Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

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1 Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Autora: Laryssa Santos Queiroz Orientador: Fábio de França Martins Co-orientadora: Lídia Maria Pinto de Lima Co-orientadora: Lídia Maria Pinto de Lima, Msc Brasília - DF 2011

2 LARYSSA SANTOS QUEIROZ PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Monografia apresentada ao curso de graduação em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do Título de Bacharel em Biomedicina. Orientador: Fábio de França Martins, Esp. Co-orientadora: Lídia Maria Pinto de Lima, Msc. Brasília 2011

3 Monografia, de autoria de Laryssa Santos Queiroz, intitulado PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA, apresentado como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, em 1 /2011, aprovada pela banca examinadora abaixo assinada: Prof. Esp. Fábio de França Martins Orientador Biomedicina UCB Prof. Msc. Thaís Alves Costa Lamounier Biomedicina UCB Prof. Dr. Paula Andreia Silva Biomedicina UCB Brasília 2011

4 RESUMO Referência: QUEIROZ, Laryssa Santos. Prevenção do câncer do colo do útero: Revisão bibliográfica f. Monografia (Graduação em Biomedicina). Universidade Católica de Brasília, Brasília, Introdução: Trata-se de uma revisão bibliográfica nas bases de dados PubMed e Scielo no período de dezembro de 2010 a maio de 2011, em torno da prevenção do câncer do colo do útero, utilizando uma abordagem descritiva sobre os principais conceitos relativos a ela, bem como informações referentes ao papilomavírus humano em si, sua morfologia e estrutura, a taxonomia e nomenclatura viral, sua biossíntese, sua patogênese e imunogênese, suas formas de transmissão, as manifestações clínicas, as alterações morfológicas celulares causadas por sua infecção, a epidemiologia viral, as metodologias diagnósticas para identificação do HPV, os possíveis tratamentos para remediar as lesões geradas pela infecção viral. Objetivo: Descrever conceitos relativos à prevenção do câncer do colo do útero encontrados na literatura científica sobre os principais métodos preventivos para se evitar lesões de caráter maligno e/ou benigno, bem como, discorrer sobre a vacina (o mecanismo de ação destas, os tipos de vacina, os efeitos adversos, as limitações, as vantagens e desvantagens e seu impacto no âmbito de saúde pública). Conclusão: Através das informações obtidas nessa revisão foi possível se ter uma visão geral sobre características do HPV e sua relação com o câncer de colo uterino, além de uma abordagem sobre a prevenção, inclusive sobre a vacina produzida nos últimos anos com o objetivo de impedir a infecção pelo papiloma vírus humano. Palavras-chave: Revisão bibliográfica. Papiloma Vírus Humano (HPV). Câncer do colo uterino. Vacina. Prevenção.

5 ABSTRACT Reference: QUEIROZ, Laryssa Santos. Prevenção do câncer do colo do útero: Revisão bibliográfica f. Monografia (Graduação em Biomedicina). Universidade Católica de Brasília, Brasília, Introduction: This is a review in the databases PubMed and Scielo from December 2010 to May 2011 about prevention of cancer of the cervix, using an approach descriptive about the key concepts related to it, as well as information regarding the Human Papilloma virus itself, its morphology and structure, viral taxonomy and nomenclature, biosynthesis, its pathogenesis and imunogenesis, its forms of transmission, clinical manifestations, cellular morphological changes caused by their infection, viral epidemiology, diagnostic methodologies for identification of HPV and its treatment to remedy injuries generated by viral infection. Objective: Describe concepts related to prevention cancer of the cervix founded in the scientific literature on main preventive methods to avoid malignant lesions and / or benign, as well as discuss the vaccine (as the mechanism of action, the types of vaccine, adverse effects, limitations, advantages and disadvantages and their impact on public health services). Conclusion: With the information obtained from this review was possible to have an overview of characteristics of HPV and its relationship to cervical cancer, and an approach to prevention, including on the vaccine produced in recent years with the aim of prevent infection by the human papilloma virus. Keywords: Literature review. Human Papilloma Virus (HPV). Cervical cancer. Vaccine.

6 LISTA DE SIGLAS µg - Microgramas Anti-HPV - Anticorpo contra o HPV ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária APC - Célula Apresentadora de Antígeno ASC-H - Anormalidades em Células Escamosas Atípicas, possível HSIL ASCUS - Anormalidades em Células Escamosas Atípicas de Significado Indeterminado ASO4 - Adjuvant System O4 ATA - Ácido Tricloroacético CAF - Cirurgia de Alta Frequência CO 2 - Gás Carbônico DNA - Ácido Desoxirribonucléico DST- Doença Sexualmente Transmissível FDA - Food and Drug Administration GAVI alliance - Aliança Global para Vacinas e Imunização HIS - Hibridização in situ HIV - Vírus da Imunodeficiência Humana HPV - Papilomavirus Humano H-SIL - Lesão Intra-Epitelial Escamosa de Alto Grau IARC - Agência Internacional para Pesquisa em Câncer ICTV - The international Comitte on Taxonomy of Viruses INF-α - Interferon Alfa LCR - Longa Região Controle L-SIL - Lesão Intra-Epitelial Escamosa de Baixo Grau LTC - Linfócito T Citotóxico MHC - Major Histocompatibility Complex ml - Mililitros MPL - 3-O-desacilo-4 -monofosforil lipídeo A MSD - Merck Sharp & Dohme NIC - Neoplasia Intra-epitelial Cervical NK - Natural Killers

7 nm - Nanômetros OMS - Organização Mundial da Saúde PCR - Reação em Cadeia da Polimerase Rb - Retinoblastoma RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphism SUS - Sistema Único de Saúde VLP - Partículas Virus-like

8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO O HPV E O CÂNCER DE COLO DE ÚTERO O VÍRUS MORFOLOGIA E ESTRUTURA TAXONOMIA E NOMENCLATURA BIOSSÍNTESE VIRAL PATOGENESE IMUNOGENESE FORMAS DE TRANSMISSÃO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS CELULARES LESÕES INTRA-EPITELIAIS ESCAMOSAS LESÕES INTRA-EPITELIAIS GLANDULARES EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO DIAGNÓSTICO TRATAMENTO PREVENÇÃO AS VACINAS MECANISMO DE AÇÃO TIPOS DE VACINA EFEITOS ADVERSOS LIMITAÇÕES VANTAGENS E DESVANTAGENS IMPACTO NO ÂMBITO DE SAÚDE PÚBLICA CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 30

9 1 1 INTRODUÇÃO 1.1. O HPV E O CÂNCER DE COLO DE ÚTERO Uma das doenças sexualmente transmissíveis (DST) com maior incidência e prevalência no mundo é a infecção genital causada pelo papilomavírus humano (HPV), sendo considerado, por tanto, um importante problema de saúde pública. A infecção de pele e mucosas causada pelo HPV pode levar a indução da formação de neoplasias epiteliais benignas e malignas, (DINIZ, 2009). A infecção pelo HPV é considerada o principal fator relacionado com o câncer de colo uterino. Também existem co-fatores, como ter outras doenças sexualmente transmissíveis, o número elevado de gestações e o tabagismo, que potencializam o desenvolvimento de câncer genital em mulheres infectadas pelo HPV (MELO et al, 2009). O virologista alemão Harald zur Hausen, em 1970, em seus estudos, evidenciou a provável presença de sequências de DNA do HPV em amostras de câncer de colo uterino. Em 1980, buscou auxílio de empresas farmacêuticas para o desenvolvimento de uma vacina profilática, mas, por falta de estudos, não conseguiu este auxílio. Em 1990, com o desenvolvimento das técnicas de detecção do HPV, vários estudos constataram uma forte relação do HPV com o câncer de colo uterino, comprovando a hipótese de Zur Hausen. Após essa comprovação, duas companhias farmacêuticas deram início a estudos para elaboração de vacinas profiláticas contra o HPV. Em 2008, mais de 30 anos após sua constatação da relação do HPV com o câncer de colo uterino, Harald zur Hausen, ganhou o Prêmio Nobel em Medicina em 6 de outubro de 2008, juntamente com Françoise Barré-Sinoussi e Luc Montagnier que realizaram estudos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HAMMES et al, 2008).

10 O VÍRUS MORFOLOGIA E ESTRUTURA Os Papilomavírus Humanos são vírus que pertencem à família Papillomaviridae. Estes vírus são pequenos, não-envelopados, possuem 55 nanômetros de diâmetro e seu genoma é formado por uma molécula de DNA dupla fita com, aproximadamente, 8000 pares de bases. Este DNA possui três regiões: a região distal (L), a região proximal (E) e uma longa região controle (LCR). Na região distal (L) estão contidos os genes L1 e L2 que possuem a função de codificar as proteínas do capsídeo viral. A região proximal (E) codifica as proteínas regulatórias do vírus como as proteínas relacionadas à replicação do DNA viral e transformação celular (as proteínas de E1 a E8). Já a longa região de controle (LCR), está localizada entre as regiões distal e proximal e está relacionada com vários locais que contêm fatores de transcrição nucleares e virais. Os papilomavírus apresentam variações no tamanho e na sequência dos genes e das LCRs, mas todos têm a mesma organização genômica (CAMARA et al, 2004; SANTOS et al, 2008; NAKAGAWA, 2010). O seu capsídeo tem aproximadamente 2 nm de espessura e é composto por 72 capsômeros, formando uma simetria icosaédrica. Os capsômeros que estão dispostos em cada um dos 12 vértices, são pentavalentes, ou seja, se ligam à cinco capsômeros adjacentes e os outros 60 capsômeros são hexavalentes. Estes 72 capsômeros são pentâmeros da proteína estrutural L1. A proteína estrutural L2 é menos representada e compõe mais internamente o capsídeo, e, junto com a proteína estrutural L1, é responsável pela imunogenicidade do vírus e carregam determinantes antigênicos gêneroespecíficos (CAMARA et al, 2004). A Figura 1, mostra a estrutura do genoma do HPV dividido nas regiões, bem como os genes contidos nestas.

11 3 Figura 1. Representação do genoma do HPV-16. Na figura está explicitada a região proximal que codifica as proteínas E1, E2, E4, E5, E6 e E7, a região reguladora ou LCR e a região distal que codifica as proteínas L1 e L2. As setas mostram a direção da transcrição do DNA do HPV TAXONOMIA E NOMENCLATURA Os papilomavírus que estão classificados na família Papillomaviridae, infectam vertebrados, sendo essa infecção espécie-específica. Eles são classificados baseados no hospedeiro infectado, no local da infecção e na doença associada como, por exemplo, Bovine papillomavirus, Canine papillomavirus, Human papillomavirus, Ovine papillomavirus e etc. (SANTOS et al, 2008). O comitê internacional de taxonomia viral (The International Comitte on Taxonomy of Viruses- ICTV) é responsável pela elaboração da taxonômica e a nomenclatura dos vírus. Até o sexto relatório divulgado por este comitê em

12 4 1995, a família Papovaviridae era constituída pelos gêneros Papillomavirus e Polyomavirus, mas a partir do sétimo relatório, foi criada a família Papillomaviridae. Este último relatório também revelou que há 82 genótipos de HPV descritos na literatura, mas há alguns que a identificação é incerta (CAMARA et al, 2004). Os papilomavírus humanos (HPVs) estão divididos em cinco gêneros: Alpha-papillomavirus, Beta-papillomavirus, Gamma-papillomavirus, Mupapillomavirus e Nu-papillomavirus. Os papilomavírus pertencentes ao gênero Alpha-papillomavirus infectam a mucosa oral ou anogenital de humanos e primatas. Já os papilomavírus pertencentes aos gêneros Beta-papillomavirus, Gamma-papillomavirus, Mu-papillomavirus e Nu-papillomavirus, infectam a pele de humanos (CERQUEIRA, 2007). Os genótipos de HPV são nomeados pela abreviação HPV seguida de um número dado sequencialmente, conforme os diferentes tipos são descobertos. Esta classificação é baseada nas propriedades genômicas dos vírus e não sorológicas devido à dificuldade de se realizar uma cultura de células para eles. Atualmente, a classificação dos HPVs em genótipos é baseada na comparação das sequências de nucleotídeos do gene L1 onde cada genótipo difere dos demais em, ao menos, 10% nesta sequência. Quando a diferença nesta sequência varia entre 2 e 10%, o vírus isolado é considerado um subtipo. Já quando variantes de um genótipo diferem em menos de 2% do isolado original, estes são designados protótipos, genoma de referência ou variante (CERQUEIRA, 2007). Os HPVs também podem ser classificados quanto ao risco epidemiológico. Os HPVs de alto risco estão relacionados ao câncer cervical, enquanto que, os de baixo risco são comumente encontrados em condilomas vulvo-genitais e verrugas cutâneas. Os tipos de HPV que são classificados como de alto risco são: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 e 58, considerando que os tipos 26, 53 e 66 também podem ser considerados de provável alto risco. Já os tipos considerados de baixo risco são: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 (NAKAGAWA, 2010).

13 BIOSSÍNTESE VIRAL A infecção pelo HPV é iniciada quando ocorre microlesões na pele e a partícula viral invade as células basais do epitélio escamoso estratificado. A replicação viral está relacionada com a diferenciação destas células. Esta infecção ocorre preferencialmente nas junções escamo-colunares que é um local onde há um constante ciclo de crescimento, dano e reparo, levando a ocorrência de metaplasia. Esta área metaplásica, conhecida como zona de transformação, é aonde acontece a tumorigênese causada pelo HPV. Devido à presença dessas junções no trato cervical/genital, na cavidade oral, na laringe e no canal anal, é explicável a predominância das lesões causadas pelo HPV nestes locais (CAVALCANTI & CARESTIANO, 2006; CERQUEIRA, 2007; RAMOS, 2009). Após a infecção da célula pelo vírus, este passa por um período de incubação de 2 semanas a 8 meses até o início do desenvolvimento de lesões, mas o DNA do HPV pode ficar quiescente na célula, antes ou depois de uma infecção produtiva, ou seja, a infecção entra na fase latente. Ainda é desconhecido o receptor responsável pela entrada do vírus na célula, porém estudos indicam que o sulfato de heparina realiza essa fixação inicial. Após a entrada na célula, a partícula viral perde seu capsídeo, deixando exposto o seu DNA à ação das enzimas nucleares, favorecendo, assim, a expressão dos genes virais. O início da transcrição viral ocorre a partir de dois promotores principais, nos HPVs oncogênicos: o p97 (para o HPV 16 e o HPV 31) e p105 (para o HPV 18) (CAMARA et al, 2004; RAMOS, 2009). O genoma viral é conservado dentro do núcleo celular podendo ser integrado ao genoma da célula hospedeira ou não, ficando, neste último caso, sob a forma epissomal (circular) em um número baixo de cópias, entre 20 e 50 cópias por célula. Algumas cópias virais vão para as células que estão em processo de diferenciação na camada basal nas quais acontece um aumento na replicação do genoma viral, na expressão de genes tardios e síntese de proteínas estruturais. O empacotamento do vírus em capsídeos e a liberação da progênie viral, possibilitando o reinicio do ciclo, acontece nas camadas superiores do epitélio (RAMOS, 2009).

14 6 O HPV depende exclusivamente da diferenciação celular para realizar o seu ciclo de replicação aonde os genes são expressos de modo diferente. Na camada basal, os genes proximais são expressos com poucas cópias virais e conforme a célula vai maturando, são expressos genes proximais com um alto número de cópias virais. Já na camada superficial, são formados os vírions infectantes através da expressão dos genes distais L1 e L2 (DINIZ, 2009). A figura 2 mostra o ciclo de replicação do HPV demonstrando a infecção das células basais até a posterior liberação das partículas virais. Figura 2. Ciclo de replicação viral do HPV desde a infecção das células basais pelo vírus até a liberação das novas partículas virais (CERQUEIRA, 2007) PATOGENESE Por meio de análise molecular do genoma viral evidencia-se a diferença no estado físico do DNA de HPV (integrado ao genoma da célula hospedeira ou sob a forma epissomal) encontrado em lesões genitais malignas em relação ao DNA de HPV encontrado em proliferações benignas. Um exemplo dessa diferença são os HVPs 6 e 11 que se encontram normalmente sob a forma epissomal em condilomas e em grande parte das neoplasias intra-epiteliais de

15 7 baixo grau, enquanto que, os HPVs 16 e 18 se integram ao genoma da célula hospedeira em carcinomas cervicais de células escamosas. Tais diferenças podem estar relacionadas com a atividade transformante do vírus o que sugere a relação da integração do DNA viral ao DNA da célula hospedeira com a transformação maligna. Possivelmente a ruptura do DNA circular do vírus durante a integração altera a expressão de produtos oncogênicos do HPV que são sintetizados a partir dos genes E6 e E7, o que torna possível a sua interação de forma específica com as proteínas regulatórias da célula. A proteína E6 é responsável pelo aumento na degradação do produto do gene supressor de tumor p53. Já a proteína E7 provoca interferência na função do produto do gene supressor de tumor ligado ao retinoblastoma (Rb) e na função do p107. Além do HPV interferir na ação dos genes supressores de tumor, estes parecem ainda participar como ativador de proto-oncogenes (MACHADO et al, 2004). A interação da proteína E6 com a proteína do gene p53 e da proteína E7 com as proteínas dos genes Rb/p107 tornam o genoma instável o que pode significar um grande avanço para o desenvolvimento da malignidade. Como várias pessoas infectadas com HPVs que são considerados de alto risco não tiveram nenhum tipo de câncer, acredita-se que o processo de transformação celular esteja relacionado também a outros fatores como, por exemplo, a exposição à radiação e ter vários parceiros sexuais durante a vida (CAVALCANTI & CARESTIATO, 2006; SANTOS et al, 2008) IMUNOGENESE Grande parte das pessoas imuno-competentes, infectadas pelo HPV, conseguem eliminar o vírus sem grandes consequências. Infecções persistentes estão relacionadas com o desenvolvimento de neoplasias cervicais, mas, mesmo nesses casos, as lesões de menor gravidade regridem espontaneamente, sobretudo em mulheres jovens. Entretanto, certas infecções escapam do mecanismo de imunidade como, por exemplo, no caso de verrugas cutâneas. Na infecção causada pelo HPV, as células basais são

16 8 penetradas pelas partículas virais e o DNA do HPV se instala no núcleo desta célula, tanto na forma epissomal como integrado ao DNA da célula hospedeira. Uma vez que células epiteliais não são boas para apresentar antígenos, o vírus dentro da célula não é detectado pelo sistema imunológico por permanecer distante de monócitos, macrófagos e células dendríticas que são responsáveis pelo início da resposta imune e, assim, o ciclo de infecção causada pelo HPV passa despercebido pelo sistema imune (DINIZ, 2009; CAMARA et al, 2004). Não se sabe o que ocasiona o início do reconhecimento do HPV pelo sistema imune, mas quando isso ocorre, a infecção viral causa a ativação das citocinas e dos genes dos receptores das citocinas como o IFN-α que provoca a inibição da replicação viral e a regulação das moléculas de MHC classe I. Com a infecção, a célula morre e o vírus se replica. As citocinas que foram liberadas no local geram a atração química de macrófagos, monócitos e das células apresentadoras de antígenos (APC) que realizam a fagocitose do vírus e apresentam os antígenos virais. Algumas citocinas também ativam moléculas de adesão no endotélio dos vasos sanguíneos. Os monócitos ativados pelas citocinas se ligam a parede dos vasos sanguíneos, transpassam e acompanham o gradiente das citocinas até o local onde está ocorrendo a infecção (MALUF, 2007). As células de Langerhans ou células dendríticas são as principais células apresentadoras de antígenos presentes na pele. As células dendríticas, uma vez ativadas, reconhecem os antígenos do HPV dentro das células infectadas e apresentam estes na superfície. Estas células se dirigem aos linfonodos regionais pelos canais linfáticos onde ocorrerá a apresentação do antígeno do HPV aos linfócitos T indiferenciados. Com a apresentação do antígeno, acontece a ativação e multiplicação das células T citotóxicas (CD8) HPV- específicas e caem na corrente sanguínea se dirigindo ao local da infecção pelo HPV. Moléculas com a capacidade de adesão à parede endotelial são expressas na superfície das células T citotóxicas e Natural Killers (NK). Células T HPV - específicas e NK transpassam a parede do vaso e acompanham o gradiente de citocinas até o local da infecção, provocando a destruição de queratinócitos infectados com o HPV. A fagocitose dos restos celulares, inclusive do DNA viral, é feita pelos macrófagos. O interferon tem ação antiviral, antiangiogênica e antiproliferativa, e também altera o ciclo

17 9 celular, causando a diminuição do crescimento de queratinócitos infectados. A combinação destas ações diminui o tamanho da lesão causada pelo HPV até o seu desaparecimento. Esse processo é o mesmo independente do tipo de HPV, sendo ele de alto ou baixo risco, e do local da lesão induzida pelo HPV (vulva, cérvice e ânus). Como as células T HPV- específicas têm memória imunológica, previne a recidiva da infecção e quando se obtém a imunidade celular adquirida mediada por um tipo de HPV, não haverá manisfestações clínicas ou subclínicas relacionadas ao mesmo tipo de HPV a não ser que ocorra uma imunossupressão importante, caso contrário, o organismo não sofrerá uma reinfecção por este tipo específico de HPV. Tal procedimento acontecerá de forma espontânea em aproximadamente 20 a 34% dos infectados, determinando o fim da infecção clínica aparente, e nos outros 60%, a destruição pontual nos condilomas estimula o processo, originando resposta imune (DINIZ, 2009) FORMAS DE TRANSMISSÃO A transmissão do HPV acontece pelo contato direto por meio de microlesões na pele que deixa exposta a membrana basal do epitélio. A principal forma de transmissão é o contato genital através do ato sexual gerando a infecção genital. Grávidas que estejam infectadas pelo HPV podem transmitir o vírus para o feto durante o parto. Pode ocorrer também a transmissão não sexual através de fômites, pois o HPV é muito resistente ao calor e a dessecação, acontecendo esse tipo de infecção em proporções menores. Através de contatos genitais sem penetração, inclusive sexo oral, pode ocorrer à transmissão sendo estes considerados raríssimos (NICOLAU, 2002; CAVALCANTI & CARESTIATO, 2006).

18 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As infecções causadas pelo HPV podem ser sintomáticas ou assintomáticas. As infecções sintomáticas são aquelas cuja forma clínica pode ser vista a olho nu e as infecções assintomáticas são aquelas que não podem ser visualizadas ao olho nu e o indivíduo não apresenta sintomas aparentes. As infecções assintomáticas podem, ainda, se subdividirem em subclínicas e latentes. A forma subclínica só pode ser evidenciada através de técnicas de magnificação (lentes) e após a aplicação de ácido acético a 5%. Na forma latente, a infecção só pode ser evidenciada através de técnicas de hibridização do DNA em indivíduos com ausência de evidência clínica, e técnicas colposcópica, citológica e histológica. Já na forma clínica, lesões podem surgir como verrugas genitais, conhecidas como condilomas acuminado. Estas lesões aparecem em regiões como o períneo, a vulva, colo, vagina e a região perianal na mulher. Já no homem, as lesões podem ocorrer na glande e no sulco bálano-prepucial. As lesões também podem se apresentar fora da região genital como em conjuntivas, mucosa nasal, oral e laríngea. As lesões podem ter várias formas e tamanhos, e podem ser únicas ou múltiplas, restritas ou difusas. Conforme a localização e o tamanho, estas lesões ainda podem ser friáveis e/ou pruriginosas, dolorosas e de crescimento papilar, exofítico, frondoso ou rosado (ENCINA & ALVES, 2009). Na tabela 1 estão explicitados os tipos de HPV com as manisfestações clínicas causadas por cada tipo.

19 11 Tabela 1. Relação do tipo de HPV com suas manifestações clínicas (CAVALCANTI & CARESTIATO, 2006) ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS CELULARES LESÕES INTRA-EPITELIAIS ESCAMOSAS As alterações na maturação da célula causadas pelo HPV são conhecidas como displasias. A Organização Mundial da Saúde considera displasia a lesão em que parte da espessura do epitélio sofre uma substituição

20 12 por células com variados graus de atipia. Basicamente, a displasia é uma reação epitelial a uma agressão e, deste modo, um epitélio normal, através de certo estímulo, tem alterações morfológicas que são caracterizadas como atipias celulares. As displasias podem ser divididas em 3 grupos: leve, moderada e intensa. As lesões também podem ser agrupadas como neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) que possui três graus: I, II e III. Esta denominação tem a seguinte correlação com as displasias: Displasias leves são associadas ao NIC I; Displasias moderadas são associadas ao NIC II; e Displasias acentuadas e carcinoma in situ são associadas ao NIC III. O NIC I se caracteriza pela: discreta alteração da arquitetura do epitélio pela proliferação de células imaturas, ou seja, células basais ou no terço inferior do epitélio; coilocitose indo de moderada a intensa e parcial maturação com diferenciação; atipias celulares indo de discretas a moderadas; e maturação do citoplasma, ou seja, citoplasma eosinofílico e extenso, até as células superficiais, apresentando núcleos volumosos e densos. O NIC II apresenta: um aumento na estratificação do epitélio (uma acantose), aumento da quantidade de células imaturas atípicas e diminuição no grau de maturação do citoplasma observada nos estratos superiores; a ocorrência de coilocitose tem menor frequência; atipias nucleares são mais pronunciadas; as alterações descritas anteriormente estão presentes nos dois terços basais do epitélio. Já no NIC III, as três camadas epiteliais têm alteração da arquitetura onde as células têm marcada redução da maturação, apresentando perda do volume do citoplasma e o núcleo sofrendo aumento de volume, se tornando hipercromático, com cromatina grosseira e distribuição irregular. Também pode se notar mitoses em todo o epitélio e a coilocitose não é observada com frequência. O Sistema Bethesda propôs, em 1988, o agrupamento das terminologias displasia ou NIC em 2 termos: lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau (L-SIL) que engloba as diplasias leves ou NIC I, assim como, alterações citopáticas do HPV; e lesão intra-epitelial escamosa de alto grau (H-SIL) que engloba displasias moderadas ou NIC II, displasias acentuadas ou NIC III e o carcinoma in situ (CORRÊA, 2005; PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2010). Ainda existem as alterações que apresentam significado indeterminado, sendo estas divididas em: anormalidades em células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) e anormalidades em células escamosas atípicas onde

21 13 não é possível se excluir a possibilidade de HSIL (ASC-H) (SOLOMON & NAYAR, 2005). A Figura 3 mostra as alterações na morfologia do epitélio causadas pelo HPV onde nota-se uma proliferação das células imaturas alteradas partindo do terço inferior do epitélio para o terço superior do epitélio. Figura 3. Alteração morfológica do epitélio. Observa-se a aumento da proliferação de células imaturas alteradas durante o processo, partindo do terço inferior do epitélio para o terço superior do epitélio, ou seja, tendo característica invasiva (De A a D como desenho e de E a H em cortes histopatológicos) (NOVAES, 2005) LESÕES INTRA-EPITELIAIS GLANDULARES O adenocarcinoma in situ é a lesão precursora originada do epitélio cilíndrico cervical que tem como característica histológica a substituição de todo ou parte do epitélio endocervical por células glandulares com aspecto neoplásico, o aumento da relação núcleo/citoplasma, hipercromasia, depleção de muco, frequentemente com mitoses e pode apresentar vários tipos de

22 14 diferenciação celular. Esta neoplasia pode se associar ao NIC do epitélio escamoso de um a dois terços dos casos (CORRÊA, 2005). O exame citológico não é capaz de diagnosticar a infecção pelo HPV e nem o tipo desse vírus, porém há alterações celulares que indicam a presença do vírus. Essas alterações são: células paraceratóticas, escamas anucleadas, coilocitose, cariorrexis ou núcleos hipertróficos com cromatina grosseira. Quando ocorrem estas alterações, é recomendado a repetição do exame citopatológico ou Papanicolaou após 6 meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002) EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Como citado por PINHO & FRANÇA-JUNIOR (2003), na década de noventa, estimaram-se cerca de novos casos de câncer cervical invasivo no mundo, o que representa aproximadamente 10% de todos os cânceres considerando o sexo feminino, e desses, 78% foram registrados em países em desenvolvimento. Esses dados fizeram com que as taxas de incidência do câncer de colo uterino em países desenvolvidos continuassem desde 1985, em segundo lugar, perdendo apenas para o câncer de mama, no entanto em países do sul e leste da África, da América Central, da região centro-sul da Ásia e na Melanésia, o câncer de colo uterino permanece em primeiro lugar. De acordo com MELLO et al (2010), em países desenvolvidos, o câncer de colo uterino vem apresentando um redução dos casos, além de estadiamento precoce, pelo fato do rastreamento ser eficaz. Segundo BORSATTO et al (2011), aproximadamente 500 mil novos casos de câncer de colo uterino são diagnosticados anualmente no mundo, apresentando resultados contrastantes entre as nações. Sua incidência nos países em desenvolvimento se apresenta duas vezes maior do que nos países desenvolvidos, assim como, em relação à sobrevida que em países mais pobres, o estadiamento e rastreio, ainda, não é tão eficaz, sendo encontrados casos mais avançados do câncer o que diminui a sobrevida das mulheres.

23 15 Segundo a Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC) que pertence a OMS (Organização Mundial da Saúde), estima-se que, em 2008, ocorreram cerca de um milhão de casos novos de câncer e 589 mil óbitos na América do Sul, Central e Caribe. Nas mulheres, a segunda maior causa de câncer foi o câncer de colo do útero (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2009). No Brasil, as estimativas para os anos de 2010 e 2011 indicam a ocorrência de novos casos de câncer, tendo como os mais incidentes no sexo feminino, com exceção do câncer de pele do tipo não melanoma que apresenta uma incidência de 60 mil casos, o câncer de mama com uma incidência de 49 mil casos e do colo de útero com uma incidência de 18 mil casos de forma semelhante ao perfil observado na América Latina. O câncer de colo do útero tem um risco estimado de 18 casos para cada 10 mil mulheres. Desconsiderando o câncer de pele não melanoma, o câncer de colo de útero é o tipo de câncer mais incidente na Região Norte, tendo 23 casos a cada mulheres. As demais regiões apresentam uma incidência de: 21 casos a cada mulheres, na Região Sul; 20 casos a cada mulheres, na Região Centro-Oeste; 18 casos a cada mulheres, na Região Nordeste; e 16 casos a cada , na Região Sudeste (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2009). A faixa etária que apresenta maior incidência de câncer de colo do útero é a de 20 a 29 anos e, quanto ao risco, aumenta de forma rápida atingindo o seu pico, normalmente na faixa etária de 45 a 49 anos, pois pacientes de 20 a 29 anos possuem uma vida sexual mais ativa e pacientes de 45 a 49 anos possuem uma imunidade baixa sendo justificável esse aumento no risco. Em contrapartida, com exceção do câncer de pele, o câncer de colo de útero é o câncer que tem maior potencial de prevenção e cura, uma vez que tenha diagnóstico precoce (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2009).

24 DIAGNÓSTICO Para se realizar o diagnóstico da infecção pelo HPV, deve-se considerar o histórico clínico da paciente, o exame físico e exames complementares tais como a pesquisa direta do vírus ou de forma indireta por meio de alterações causadas nas células e no tecido. As técnicas utilizadas para a realização do diagnóstico são: o exame colpocitológico ou Papanicolaou, a colposcopia e peniscopia, a anuscopia, o exame histopatológico (biópsia ou peça anatômica), a imuno-histoquímica e imuno-citoquímica, e os exames de biologia molecular (hibridização in situ, reação em cadeia da polimerase (PCR), Captura Híbrida, etc), (NICOLAU, 2002; NOVAES, 2005; PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2008). O exame colpocitológico é realizado através de esfregaços celulares fixados em lâmina que são posteriormente corados. Neste exame, as alterações celulares tais como presença de coilócitos, disceratose, anomalias celulares, dentre outras, que estão presentes na infecção causada pelo HPV, são determinadas por diferentes graus. Desde a introdução do método de Papanicolaou, a classificação dos resultados sofreu modificações e, hoje em dia, a classificação adotada é a do Sistema Bethesda. Como a medida da eficácia deste método está sujeita a vieses e variáveis, torna-se difícil o estabelecimento de índices e valores precisos para se determinar a sensibilidade. As principais causas para esse problema são: a dificuldade na reprodução dos resultados dos trabalhos publicados; difícil estabelecimento do padrão ouro (standard) de qualidade; e a impossibilidade da comparação de diversos tipos de serviços, pois recebem amostras de tipos de populações distintos (NOVAES, 2005; CAVALCANTI & CARESTIATO, 2006). Na figura 4, estão explicitadas as recomendações do Ministério da Saúde para cada possível resultado no exame de Papanicolaou.

25 17 Figura 4. Recomendações do Ministério da Saúde baseadas no resultado do exame de Papanicolaou (BRASIL, 2000). A colposcopia se baseia na análise por meio da ampliação de imagem por aparelho (colposcópio) de cinco a trinta vezes do material in vivo com a utilização de filtros de luz, reagentes e corantes para realçar os aspectos das lesões causadas pelo HPV. Esta metodologia serve tanto para observar a região genital interna e externa da mulher (colposcopia) como a região genital do homem (peniscopia). Para revelar anormalidades em uma região, utiliza-se o ácido acético 5%, a adrenalina, o corante de Schiller (à base de iodo iodetado ou lugol) e filtros das cores verdes e vermelhas. Com o auxílio destes recursos, torna-se possível visualizar áreas acetobrancas, não coradas, com aspecto mosaico, vasos atípicos, além de outras alterações. No caso do ácido acético, este possui uma ação mucolítica, causa desidratação celular e a coagulação das proteínas intranucleares o que diminui a transparência do epitélio onde a intensidade do branqueamento do epitélio é proporcional à gravidade da lesão. Segundo a recomendação do Ministério da Saúde, deve-se realizar a colposcopia quando evidencia-se lesão de alto grau ou câncer no exame colpocitológico (CORDEIRO et al, 2005; NOVAES, 2005; PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2008). A anuscopia avalia a presença ou não da infecção causada pelo HPV nas regiões anal, perianal, o períneo e o sulco interglúteo com o anuscópio. Este tipo de exame é importante para avaliar a ocorrência de câncer ano-retal provocado pelas lesões provenientes do HPV (PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2008). O exame histopatológico é utilizado como método confirmatório do exame citopatológico. A obtenção do material necessário para a realização do

26 18 exame histopatológico pode ser através de biópsia em cone, biópsia incisional dirigida, curetagem endocervical ou biópsia excisional por cirurgia de alta frequência (CAF). As amostras obtidas são submersas em solução fixadora (formol a 10%). A biópsia deve ser realizada com o auxílio do colposcópio, buscando se evitar resultados falso-negativos (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2002). Na imuno-histoquímica e imuno-citoquímica, o material utilizado pode estar parafinado, fixado por formol, congelado e ser esfregaços citológicos. A diferença da imuno-histoquímica para a imuno-citoquímica é que a primeira utiliza o epitélio para a realização do exame, enquanto que a segunda utiliza células esfoliadas do epitélio para realizar o mesmo. Esta metodologia tem como finalidade identificar antígenos estruturais do HPV, porém não fornece informações úteis sobre os diversos tipos deste. Os anticorpos mais utilizados neste método são os anticorpos para a proteína do capsídeo que é codificada pelo gene L1. A desvantagem é a eventual ocorrência de resultados falso negativos onde não se detecta a proteína estrutural (PEREIRA, 2007). A técnica de PCR é considerada uma técnica bastante sensível para se detectar a presença do HPV e padrão ouro na detecção do DNA do vírus. Uma vez associado ao RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism), o PCR completa a genotipagem dos tipos do vírus, fornecendo um diagnóstico preventivo (SOUZA et al, 2008). Através da técnica de PCR-RFLP, é possível se observar em gel de agarose, fragmentos gerados após corte por enzimas de restrição dos fragmentos de DNA dupla fita, tornando possível a comparação entre o DNA de dois ou mais tipos virais. Por meio da hibridização in situ (HIS) é possível a detecção de sequências específicas de DNA por meio de sequências complementares de ácidos nucléicos (sondas) que são marcadas radioativamente ou quimicamente. Recentemente, os métodos de amplificação dos sinais de detecção aumentaram a sensibilidade da HIS, podendo identificar até uma cópia viral por célula, tornando possível verificar se o DNA viral é epissomal ou integrado ao genoma celular. Pode-se, ainda, correlacionar a HIS com os aspectos histopatológicos (BAGARELLI & OLIANI, 2004). A captura híbrida para HPV detecta o DNA dos 18 tipos de HPV mais associados à infecção do trato anogenital tanto masculino como feminino. É

27 19 uma metodologia que detecta o DNA viral hibridizado com a sonda através de uma reação enzima-substrato que é, posteriormente, lida por quimioluminescência. Trata-se de um teste quantitativo e, comparado com a PCR, a captura híbrida apresenta uma sensibilidade de 91,7% e uma especificidade 95,4% (TULIO et al, 2007) TRATAMENTO Existem diversas formas de tratamento que visam eliminar as lesões causadas pelo HPV. Não se tem indícios de que as formas de tratamento existentes causem a alteração no curso natural da infecção causada pelo vírus, e mesmo que não tenha tratamento, as lesões podem sumir, não se alterarem ou ter um aumento tanto de número como de tamanho. Visa-se a utilização de tratamentos que preservem a função reprodutiva e minimizem a morbidade. Antes de dar início ao tratamento é imprescindível se avaliar as vantagens e desvantagens de cada método, a topografia da junção escamo-colunar, a topografia da lesão, e após esta análise, determinar a melhor forma de tratamento a ser empregada (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2002). Também podem condicionar o curso do tratamento a idade da paciente, a saúde geral, a condição imunológica, as características do tumor, o envolvimento dos linfonodos, o desejo de engravidar e opção da paciente (WOLSCHICK, 2007). As formas de tratamentos podem ser não invasivas e invasivas. As formas de tratamento não invasivas são: podofilina, ácido tricloroacético (ATA 70 a 90 % em solução aquosa), podofilotoxina, imiquimod, interferons, dentre outras. Já as técnicas invasivas são, principalmente, a crioterapia, vaporização a laser de CO 2, eletrocauterização e cirurgia de alta frequência (CAF). A podofilina é constituída por substâncias com ação antimitóticas, porém sua utilização em excesso pode ser tóxica para o organismo, recomenda-se a utilização em uma dosagem de até 0,5 ml em cada aplicação ou delimitação da área a ser tratada (10 cm 2 por sessão). Quanto ao ATA, é um substância cáustica que causa a eliminação das verrugas através de coagulação química

28 20 de suas proteínas. O ATA pode ser utilizado durante a gestação uma vez que a área lesionada não é muito grande, caso contrário, associa-se a exérese cirúrgica. O imiquimod estimula a produção de citocinas, principalmente do interferon alfa, o que potencializa a imunidade local o que contribui para a eliminação das lesões (SILVA & MOUTINHO, 2004; PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2010). A crioterapia e a vaporização a laser de CO 2, que são procedimentos ablativos superficiais, devem ser adotados no caso de lesões intra-epiteliais não-invasivas microscópicas e quando se descarta a possibilidade de lesão invasora. Para orientar os tratamentos ablativos, é importante observar os seguintes princípios: a realização da colpocitologia, da colposcopia e da biópsia dirigida do local suspeito para se obter um diagnóstico certo; a região em análise deve ser totalmente visível; a curetagem endocervical tem que ter resultado negativo. A vaporização a laser é um procedimento seguro, simples e efetivo no tratamento dos condilomas provocado pelo HPV que obtém o controle da destruição tecidual profunda e uma cicatrização rápida. Quanto a crioterapia, ela é indicada em casos de pequenas lesões cervicais e vulvares além de ter um custo baixo. A maior desvantagem destes procedimentos é a incapacidade de se obter amostras grandes para se realizar a análise histopatológica (WOLSCHICK, 2007). A eletrocauterização é uma técnica que necessita de um equipamento específico, o eletrocautério, onde sua extremidade aquecida é utilizada para remover as lesões isoladas do colo uterino. É uma técnica que necessita de anestesia local, porém está em desuso pela necessidade de várias sessões para a remoção de toda a área de transformação (PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2010; INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2002). A cirurgia de alta frequência (CAF) utiliza um bisturi elétrico com baixa voltagem e uma corrente de alta frequência que pode remover partes do tecido sem gerar queimaduras e faz-se necessária a utilização de colposcópio operado por um colposcopista experiente. As vantagens deste tipo de cirurgia: é considerada na atualidade a melhor forma de tratamento para lesões prémalignas do colo uterino; tem baixo custo; pode ser realizada com anestesia local e sem a necessidade de internação; a área afetada é removida sem dor e sem sequelas futuras. Quanto à exérese cirúrgica, é um procedimento

29 21 recomendado para o tratamento de uma quantidade pequena de lesões e quando se deseja realizar o exame histopatológico destas (PREFEITURA DE SÃO PAULO, 2010). O objetivo geral dessa monografia foi realizar uma revisão bibliográfica sobre a prevenção do câncer do colo do útero, tendo como objetivos específicos descrever características das vacinas contra o HPV, os tipos de vacinas, seus mecanismos de ação, efeitos adversos, vantagens e desvantagens, limitações e os impactos gerados por estas no âmbito da saúde pública. Como a prevenção do câncer do colo do útero é um assunto de suma importância para a saúde pública, faz-se necessário uma revisão bibliográfica que englobe aspectos relativos a ela presentes na literatura. Para esta revisão bibliográfica, utilizou-se as bases de dados PubMed e Scielo, no período de dezembro de 2010 a maio de PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO O método que apresenta uma melhor eficácia na prevenção do câncer do colo do útero é o exame colpocitológico devido á sua capacidade de detectar lesões pré-cancerígenas geradas pelo HPV que, uma vez tratadas, detêm a infecção antes que esta se torne invasiva, sendo este tipo de prevenção secundária, pois se analisa as alterações provocadas pelo HPV na célula para prevenir o câncer, mas não previne a infecção desta pelo HPV. Este exame é executado anualmente durante a visita ao ginecologista a partir da primeira relação sexual da mulher. Depois dos 30 anos, as pacientes que apresentaram três exames colpocitológicos normais consecutivamente podem passar a realizar este exame a cada 2 anos ou realizá-lo a cada 3 anos juntamente com o teste de DNA de HPV. Mulheres que apresentam fatores de risco como serem portadoras de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) ou terem problemas imunológicos, devem realizar este exame a cada semestre, e mulheres com histórico de câncer de colo já tratadas também devem continuar fazendo o colpocitológico (COLATINO, 2010).

30 22 Outro método preventivo é a vacina que é recomendada para adolescentes antes da primeira relação sexual. Como a vacina previne a infecção pelo HPV, ela fornece uma proteção primária. O Brasil já possui esta vacina, porém não está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) e na rede privada apresenta um custo bastante elevado, não estando ao alcance das classes de risco. É eficaz contra os HPVs tipos 16 e 18, responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer uterino e os HPVs tipos 6 e 11 que causam 90% dos casos de condilomas (COLATINO, 2010) AS VACINAS O desenvolvimento da vacina contra o HPV tornou possível a alteração do perfil da prevenção do câncer do colo do útero que antes era a nível secundário, através do exame colpocitológico, e passou a ser a nível primário pela vacina. As vacinas contra o HPV podem ser: profiláticas que são administradas antes da infecção para induzir a produção de anticorpos anti- HPV e limitam a infecção pelo vírus e as suas complicações; ou terapêuticas que são administradas após a infecção com o objetivo de se evitar a replicação viral e controlar o crescimento tumoral, visando à regressão das lesões precursoras e a remissão do câncer. Os estudos das vacinas profiláticas estão mais avançados do que os estudos das vacinas terapêuticas e, por isso, já são administradas em seres humanos (BRAGUETTO & SUZUKI, 2008; BORSATTO et al, 2011). Segundo GIRALDO et al (2008), os estudos relacionados às vacinas terapêuticas ainda estão nas fases iniciais e ainda não apresentam resultados promissores para serem utilizadas como terapêutica primária, tendo dados divergentes dependendo da população estudada. A primeira vacina contra HPV licenciada nos Estados Unidos foi a Gardasil, uma vacina tetravalente, desenvolvida pelo laboratório Merck Sharp & Dohme (MSD), em 8 de junho de 2006, e, em 28 de agosto de 2006, essa mesma vacina foi aceita no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), porém sendo encontrada somente na rede privada (BRICKS, 2007).

31 MECANISMO DE AÇÃO As vacinas profiláticas contra o HPV são constituídas por proteínas L1 do capsídeo do HPV que se agrupam em capsômeros que formam as partículas virus-like (VLPs) (Figura 5). Como a proteína L1 é específica para cada tipo viral, os VLPs presentes nas vacinas apresentam essa mesma característica. Os VLPs, uma vez no organismo, provocam uma forte resposta humoral gerando a ativação dos linfócitos T e B, sendo que, este último sintetiza anticorpos neutralizantes, resultando ao final, uma resposta imune adaptativa que neutraliza as infecções naturais futuras (NADAL & MANZIONE, 2006). Figura 5. Técnica de produção da vacina Gardasil. (VESPA JUNIOR, 2006)

32 24 Já as vacinas terapêuticas, têm como objetivo a ativação dos linfócitos T citotóxicos (LTC), pois são os efetores primários da rejeição tumoral. Procuramse estratégias para estimular a produção destes linfócitos envolvendo as células apresentadoras de antígenos. A expressão das oncoproteínas E6 e E7 está relacionada com tumores e, por isso, muito tem sido feito visando o estímulo dos LTC contra E6 e E7 (GIRALDO et al, 2008) TIPOS DE VACINA Atualmente, duas vacinas profiláticas estão disponíveis contra o HPV: a Gardasil (guardian of squamous intraepitelial lesion) ou Silgard que foi produzida pela Merck & Dohme (Nova Jersey, Estados Unidos) e a Cervarix que é produzida pela GlaxoSmithKline (Rixensart, Bélgica) (SIMÕES, 2010). A vacina Gardasil é uma vacina quadrivalente, ou seja, tetravalente que contém os VLPs L1 tipos 6, 11, 16 e 18 que induz a produção de anticorpos específicos que ficam com títulos elevados por ao menos cinco anos após a vacinação o que é um nível acima do observado na infecção natural. Esta vacina é indicada para mulheres de 9 a 26 anos, visando prevenir o câncer cervical e o condiloma acuminado (verrugas genitais) e as lesões précancerígenas ou displásicas: adenocarcinoma in situ, NIC I, II e III, neoplasia vulvar intra-epitelial II e III e neoplasia vaginal intra-epitelial II e III. A vacinação deve ocorrer com 3 doses (0, 2 e 6 meses) via intramuscular no músculo deltóide (VESPA JUNIOR, 2006; SIMÕES, 2010). As proteínas L1 são expressas em Saccharomyces cerevisiae, através da tecnologia recombinante do DNA, e se agrupam formando os VLPs. Em cada dose de 0,5 ml estão contidos 20 μg de proteína L1 do HPV 6, 40 μg de proteína L1 do HPV 11, 40 μg de proteína L1 do HPV 16 e 20 μg de proteína L1 do HPV 18. Estas partículas são adsorvidas em 225 μg de sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo, um composto que estimula a reação imunológica aumentando a resposta humoral gerando a produção de anticorpos contra os VLPs, e dá estabilidade às partículas durante o seu armazenamento além de promover a resposta imune celular tipo-específica (Th1) que é fundamental para eliminar as

33 25 infecções virais (CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 2007; SIMÕES, 2010). A vacina Cervarix é uma vacina bivalente ou divalente que possui os VLPs L1 tipos 16 e 18 e tem o objetivo de prevenir, em meninas e mulheres com idade entre 10 e 25 anos, NIC II e III, o câncer do colo do útero, assim como, de outros locais que estão associados aos HPV 16 e 18. As proteínas L1 dos HPV 16 e 18 são obtidas através de DNA recombinante utilizando o sistema de expressão de Baculovírus em células de Trichoplusia ni. Contém o adjuvante ASO4 (adjuvant system O4) que é um composto formado pelo MPL (3-O-desacilo-4 -monofosforil lipídeo A) adsorvido em hidróxido de alumínio. O MPL é uma molécula atóxica proveniente do lipopolissacarídeo encontrado na parede externa da bactéria Gram-negativa Salmonella minnesota. Esta molécula gera um aumento do início da resposta imune pela ativação da resposta imune inata, provocando uma melhora na resposta imune adaptativa celular e humoral. Esta também é administrada em três doses (0, 1 e 6 meses), via intramuscular, no músculo deltóide (GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS, 2011; SIMÕES, 2007). As vacinas monovalentes se encontram atualmente em estudo, sendo estas para os HPVs 11, 16 e 18. A vacina monovalente para o HPV tipo 16 está em estudo a 9 anos e meio, apresentando uma eficácia de 100% de proteção. Porém tem-se um benefício maior com as vacinas multivalentes, pois como a imunização é tipo específica, a vacina monovalente somente irá prevenir contra um tipo de HPV (GIRALDO, 2008). De acordo com NADAL & MANZIONE (2010), as vacinas profiláticas demonstram utilidade em mulheres de até 55 anos de idade, pois número de novas infecções diminui conforme a idade e tipicamente não progride para uma neoplasia intra-epitelial de alto grau em mulheres mais velhas e, por este fato, a vacinação profilática tem o potencial benéfico baixo em mulheres desta faixa etária.