Anatomia Patológica. Susceptibilidade genética na Doença Cardiovascular

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1 FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO Anatomia Patológica Susceptibilidade genética na Doença Cardiovascular AS D. Cardiovasculares constituem a principal causa de mortalidade e morbilidade em países industrializados. Em Portugal, verificam-se cerca de mortes por ano. Factores de Risco nas D. Cardiovasculares Modificáveis Tabaco; Colesterol; P. Sanguínea; Sedentarismo; Obesidade; Diabetes; Stress; Álcool Não Modificáveis Idade; Sexo; Factores genéticos Susceptibilidade genética: Formas Hereditárias da doença; Risco aumentado em familiares de 1º grau de doentes Maior concordância em gémeos monozigóticos do que em dizigóticos; Diferenças inter-raciais (Raça negra > HTA) Experiências com modelos animais transgénicos 1/11

2 D. Cardiovasculares Defeitos genéticos relacionados com o metabolismo do Colesterol: Hipercolesterlemia LDLR e APOB-100 são os genes mais frequentemente alterados Alterações genéticas na Trombogénese: Trombose Venosa( situação mais conhecida) Factor V Leiden e MTHFR ( genes ralacionados com problemas de coagulação) D. genéticas relacionadas com a Hiper/ Hipotensão: Reabsorção de NaCl Renina-Angiotensina- Aldosterona Canais e transportadores iónicos Cardíacos Sarcómero (alterações genéticas em proteínas contractéis): Cardimiopatia hipertrófica Alterações genéticas em genes que codificam proteínas estruturais: Cadiomiopatia dilatada Valvulopatia Defeitos genéticos que se traduzem em alterações da Condutividade eléctrica: Arritmias (alteração nos canais iónicos a maioria das vezes) Hipercolesterolemia familiar A Hipercolesterolemia familiar é apenas uma das formas de hiperlipoproteinemia, a maioria das quais não é geneticamente determinada. D. Genética comum (1:500) Apenas 20% dos doentes são diagnosticados e menos de 10% são tratados adequadamente 2/11

3 Critérios clínicos para Dgx: (Colesterol, história familiar, xantomas), se usarmos simplesmente estes critérios, o risco de fazer um diagnóstico errado é de 25% Existe terapia disponível, que deve ser iniciada o mais cedo possível A origem desta patologia é: (85%) dos casos devida a uma mutação no gene do receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) (3%) dos casos devida a uma mutação Apolipoproteína B100 (3%) dos caos a mutação encontra-se no gene PCSK9 Os triglicerídeos e colesterol da dieta são incorporados aos quilomicrons na mucosa intestinal, que drenam através dos linfáticos para o sangue. Esses quilomicrons são hidrolisados por uma lipase lipoproteica endotelial nos capilares do músculo e do tecido adiposo. Os remanescentes dos quilomicrons, ricos em colesterol, são então fornecidos ao fígado. Parte do colesterol entra no pool metabólico, e parte é excretada como colesterol livre ou ácidos biliares para o tracto biliar. A síntese endógena de colesterol e LDL começa no fígado. A primeira etapa na síntese de LDL é a secreção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ricas em triglicerídeos para o sangue. Nos capilares do tecido adiposo e do músculo, a partícula de VLDL sofre lipólise e é convertida em lipoproteína de densidade intermediária (IDL). Em comparação com a VLDL, o conteúdo de triglicerídeos da IDL é reduzido e o de ésteres de colesterol enriquecido, mas retém em sua superfície duas das três apoproteínas associadas a VLDL, B-100 e E. O metabolismo adicional de IDL ocorre ao longo de duas vias: a maioria das partículas de IDL é capturada pelo fígado através do receptor de LDL; outros são convertidos em LDL rico em colesterol por uma perda adicional de triglicerídeos e apoproteína E. Dois terços da LDL resultante são metabolizados pela via do receptor de LDL e o restante por uma via independente desse receptor. O receptor de LDL liga-se ás apoproteínas B-100 e E, sendo, portanto, envolvido no transporte de LDL e IDL. Embora os receptors de LDL estejam amplamente distribuídos, cerca de 3/11

4 75% estão localizados nos hepatócitos, de forma que o fígado desempenha um papel muitíssimo importante no metabolismo da LDL. A primeira etapa no transporte da LDL mediado por receptor envolve a ligação ao receptor da superfície celular, seguida por interiorização endocítica. No interior das células as vesículas endocíticas fundem-se com os lisossomas e a molécula de LDL é degradada enzimaticamente, resultando afinal na libertação de colesterol livre para o citoplasma. O colesterol não apenas é utilizado pela célula para a síntese da membrana, mas também toma parte na homeostase do colesterol intracelular por um sistema sofisticado de controle do feedback. Suprime a síntese de colesterol através da inibição da actividade da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril (3HMG) coenzima A-redutase, que é a enzima limitadora da velocidade na via de síntese. Activa a enzima colesterol-acetiltransferase, que favorece a esterificação e o armazenamento do excesso de colesterol Regula a síntese de receptores da LDL na superfície celular, assim protegendo as células do acumulo excessivo de colesterol. O transporte de LDL que não envolve os receptores da LDL, mencionados anteriormente, parece ocorrer nas células do sistema fagocítico mononuclear, e possivelmente também em outras células. Os monócitos e macrófagos possuem receptores para LDL quimicamente modificada. A quantidade catabolisada por essa via do receptor destruidor está directamente relacionada ao nível plasmático de colesterol. Na Hipercolesterolemia familiar, mutações no gene do receptor de LDL comprometem a síntese de receptores críticos relacionados à membrana e assim comprometem o transporte intracelular e o transporte intracelular e o catabolismo da LDL, resultando no acumulo de colesterol no plasma. Além disso, a ausência de receptores LDL nos hepatócitos também compromete o transporte de IDL plasmática em LDL. Assim, pacientes com hipercolesterolemia familiar desenvolvem níveis séricos excessivos de colesterol devido aos efeitos combinados do catabolismo reduzido e biossíntese excessiva. A análise do gene clonado do receptor de LDL revelou que pelo menos 16 diferentes mutações podem originar a hipercolesterolemia familiar. Estas 4/11

5 podem ser agrupadas em quatro categorias. As mutações da classe I, a forma mais prevalente, estão associadas à perda da síntese do receptor; nas mutações da classe II, a proteína receptor é sintetizada, mas seu transporte do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi é comprometido; as mutações classe III produzem receptores que são transportados para a superfície celular, mas não se ligam normalmente ao LDL; mutações na classe IV, as mais raras, originam receptores que são interiorizados após ligar-se à LDL. A hipercolesterolemia familiar é uma doença Autossómica Dominante. Os heterozigotos apresentam uma elevação de duas a três vezes dos níveis plasmáticos de colesterol, enquanto os homozigotos apresentam uma elevação maior que cinco vezes. Os heterozigóticos permanecem assintomáticos até à idade adulta, quando desenvolvem depósitos de colesterol (xantomas) ao longo das bainhas tendinosas e aterosclerose prematura resultando em doenças da artéria coronária. Pessoas homozigotas são afectadas com intensidade muito maior, desenvolvendo xantomas cutâneos na segunda infância, e frequentemente morrendo de enfarte do miocárdio por volta dos 15 anos de idade. Indicações para teste Familiares em 1º grau de doentes com DgX clínico ou genético Indivíduos com susceptibilidade clínica O rastreio genético está recomendado por várias organizações europeias. 5/11

6 Miocardiopatia doença cardíaca que resulta de uma anormalidade primária no coração Clinicamente as cardiomiopatias são divididas em três categorias: Cardiomiopatia dilatada Cardiomiopatia hipertrófica Cardiomiopatia restrititiva A forma dilatada é a mais prevalente (90% dos casos) e a menos comum é a forma restritiva. Apenas as cardiomiopatias dilatada e hipertrófica serão abordadas. Apesar de algumas cardiomiopatias serem idiopáticas, verificou-se em muitos pacientes distúrbios genéticos associados. Estes incluem anormalidades genéticas específicas no metabolismo energético do coração e mutações em proteínas contrácteis e estruturais. As causas da cardiomiopatia hipertrófica são 100% genéticas, enquanto que apenas 30 a 40% dos casos de cardiomiopatia dilatada tem uma causa genética. As proteínas mutantes na cardiomiopatia hipertrófica são apenas as constituintes do sarcómero, ao passo que na forma dilatada os genes mutados codificam qualquer proteína constituinte da fibra muscular, mas estão mais frequentemente afectadas as proteínas do citoesqueleto. Macroscopicamente a cardiomiopatia hipertrófica caracteriza-se pelo espessamento da parede cardíaca (mais acentuado ao nível do septo ventricular) sem dilatação ventricular. Histologicamente observa-se uma marcada hipertrofia das fibras musculares essencialmente no septo 6/11

7 interventricular, fibrose intersticial acentuada (deposição de colagénio) e perda de organização das fibras musculares. O fenótipo macroscópico da cardiomiopatia dilatada consiste no aumento de volume das câmaras cardíacas. Ao microscópio óptico, observase também alguma hipertrofia das fibras musculares, mas não tão exuberante como na forma hipertrófica. A característica mais relevante é a abundante fibrose intersticial sem perda de organização das fibras musculares. Apesar destas duas formas de cardiomiopatias possuírem uma base subcelular e fenótipos morfológicos muito diferentes, elas apresentam as mesmas complicações clínicas. 7/11

8 Cardiomiopatia hipertrófica / Estenose sub-aórtica hipertrófica idiopática 1:500 indivíduos (diagnóstico efectuado por electrocardiograma) Causa mais comum de morte súbita em jovens adultos (menos de 36 anos) desportistas Causa genética em 100% dos casos Não há cardiomiopatia hipertrófica secundária Alterações genéticas hereditárias identificáveis em cerca de 40% dos casos Hipertrofia do miocárdio Enchimento diastólico anormal disfunção diastólica Hipercontractilidade Redução no tamanho da câmara cardíaca Manifestações clínicas e características morfológicas são bastante heterogéneas, o que se deve à também elevada heterogeneidade nas mutações genéticas subadjacentes. Indivíduos portadores têm risco aumentado de desenvolver arritmias e de sofrer de morte súbita Características histológicas Acentuada hipertrofia dos miócitos Desarranjo aleatório dos feixes dos miócitos, dos miócitos individuais e dos sarcómeros dentro das células Fibrose intersticial e fibrose de substituição Patogénese Mutações em genes que codificam as proteínas constituintes do sarcómero: - cadeia pesada da β-miosina 8/11

9 - troponina T - α-tropomiosina - actina - Mutações que envolvem a cadeia pesada da β-miosina são as mais comuns Mutações nos genes codificadores da cadeia pesada da β-miosina, da proteína C que se liga à miosina e da troponina T são responsáveis por 70% a 80% dos casos Apenas cerca de 14 genes mutantes envolvidos na cardiomiopatia hipertrófica foram identificados, mas muitos mais poderão estar envolvidos Padrão de transmissão autossómico dominante na maioria dos casos Ainda não são conhecidos os mecanismos que ocorrem desde a mutação genética até à manifestação da doença. Actualmente considera-se que a hipertrofia cardíaca seja um fenómeno compensatório resultante da deficiente contracção dos miócitos. Este défice de contractilidade levará a que haja libertação de factores de crescimento que induzem uma intensa hipertrofia compensatória (desorganização das fibras musculares) e uma proliferação de fibroblastos (fibrose intersticial). Na cardiomiopatia hipertrófica todas as mutações genéticas traduzem-se num fenótipo que se caracteriza por ganho de função! Proteína mutante maior capacidade contráctil hipertrofia Miocardiopatia Dilatada Forma de cardiomiopatia caracterizada por dilatação cardíaca e disfunção contráctil (sistólica) progressivas, que em cerca de 40% dos casos tem uma causa genética. 9/11

10 Dilatação das câmaras cardíacas que se acompanha muitas vezes por diminuição da espessura das paredes Contrariamente à forma hipertrófica, a cardiomiopatia dilatada pode ser secundária, isto é, resultar de várias lesões miocárdicas adquiridas (alcoolismo crónico, hemocromatose, anemia ). A cardiomiopatia dilatada secundária apresenta um padrão clinicopatológico idêntico ao da forma idiopática. A idade, infecções, bem como outros factores ambientais constituem um risco acrescido para a cardiomiopatia dilatada secundária Cardiomiopatia dilatada idiopática afecta 1:2700 indivíduos Características histológicas Alguma hipertrofia dos miócitos Acentuada fibrose intersticial e endocárdica Patogénese Nas formas com uma etiologia genética ocorrem mutações nos genes codificadores de proteínas estruturais, proteínas do sarcómero e proteínas mitocondriais envolvidas na fosforilação oxidativa. Estão relatados diversos casos de doença associada a mutações nos genes das proteínas nucleares lâmina A e lâmina C, desmina, distrofina e α-actina. O padrão dominante tem uma transmissão hereditária autossómica dominate Outras formas apresentam uma herança ligada ao X, autossómica recessiva e mitocondrial. Na cardiomiopatia dilatada as mutações genéticas condicionam um fenótipo de perda de função! Proteína anormal perda de capacidade contráctil 10/11

11 Indicação para teste Familiares em 1º grau de doentes com diagnóstico genético e sintomas Indivíduos com diagnóstico clínico ou suspeita clínica Diagnóstico genético: - diagnóstico mais precoce e preciso - aconselhamento genético - vigilância de doentes em estado pré-clínico Recomendada a restrição de prática desportiva de alta competição a jovens (com qualquer uma das miocardiopartias) pelo Colégio Americano de Cardiologia e pela Sociedade Europeia de Cardiologia Arritmias Condutividade eléctrica cardíaca anormal Principal causa de morte súbita em indivíduos com um coração normal, do ponto de vista estrutural. Uma das principais causas de morte súbita em recém-nascidos Podem ter uma causa genética Mutações em genes codificadores de proteínas envolvidas na condução eléctrica Elevada heterogeneidade nas mutações genéticas Mutação genética Conformação proteica anormal Canais iónicos disfuncionais Alteração dos mecanismos de despolarização/repolarização da célula Arritmia As mutações genéticas associadas às arritmias condicionam um fenótipo de perda de função (canais iónicos disfuncionais)! Carina Arantes T19 Cristiana Marques T19 11/11