADC mais representativos e confiáveis. Os diagnósticos foram definidos em consenso por duas médicas radiologistas especialistas em imagem da mama, com 12 e 9 anos de experiência. De acordo com a literatura 56,79,110, os critérios a seguir foram considerados preditivos de doença benigna: formas ovalada e lobulada, margens regulares, padrão interno de realce com septações internas escuras, nódulo sem realce ou com realce menos intenso que do tecido

57 57 mamário adjacente. A presença de septações internas escuras em nódulo lobulado e regular é altamente específica para o diagnóstico de fibroadenoma (93 97% de especificidade) 83,84. Além disso, tais lesões revelaram estabilidade por mamografia ou USG ou RM de pelo menos 1 ano. O tamanho médio das lesões benignas foi de 1,2 cm, variando de 0,6 a 11,4 cm. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, e as pacientes assinaram formulário de consentimento informado Aquisição de imagem Todos os exames de RM foram realizados em aparelho de RM de 1,5 T (Signa Excite HD, GE Healthcare, Milwaukee, EUA) com bobina bilateral de oito canais dedicada para mama. Antes da sequência difusão foram realizadas sequências convencionais, incluindo sequência spin-echo pesada em T1 no plano axial (TR/TE, 370/15 ms; matriz, ; FOV, 340 mm; NEX, 1; espessura de corte, 5 mm; intervalo, 1 mm), sequência fast spin-echo pesada em T2 com supressão de gordura no plano sagital (TR/TE, 4.200/85 ms; matriz, ; FOV, 220 mm; NEX, 2; espessura de corte, 5 mm; intervalo, 0 mm), sequência STIR no plano axial (TR/TE, 4.100/85 ms; TI, 150 ms; matriz, ; FOV, 340 mm; NEX, 2; espessura de corte, 5 mm; intervalo, 1 mm), e sequência gradiente 3D pesada em T1 com supressão de gordura no plano axial (flip angle, 15 ; matriz, ; FOV, 350 mm; espessura de corte, 1 mm; intervalo, 0 mm) antes e quatro vezes após a injeção rápida em bomba infusora de 0,1 mmol/l de gadoterate meglumine (Dotarem, Guerbet, Roissy, France) por quilograma de peso corporal, seguido de 20 ml solução salina. Após o exame, as imagens précontraste foram subtraídas das imagens pós-contraste precoces e tardias. A difusão foi realizada usando sequência single-shot EPI no plano axial, centrada nas lesões (b = 0, 250, 500, 750, e 1000 s/mm 2 ; TR/TE, 1.800/93,8 ms; matriz, ; FOV, 360 mm; NEX, 16; número de cortes, 10; espessura de corte, 5 mm; intervalo, 0 mm; tempo de aquisição, 3:44 minutos para 5 valores de b e 56 segundos para dois valores de b).

58 Análise das imagens e coleta de dados As imagens foram transferidas para estação de trabalho (Advantage Windows versão 4.2_07, GE Healthcare, Milwaukee, EUA) e a sequência difusão foi pós-processada com software comercial (Functool; GE Healthcare, Milwaukee, EUA), com o objetivo de obter mapas de ADC (escala de cinza e colorido, o último com padrão de cor Puh-thallium, variando do azul [difusão restrita] ao vermelho [sem difusão restrita]). Os mapas de ADC de cada lesão foram calculados usando os cinco valores de b (0, 250, 500, 750, e 1000 s/mm 2 ) e também usando dois valores de b, o b 0 s/mm 2 com cada outro valor de b separadamente (0 e 250 s/mm 2, 0 e 500 s/mm 2, 0 e 750 s/mm 2, 0 e 1000 s/mm 2 ). As imagens da difusão e do mapa de ADC são tipicamente ruidosas e, por consequência, foram estudadas em conjunto com as imagens pós-contraste do estudo dinâmico. Para alcançar condições padronizadas de análise dos resultados e evitar contaminação dos dados por estruturas adjacentes, dois ROIs com área média de 49 mm 2 (variando de mm 2 ) foram individualmente posicionados na lesão alvo na mesma localização sobre os cinco mapas de ADC. A mediana do valor de ADC foi adquirida para cada combinação de valores de b e correlacionada com achados de imagem e resultados histopatológicos benigno ou maligno. Componentes necróticos ou císticos foram evitados, tendo como referência as imagens das sequências convencionais de RM Análise estatística O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para verificar a normalidade das observações de idade, tamanho do tumor, tamanho do ROI e valor de ADC para todas combinações de valores de b. Ao nível de 5%, a hipótese de normalidade não foi rejeitada apenas para a variável idade. O teste t para amostras independentes verificou a diferença das médias da variável idade segundo o resultado da biópsia benigno ou maligno, ao nível de 5% de significância. P valor < 0,05 indicariam diferença estatística entre os grupos benigno e maligno.

59 59 O teste não-paramétrico para amostras independentes Mann-Whitney verificou a diferença das medianas das variáveis tamanho do tumor, tamanho do ROI e valor de ADC para todas as combinações de valores de b segundo o resultado histopatológico benigno ou maligno, ao nível de 5% de significância. P valores < 0,05 indicariam diferença estatística entre os grupos benigno e maligno. O teste não-paramétrico para amostras independentes Kruskal-Wallis verificou a diferença das medianas das variáveis tamanho do tumor e valor de ADC para todas as combinações de valores de b segundo o grau histopatológico de carcinoma ductal não invasivo e invasivo, ao nível de 5% de significância. P valores < 0,05 indicariam diferença estatística entre os graus histopatológicos. Em seguida, foram realizadas curvas ROC não-paramétricas (receiver operation characteristic) dos valores de ADC segundo o resultado histopatológico benigno ou maligno para verificar qual o ponto de corte que possui uma melhor razão entre sensibilidade e especificidade. A medida utilizada para verificar o ponto de corte de ADC, levando em consideração o equilíbrio entre sensibilidade/especificidade, foi a estatística de Youden (Y = sensibilidade [1 especificidade]). Um maior valor para a estatística de Youden indica um melhor ponto de corte e, consequentemente, melhores valores de sensibilidade e especificidade. Intervalos de confiança para sensibilidade e especificidade ao nível de 95%, utilizando a fórmula de Wilson, foram demonstrados. O processamento e análise de dados foram realizados no software SPSS, versão 17.0 e a comparação das curvas ROC no software Stata, versão Intervalos de confiança foram calculados pelo DiagnosisMed software R, versão

60 60 4. RESULTADOS

61 61 4. RESULTADOS O valor de ADC mediano obtido nas lesões mamárias malignas (0,82 1, mm 2 /s) foi significativamente menor que o observado nas lesões benignas (1,38 1, mm 2 /s) em todas as combinações de valores de b (p < 0,001), tanto se cinco valores de b ou valor de b 0 s/mm 2 com cada outro valor de b foi utilizado separadamente para calcular o ADC (Tabela 3). Tabela 3 Valores do coeficiente de difusão aparente (ADC) em cada combinação de valores de b para as lesões benignas e malignas. Combinações de valores de b (s/mm 2 ) Valores de ADC (x10-3 mm 2 /s) Lesões Benignas (n=57) Lesões Malignas (n=81) Mediana IQR a Mediana IQR a P valor 0, 250, 500, 750, e ,45 1,30-1,58 0,907 0,76-1,01 <0,001 0 e 250 1,71 1,56-1,93 1,190 1,04-1,40 <0,001 0 e 500 1,59 1,44-1,77 1,010 0,90-1,19 <0,001 0 e 750 1,51 1,34-1,64 0,931 0,83-1,03 <0,001 0 e ,38 1,22-1,55 0,820 0,72-0,94 <0,001 a interquartile range = intervalo interquartil. Todas as combinações de valores de b utilizadas para calcular o ADC apresentaram alta sensibilidade e alta especificidade para a diferenciação de lesões benignas e malignas (Tabela 4). A única combinação que mostrou diferença estatística em relação às demais combinações foi b 0 e 250 s/mm 2, com área abaixo da curva (AUC area under the curve) significativamente menor (p = 0,019) (Fig. 8). O ADC calculado pela combinação de b 0 e 750 s/mm 2 foi discretamente melhor que as outras combinações de valores de b. Considerando um valor de ADC de corte de 1, mm 2 /s, 4/57 lesões benignas (2 fibroadenomas, 1 papiloma e 1 adenose nodular) e 7/81 lesões malignas (3 CDI, 1 CLI, 2 carcinomas mucinosos e 1 tumor filóides maligno) seriam erroneamente diagnosticadas, com sensibilidade de 91,4% e especificidade de 93%. O ADC

62 62 calculado pela combinação de b 0 e 1000 s/mm 2 foi o segundo melhor o ADC calculado pela combinação de b 0 e 250 s/mm 2 foi o pior na diferenciação das lesões benignas e malignas, mostrando sensibilidade de 81,5% e especificidade de 87,7% para um valor de ADC de corte de 1, mm 2 /s. Tabela 4 Sensibilidade e especificidade do coeficiente de difusão aparente (ADC) na diferenciação das lesões benignas e malignas em cada combinação de valor de b. Valor de corte Combinações de valores de b (s/mm 2 ) (x10-3 mm 2 /s) a Sensibilidade (%) 95% IC b Especificidade (%) 95% IC b AUC c 0, 250, 500, 750, e ,17 90,1 (73/81) 81,4-95,6 94,7 (54/57) 85,4-98,9 0,929 0 e e e e ,47 81,5 (66/81) 73,0-90,0 87,7 (50/57) 79,2-96,2 0,891 1,34 91,4 (74/81) 85,3-97,5 91,2 (52/57) 83,8-98,6 0,928 1,24 91,4 (74/81) 85,3-97,5 93,0 (53/57) 86,4-99,6 0,943 1,12 91,4 (74/81) 85,3-97,5 91,2 (52/57) 83,8-98,6 0,941 Números entre parêntesis indicam número de lesões; a Valor de corte do ADC; b intervalo de confiança; c area under the curve = area abaixo da curva, representa a probabilidade do valor de ADC caracterizar com acurácia uma lesão mamária como maligna ou benigna de acordo com o valor de corte.

63 63 Sensibilidade 1-Especificidade Figura 8 Curvas ROC das diferentes combinações de valores de b para cálculo do ADC. Com respeito aos diferentes subtipos histológicos benignos, para a combinação dos valores de b 0 e 750 s/mm 2, os valores de ADC medianos para fibroadenoma (Fig. 9), papiloma, cisto epidermóide, adenose nodular, e ectasia ductal com fibrose estromal (Fig. 10) foram 1, mm 2 /s, 1, mm 2 /s, 1, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, e 1, mm 2 /s, respectivamente. Com respeito aos diferentes subtipos histológicos malignos, para a combinação dos valores de b 0 e 750 s/mm 2, os valores de ADC medianos para CDI (Fig. 11), CLI, CDIS, carcinoma tubular (Fig. 12), carcinoma mucinoso (Fig. 13), carcinoma medular, carcinoma adenóide cístico, e tumor filóides maligno (Fig. 14) foram 0, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, 1, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, e 1, mm 2 /s, respectivamente. Os graus histopatológicos de carcinoma ductal não invasivo e invasivo não revelaram diferença significativa (p > 0,05) na distribuição do tamanho do tumor e valor de ADC em todas as combinações de valores de b. Para a combinação de valores de b 0 e 750 s/mm 2, o valor de ADC mediano para CDIS foi 0, mm 2 /s, e os valores de ADC medianos para CDI graus I, II, e III foram 0, mm 2 /s, 0, mm 2 /s, e 1, mm 2 /s, respectivamente (p = 0,426).

64 64 A B C D Figuras 9 Paciente de 43 anos com fibroadenomas na mama direita. A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase tardia, no plano axial. B, Sequência difusão no plano axial. C e D, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm 2 no plano axial. Presença de dois nódulos com características benignas pela RM convencional, com alto sinal, tanto na sequência difusão, como no mapa de ADC preto e branco, e com cor amarela/vermelha no mapa de ADC colorido. Não há restrição à difusão das moléculas de água.

65 65 A B C D E Figuras 10 - Paciente de 43 anos apresentando ectasia ductal com fibrose estromal na mama esquerda (setas brancas). A e B, Sequências pós-contraste submetidas à técnica de subtração e reconstruções pela técnica MIP (maximum intensity projetion), fase precoce, nos planos axial e sagital. C, Sequência difusão no plano axial. D e E, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm 2 no plano axial. Presença de nódulo de 1,3 cm classificado como suspeito pela RM convencional, porém apresentando sinal hiperintenso no mapa de ADC preto e branco e cor vermelha no mapa de ADC colorido, sugerindo lesão benigna. Se trata de um falsopositivo da RM convencional, solucionado pela difusão.

66 66 A B C D Figuras 11 Paciente de 46 anos com carcinoma ductal invasivo na mama esquerda. A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração e reconstrução pela técnica MIP (maximum intensity projetion), fase precoce, no plano axial. B, Sequência difusão no plano axial. C e D, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm 2 no plano axial. Presença de nódulo altamente suspeito pela RM convencional, evidenciado com sinal hiperintenso na sequência difusão, perda de sinal no mapa de ADC preto e branco, e cor predominantemente azul no mapa de ADC colorido, o que indica difusão restrita, compatível com nódulo maligno.

67 67 A B C D Figuras 12 - Paciente de 35 anos apresentando carcinoma tubular na mama esquerda (setas brancas). A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase precoce, no plano axial. B, Sequência difusão no plano axial. C e D, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm 2 no plano axial. Presença de nódulo de 1,1 cm com aspecto provavelmente benigno pela RM convencional, mas que revelou baixo sinal no mapa de ADC preto e branco e cor azul no mapa de ADC colorido, igual à difusão restrita e indicativo de lesão maligna. Se trata de um falso-negativo da RM convencional, solucionado pela difusão.

68 68 A B C D Figura 13 - Paciente de 50 anos com carcinoma mucinoso na mama esquerda (setas brancas). A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase precoce, no plano sagital. B, Sequência difusão no plano axial. C e D, Mapas de ADC preto e branco e colorido obtidos com b 0 e 750 s/mm 2 no plano axial. Presença de nódulo irregular, altamente suspeito pela RM convencional, mas que revelou alto sinal no mapa de ADC preto e branco e cor amarela no mapa de ADC colorido, ou seja, sem difusão restrita, o que é explicado pelo muco presente neste tumor e pela ausência de aumento da celularidade, apesar de ser uma lesão maligna. Se trata de um falso-negativo da difusão.

69 69 A C B D E Figura 14 - Paciente de 49 anos apresentando tumor filóides maligno na mama direita. A, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração e reconstrução pela técnica MIP (maximum intensity projetion), fase precoce, no plano axial. B, Sequência pós-contraste submetida à técnica de subtração, fase precoce, no plano axial. C, Sequência difusão no plano axial. D e E, 2 Mapas de ADC preto e branco e coloridos obtidos com b 0 e 750 s/mm no plano axial. Presença de volumoso nódulo palpável, com aspecto suspeito pela RM convencional, mas que revelou alto sinal no mapa de ADC preto e branco e cores amarela e vermelha no mapa de ADC colorido, ou seja, sem difusão restrita, apesar de ser uma lesão maligna, explicado pelas áreas císticas no interior. Se trata de outro falso-negativo da difusão.

70 70 5. DISCUSSÃO

71 71 5. DISCUSSÃO Neste estudo foi avaliado o papel da sequência pesada em difusão na diferenciação das lesões mamárias benignas e malignas e os melhores valores de b a serem utilizados nesta diferenciação. O valor de ADC mediano das lesões malignas foi significativamente menor que das lesões benignas para todas combinações de valores de b estudadas. Além disso, a maioria das combinações de valores de b não revelou diferença estatística entre elas na sensibilidade e especificidade para diferenciação das lesões mamárias. A difusão reflete mudanças na mobilidade das moléculas de água causadas por alterações teciduais associadas a processo patológico. Logo, a medida do movimento das moléculas de água fornece informações adicionais as quais podem determinar aumento da especificidade da RM na classificação das lesões mamárias. Estudos prévios com RM e difusão têm mostrado resultados promissores na diferenciação das lesões benignas e malignas, com sensibilidade variando de 81% a 93% e especificidade de 80% a 96,2% 30,64,75,92,97,106,128,131. Os resultados adquiridos estão de acordo com estes estudos prévios. Valores de ADC calculados de diferentes combinações de valores de b foram obtidos e todas elas revelaram diferença estatisticamente significativa entre lesões benignas e malignas. Entretanto, ainda não existem estudos na literatura definindo os melhores valores de b a serem utilizados para o cálculo do ADC de tecidos mamários normais e anormais. Como já foi descrito anteriormente, os valores de b escolhidos podem interferir com a sensibilidade da difusão. Em adição, embora em teoria um erro no cálculo do ADC deve ser reduzido pelo uso de mais valores de b 97, nenhum estudo prévio comprovou esta hipótese analisando a difusão da mama. Em nosso estudo, comparando o ADC calculado de diferentes valores de b, baixos valores de b mostraram alto valor de ADC, e vice-versa. No entanto, não houve diferença estatística entre as diferentes combinações de valores de b na diferenciação entre as lesões benignas e malignas, com exceção da combinação de b 0 e 250 s/mm 2. O ADC calculado com b 0 e 750 s/mm 2, e em segundo lugar com b 0 e 1000 s/mm 2, foram discretamente melhores que as outras combinações, inclusive que a combinação dos cinco valores de b. Estes achados

72 72 sugerem que valores de b altos são mais úteis para distinguir lesões benignas de malignas, e que não há necessidade de utilizar múltiplos valores de b na sequência difusão, economizando tempo de exame. Consistente com estes resultados, recentemente o estudo de Bogner e cols. 13 descreveu que a combinação dos valores de b 50 e 850 s/mm 2 resultou em ótima determinação do ADC e qualidade da difusão em aparelho de 3 T. De novo, o cálculo do ADC realizado com múltiplos valores de b não foi significativamente mais preciso que o realizado com apenas dois. De acordo com os critérios diagnósticos adotados no presente trabalho, apenas dois fibroadenomas (14,2%) e três CDIs (4,6%) não foram apropriadamente classificados pelo ADC. Estes resultados indicam que o ADC pode ser efetivo na distinção entre fibroadenomas e carcinomas ductais invasivos, o que deve ser de grande ajuda na caracterização tumoral, uma vez que os fibroadenomas podem exibir aspectos semelhantes aos das lesões malignas, tanto à ultrassonografia como à RM 39,113,118. Em nossa série, cinco fibroadenomas foram diagnosticados erroneamente como suspeitos pela RM, mas três deles corretamente diagnosticados como benignos pela difusão. Os resultados confirmam que o valor de ADC mediano dos tumores de mama se correlaciona bem com sua celularidade, até mesmo quando analisamos os falso-positivos e falso-negativos. Tumores de mama malignos possuem celularidade maior e ADC menor que os tumores de mama benignos. Dessa forma, um tumor maligno com baixa celularidade por exibir áreas císticas no interior, como o tumor filóides maligno visto em nosso estudo, pode exibir ADC alto e ser erroneamente classificado como benigno. Carcinomas com alta intensidade de sinal na sequência pesada em T2, como o carcinoma colóide mucinoso, mostram ADC elevado em razão da baixa densidade celular e do alto componente de água no espaço extracelular 33,49. Contrariamente, tumores benignos com alta celularidade, como o papiloma também presente em nosso estudo, demonstram ADC reduzido e podem levar à suspeição diagnóstica equivocada de malignidade. A literatura ainda não definiu se a difusão deve ser necessariamente realizada antes da administração endovenosa de contraste, ou se não há problema na sua realização após o contraste. Como vimos anteriormente,

73 73 enquanto Yuen e cols. demonstraram uma redução do ADC médio na difusão realizada após o contraste 52,137, possivelmente pela supressão do efeito de microperfusão, Rubesova e cols. 106 e Baltzer e cols 5. não encontraram diferença significativa nos valores de ADC obtidos antes e após a injeção de contraste. Em nossa série, como muitas vezes utilizamos a sequência pós-contraste para localizar a lesão e realizar a marcação da sequência difusão, realizamos esta última após a injeção do contraste. Enquanto não existir uma definição relacionada ao momento exato da realização da difusão, o que parece mais sensato é que cada serviço a utilize sempre no mesmo momento, a fim de que possa ser estabelecido um valor de ADC de corte fidedigno. Existem algumas limitações em nosso estudo. Primeiro, a movimentação da paciente durante a aquisição da sequência difusão, levando à obtenção de valores de ADC equivocados. O tempo de aquisição mais longo devido ao uso de maior número de valores de b pode propiciar a movimentação da paciente. Em nosso estudo, a sequência difusão realizada com 5 valores de b durou 3:44 minutos e a sequência realizada com 2 valores de b apenas 56 segundos, esta última revelando uma menor probabilidade de problemas relacionados à movimentação da paciente. A limitação da medida do ADC devido a artefatos de movimento ocorreu em 10,1% dos casos. Em adição, até mesmo sob ótimas circunstâncias, a difusão pode falhar na categorização das lesões mamárias devido à capacidade limitada de demonstrar algumas lesões, seja pelo tamanho reduzido, seja pelas características teciduais das mesmas. Por exemplo, em nossa casuística foi observado que muitos dos nódulos não visíveis na difusão são aqueles com morfologia e realce sugestivos de fibroadenomas hialinizados. Estudos focados na visibilidade da lesão na difusão comparado à RM com contraste observaram que a difusão detectou % de todas as lesões 5,6,30,91,124, e boa visibilidade foi obtida em 89 95,3% das lesões 5,6,124, sendo as lesões pequenas ou benignas as menos visíveis. O presente estudo revelou achados semelhantes da literatura, uma vez que a limitação na medida do ADC devido a não visibilização da lesão na difusão ocorreu em 7,9% dos casos, com boa visibilização em 92,1% dos casos. E mais, 8/14 (57,1%) lesões não visíveis na difusão eram menores que 1 cm e 12/14 (85,7%) lesões não visíveis na difusão eram benignas.

74 74 Mesmo considerando as limitações acima descritas, a sequência pesada em difusão na mama fornece informações adicionais para a caracterização de nódulos mamários de maneira rápida e fácil. Nesta série, nós obtivemos sensibilidade e especificidade altas, de 91,4 % e 93 % respectivamente, com uma valor de ADC de corte de 1,24 x 10-3 mm 2 /s (b 0 e 750 s/mm 2 ) para o diagnóstico de lesões benignas e malignas. Combinando a medida do ADC com a interpretação de padrões de realce de contraste da RM convencional, esta última conhecida por possuir boa sensibilidade, mas especificidade variável para a caracterização de lesões mamárias, podemos obter um aumento da acurácia da RM, reduzindo o número de falso-positivos e de procedimentos invasivos desnecessários Neste estudo, a especificidade da RM aumentou de 82,4% para 93% com o uso da difusão. Em adição, nosso estudo mostrou sensibilidade e especificidade similares com o uso de 2 ou 5 valores de b no cálculo do ADC para a diferenciação entre lesões mamárias benignas e malignas. Este achado é de suma importância, já que a sequência realizada com menos valores de b pode economizar tempo de exame e reduzir a probabilidade de artefatos de movimento. A sequência difusão pode ser utilizada para caracterização e diferenciação de lesões mamárias malignas e benignas. O uso da difusão como uma ferramenta diagnóstica pode aumentar a especificidade da RM de mama e pode reduzir o número de falso-positivos e de biópsias desnecessárias. Adicionalmente, a difusão pode ser realizada sem aumentar significativamente o tempo de exame e pode ser facilmente inserida no protocolo padrão da RM de mama. Novas aplicações da difusão estão em desenvolvimento, incluindo a monitorização da resposta à quimioterapia neoadjuvante, a avaliação dos tecidos peritumorais, a análise de linfonodos axilares, bem como a técnica DTI. Embora a RM não seja recomendada atualmente como uma técnica para uso independente, ou seja, não associada à RM de mama e ao estudo dinâmico, estudos futuros sem a administração endovenosa de contraste podem vir para apoiar tal uso. No momento atual, a realização da difusão em diferentes condições, protocolos e campos magnéticos deve ser melhor analisada, a fim de se estabelecer um protocolo universal. Além disso, a determinação de critérios diagnósticos também se faz necessária, como o valor de ADC de corte para o diagnóstico quantitativo e a intensidade de sinal para o diagnóstico qualitativo.

75 75 Importante sempre lembrar que as armadilhas em potenciais relacionadas ao diagnóstico pela difusão, como os realces não nodulares, nódulos pequenos e artefatos de movimento devem ser levadas em consideração.

76 76 6. CONCLUSÕES

77 77 6. CONCLUSÕES Com base no estudo de 122 pacientes com 138 nódulos mamários submetidos à sequência difusão por RM, podemos concluir que: 1- O valor de ADC mediano obtido nas lesões mamárias malignas foi significativamente menor que o observado nas lesões benignas em todas as combinações de valores de b. 2- Todas as combinações de valores de b utilizadas para calcular o ADC apresentaram alta sensibilidade e alta especificidade para a diferenciação de lesões benignas e malignas. 3- O ADC calculado pela combinação de b 0 e 750 s/mm 2 foi discretamente melhor que as outras combinações de valores de b. Considerando um valor de ADC de corte de 1, mm 2 /s, apenas 4/57 lesões benignas e 7/81 lesões malignas seriam erroneamente diagnosticadas, com sensibilidade de 91,4% e especificidade de 93%. 4- O ADC calculado pela combinação de b 0 e 250 s/mm 2 foi o pior na diferenciação das lesões benignas e malignas. 5- Os graus histopatológicos de carcinoma ductal não invasivo e invasivo não revelaram diferença significativa (p > 0,05) na distribuição do tamanho do tumor e valor de ADC em todas as combinações de valores de b.

78 78 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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